Derivados de aril-isoxazol-4-il-oxadiazol.

Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula

en la que

R1 es hidrógeno,

halógeno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, alquilo C1-7, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-O-alquilo C1-7 o -(CH2)n-OH;

n es el número 0, 1 ó 2;

R es hidrógeno o alquilo C1-7;

R2 es cicloalquilo, arilo, un heteroarilo elegido del grupo de quinolinilo, indolilo,

piridinilo, triazolilo, benzotriazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoimidazolilo,

dihidrobencimidazolil-2-ona, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo y piracinilo,

o heterociclilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, elegidos entre el grupoformado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7sustituido por halógeno, C(O)O-alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, -NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-heterociclilo,benciloxi, heterociclilo opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno o alquilo C1-7, o es heteroariloopcionalmente sustituido por alquilo C1-7;

Ra y Rb son con independencia hidrógeno, alquilsulfonilo C1-7, -C(O)H, -(CH2)n-N(R)2, -(CH2)n-O-alquilo C1-7, -(CH2)n-S-alquilo C1-7, -(CH2)n-S(O)2-alquilo C1-7, heteroarilsulfonilo, alquilo C1-7, -(CH2)n-heterociclilo opcionalmentesustituido por alquilo C1-7, o es -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)n-OH, -(CO)-R', en la que R' esalquilo C1-7, cicloalquilo o heteroarilo;

R3 es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno o alquilo C1-7 sustituido porhalógeno;

y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados de aril-isoxazol-4-il-oxadiazol La presente invención se refiere a derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula en la que R1 es hidrógeno, halógeno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, alquilo inferior, - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n

N (R) 2, - (CH2) n-O-alquilo inferior o - (CH2) n-OH; n es el número 0, 1 ó 2; R es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más susti

tuyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, C (O) O-alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, -NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -heterociclilo, benciloxi, heterociclilo opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno o alquilo inferior, o es heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior;

Ra y Rb son con independencia hidrógeno, alquilsulfonilo inferior, -C (O) H, - (CH2) n-N (R) 2, - (CH2) n-O-alquilo inferior, - (CH2) n-S-alquilo inferior, - (CH2) n-S (O) 2-alquilo inferior, heteroarilsulfonilo, alquilo inferior, - (CH2) n-heterociclilo 20 opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heteroarilo, - (CH2) n-OH, - (CO) -R’, en el que R’ es alquilo inferior, cicloalquilo o heteroarilo; R3 es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno; y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, 25 en donde el grupo heteroarilo para R2 se elige entre quinolinilo, indolilo, piridinilo, triazolilo, benzotriazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoimidazolilo, dihidrobencimidazolil-2-ona, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo y piracinilo.

Se ha encontrado que este grupo de compuestos presentan una gran afinidad y selectividad para los sitios de fijación del receptor GABA A a5 y pueden ser útiles como mejoradores cognitivos o para el tratamiento de trastornos 30 cognitivos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.

Los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) , se dividen en dos grupos principales: (1) los receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de receptores de canales iónicos controlados por ligandos (ligand-gated) y (2) los receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores fijados sobre la proteína G. El complejo de receptor GABA A, que es un polímero proteico heteropentamérico fijado sobre membrana, se compone principalmente de las subunidades a, ß y y.

Hasta el momento presente se han clonado y secuenciado un total de 21 subunidades de receptores GABA A. Se necesitan tres tipos de subunidades (a, ß y y) para construir los receptores GABA A recombinantes, que imitan en alto grado las funciones bioquímicas, electrofísicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos, obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Existen indicios muy fundados de que el sitio de fijación de la benzodiazepina está situado entre las subunidades a y y. Entre los receptores GABA A recombinantes, el a1ß2y2 imita muchos efectos de los subtipos clásicos de tipo I BzR, mientras que los canales iónicos a2ß2y2, a3ß2y2 y a5ß2y2 se denominan tipo II BzR.

McNamara y Skelton han publicado en Psychobiology 21, 101-108 que el agonista inverso ß-CCM de receptor de benzodiazepina mejora el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, el ß-CCM y otros agonistas inversos de receptores de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide su utilización como agentes mejoradores de conocimiento en los humanos. Además, estos compuestos no 50 son selectivos de las subunidades de receptores GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o totalmente de un receptor GABA A a5, que esté relativamente faltado de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a3, podrá utilizarse para fabricar un medicamento que sea útil para mejorar la cognición y presente una actividad proconvulsiva reducida o nula. Es posible además utilizar los agonistas inversos de GABA A a5 que no estén libres de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a3 pero que sean 55 funcionalmente selectivos de las subunidades que contienen el a5. Con todo, son preferidos los agonistas inversos Andosova et al., Pharm. Chem. Jour. (1978) 12:1019-1022 describe varios 1, 3, 4-oxadiazoles 2- y 2, 5-sustituidos. La US 2003/055085 describe derivados de 1, 2, 4-oxadiazol disustituido. La US 2004/0006226 revela indeno[1, 2c]pirazoles sustituidos por grupos de isoxazol-4-ilo. La GB 2.336.589 describe compuestos de bencisoxazol.

Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, la obtención de los compuestos recién mencionados, los medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos recién mencionados para el control o la prevención de enfermedades, en especial de enfermedades y trastornos del tipo mencionado anteriormente y para la fabricación de los medicamentos correspondientes.

La indicación más preferida con arreglo a la presente invención es la enfermedad de Alzheimer.

Las definiciones siguientes de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican a los términos en cuestión con independencia de si aparecen solos o en combinación.

Tal como se utiliza en esta descripción, el término “alquilo inferior” indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-7 átomos de carbono, con preferencia 1 - 4, por ejemplo, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares.

El término “alcoxi inferior” denota un grupo alquilo inferior, ya definido, unido a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi inferior son metoxi y etoxi así como aquellos restos que se ilustran específicamente en los ejemplos de compuestos de la invención que se describen a continuación.

El término “alquilo o alcoxi inferior sustituido por halógeno” significa un resto alquilo o alcoxi inferior, ya definidos antes, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno, con preferencia por uno, dos o tres átomos de flúor. Los ejemplos son OCHF2, OCF3, CF3, así como aquellos restos que se ilustran específicamente en los ejemplos de compuestos de la invención que se describen a continuación.

El término “alquilsulfonilo inferior” significa un resto alquilo inferior, ya definido antes, unido mediante un grupo –S (O) 2-. Son ejemplos de restos alquilsulfonilo inferior el metilsulfonilo y etilsulfonilo así como aquellos restos que se ilustran específicamente en los ejemplos de compuestos de la invención que se describen a continuación.

El término “heterociclilo” significa un anillo monocíclico o bicíclico que, como eslabones del anillo, contiene de 1 a 9 átomos de carbono, los demás eslabones del anillo se eligen entre uno o más átomos O, N y S. Los restos heterociclilo preferidos son restos heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones. Son ejemplos de ello la piperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, imidazolidin-2-ona, tetrahidrofurano, tiomorfolina, tiomorfolina-1-óxido, tiomorfolina-1, 1-dióxido, 1-H-benzoimidazol, 1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, tetrahidro-pirano o 1, 3-dimetil-1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, así como aquellos restos que se ilustran específicamente en los ejemplos de compuestos de la invención que se describen a continuación.

El término “arilo” significa un anillo carbonado insaturado, por ejemplo un resto fenilo, bencilo o naftilo. Un grupo arilo preferido es el fenilo.

El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor o bromo.

El término “cicloalquilo” denota un anillo alquilo cíclico, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término “heteroarilo” denota un anillo de uno o dos ciclos, en el que por lo menos en un ciclo es de naturaleza aromática, que contiene de uno a tres heteroátomos, por ejemplo átomos de N, O o S. Son ejemplos de tales restos heteroarilo aromáticos el quinolilo, indolilo, piridinilo, triazolilo, benzotriazolilo, isoxazolilo, furanilo, tiofenilo, benzoimidazolilo, dihidrobencimidazolil-2-ona, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo o pirazinilo así como aquellos restos que se ilustran específicamente en los ejemplos de compuestos de la invención que se describen a continuación.

El término “sales de adición de... [Seguir leyendo]

1. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula

en la que R1 es hidrógeno, halógeno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, alquilo C1-7, - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n

N (R) 2, - (CH2) n-O-alquilo C1-7 o - (CH2) n-OH; n es el número 0, 1 ó 2; R es hidrógeno o alquilo C1-7;

R2 es cicloalquilo, arilo, un heteroarilo elegido del grupo de quinolinilo, indolilo, piridinilo, triazolilo, benzotriazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoimidazolilo, dihidrobencimidazolil-2-ona, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo y piracinilo,

o heterociclilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7

sustituido por halógeno, C (O) O-alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, -NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -heterociclilo, benciloxi, heterociclilo opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno o alquilo C1-7, o es heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-7;

Ra y Rb son con independencia hidrógeno, alquilsulfonilo C1-7, -C (O) H, - (CH2) n-N (R) 2, - (CH2) n-O-alquilo C1-7, - (CH2) nS-alquilo C1-7, - (CH2) n-S (O) 2-alquilo C1-7, heteroarilsulfonilo, alquilo C1-7, - (CH2) n-heterociclilo opcionalmente 20 sustituido por alquilo C1-7, o es - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heteroarilo, - (CH2) n-OH, - (CO) -R’, en la que R’ es alquilo C1-7, cicloalquilo o heteroarilo; R3 es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno o alquilo C1-7 sustituido por halógeno; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. 25

2. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R2 es arilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, C (O) O-alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, -NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -heterociclilo, benciloxi, heterociclilo opcionalmente sustituido por

hidroxi, halógeno o alquilo C1-7, o es heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-7 y Ra y Rb son las demás definiciones son como se ha descrito en la reivindicación 1.

3. Los derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula I según la reivindicación 2, que se eligen entre el grupo formado por:

2. (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -5-fenil-[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -5-o-tolil-[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (3-metoxi-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (2-metoxi-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol,

2- (4-metoxi-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (2-etoxi-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (2, 4-dimetoxi-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (2-metoxi-4-nitro-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenilamina,

3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenilamina, 2- (2-metoxi-4-metil-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (2, 5-dimetoxi-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, {3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, {3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metil-amida del ácido ciclopropanocarboxílico,

(4-{5-[5- (2-ciclopropil-etil) -3-fenil-isoxazol-4-il]-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il}-3-metoxi-fenil) -ciclopropilmetil-amina, ciclopropilmetil-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amina, 4-{5-[5- (2-ciclopropil-etil) -3-fenil-isoxazol-4-il]-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il}-3-metoxi-fenilamina, N-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-bis-metanosulfonil-amina, N-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-metanosulfonamida,

{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico, 2- (4-fluor-2-metoxi-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 4-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, 1, 1-dióxido de 4-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, 1-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-piperidin-4-ol, 2- (4-metanosulfonil-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (3-metanosulfonil-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -2- (4-nitro-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (4-imidazol-1-il-2-metoxi-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenilamina, 2- (4-fluor-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 4-{4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, 1, 1-dióxido de 4-{4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, 1-óxido de 4-{4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, (2S*, 6R*) -2, 6-dimetil-4-{4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, 2- (2-difluormetoxi-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -5- (2-trifluormetoxi-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (3-fluor-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (2-benciloxi-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 1-{4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-piperidina, 2- (2-metoxi-4-trifluormetil-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -5- (4-trifluormetil-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (4-difluormetoxi-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 1-óxido de 4-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, 4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-benzonitrilo, 2-[2-metoxi-4- (2-metil-imidazol-1-il) -fenil]-5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2-[4- (2-metil-imidazol-1-il) -fenil]-5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (5-etil-3-fenil-isoxazol-4-il) -5- (4-fluor-2-metoxi-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (4-fluor-2-metoxi-fenil) -5- (5-isopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, {3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico, {3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amida del ácido propano-2-sulfónico, {3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}- (tetrahidro-piran-4-il) -amina, {3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}- (1-metil-piperidin-4-il) -amina, 1-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-piperazina, 1-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-4-metil-piperazina, 4-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, 2- (5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -5- (2-metoxi-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol, 4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-benzoato de metilo, {3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-dimetil-amina, 2- (5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -5- (4-fluor-2-metoxi-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (2, 4-difluor-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 4-{4-[5- (5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-3-metoxi-fenil}-morfolina, N-ciclopropil-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-benzamida, N-ciclopropilmetil-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-benzamida, {4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona, 4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-N- (tetrahidro-piran-4-il) -benzamida, {4-[5- (5-ciclopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-3-metoxi-fenil}- (tetrahidro-piran-4-il) -amina, 2- (2, 5-difluor-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (2, 3-difluor-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (2-metoxi-4-[1, 2, 3]triazol-2-il-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (2-metoxi-4-[1, 2, 3]triazol-1-il-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (4, 5-difluor-2-metoxi-fenil) -5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, {4-[5- (4-fluor-2-metoxi-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-3-fenil-isoxazol-5-ilmetil}-metil-amina, N-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-acetamida, N-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-propionamida, 2- (4-fluor-2-metoxi-fenil) -5- (5-metoximetil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol, {4-[5- (4-fluor-2-metoxi-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-3-fenil-isoxazol-5-il}-metanol, 4- (4-{5-[3- (3-cloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-il]-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il}-3-metoxi-fenil) -morfolina, 4-{3-metoxi-4-[5- (3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, 4-{4-[5- (3, 5-difenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-3-metoxi-fenil}-morfolina, 4- (4-{5-[3- (2-cloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-il]-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il}-3-metoxi-fenil) -morfolina, 4- (4-{5-[3- (4-fluor-fenil) -isoxazol-4-il]-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il}-3-metoxi-fenil) -morfolina, 4- (4-{5-[3- (4-fluor-fenil) -5-metil-isoxazol-4-il]-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il}-3-metoxi-fenil) -morfolina, 4-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, 4- (3-metoxi-4-{5-[5-metil-3- (4-trifluormetil-fenil) -isoxazol-4-il]-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il}-fenil) -morfolina, 4- (3-metoxi-4-{5-[5-metil-3- (4-metil-fenil) -isoxazol-4-il]-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il}-fenil) -morfolina, 4-{4-[5- (5-cloro-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-3-metoxi-fenil}-morfolina, {4-[5- (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-3-fenil-isoxazol-5-il}-dimetil-amina, 4-{4-[5- (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-3-fenil-isoxazol-5-il}-morfolina, 4- (4-{5-[3- (3-fluor-fenil) -5-metil-isoxazol-4-il]-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il}-3-metoxi-fenil) -morfolina, 4- (4-{5-[3- (4-cloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-il]-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il}-3-metoxi-fenil) -morfolina, 4-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-tiofen-2-il-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, etil-{4-[5- (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-3-fenil-isoxazol-5-il}-amina, 4, 4-difluor-1-{4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-piperidina, 4-{3-metoxi-4-[5- (3-fenil-5-pirazol-1-il-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, 4-{2-fluor-5-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, 4-[5- (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-3-fenil-isoxazol-5-carbonitrilo, 4-{2-fluor-5-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, 1, 1-dióxido de 4-{2-fluor-5-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -5- (2, 4, 5-trifluor-fenil) -[1, 3, 4]oxadiazol, 4-{2, 5-difluor-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, 1, 1-dióxido de 4-{2, 5-difluor-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-tiomorfolina, 4-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-tiofen-3-il-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-morfolina, (2-metoxi-etil) -{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-amina, {2-fluor-5-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}- (2-metilsulfanil-etil) -amina, {2-fluor-5-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}- (2-metanosulfonil-etil) -amina, 1- (2-{2-fluor-5-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenilamino}-etil) -pirrolidin-2-ona, 2-{2-fluor-5-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenilamino}-etanol, rac-{2-fluor-5-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina, {2-fluor-5-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-piridin-2-ilmetil-amina, {2-fluor-5-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}- (2-pirrolidin-1-il-etil) -amina, 1- (2-{2-fluor-5-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenilamino}-etil) -imidazolidin-2-ona, N-{3-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-formamida y N’-{2-fluor-5-metoxi-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-fenil}-N, N-dimetil-etano-1, 2-diamina.

4. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R2 es heteroarilo, elegido del grupo de quinolinilo, indolilo, piridinilo, triazolilo, benzotriazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoimidazolilo, dihidrobencimidazolil-2-ona, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo y piracinilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, C (O) O-alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, -NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -heterociclilo, benciloxi, heterociclilo opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno o alquilo C1-7,

o es heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-7 y Ra y Rb son como se ha definido en la reivindicación 1.

5. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula I según la reivindicación 4, que se eligen entre el grupo formado por:

2-cloro-3-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 8-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-quinolina, 2-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-1H-benzoimidazol, 5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-quinolina, 5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-ilamina, 1, 3-dimetil-5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 5-[5- (5-isopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-1, 3-dimetil-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 2-cloro-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 4-{4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-morfolina, 5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-1H-indol, 2-metoxi-3-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 2-cloro-6-metoxi-3-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 2, 6-dimetoxi-3-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -5-tiofen-2-il-[1, 3, 4]oxadiazol, 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -5-tiofen-3-il-[1, 3, 4]oxadiazol, 4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-1H-benzoimidazol, 4-{5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-morfolina, 2-{5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-ilamino}-etanol, 4-{5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-tiomorfolina, {5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}- (tetrahidro-piran-4-il) -amina, 5’-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipiridinil-4-ol, 1, 1-dióxido de 4-{5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-tiomorfolina y 4-{6-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-3-il}-morfolina.

6. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R2 es heterociclilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, C (O) O-alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, -NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -heterociclilo, benciloxi, heterociclilo opcionalmente sustituido

por hidroxi, halógeno o alquilo C1-7, o es heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-7 y Ra y Rb tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

7. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R2 es piridinilo opcio

nalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1-7, heterociclilo o NRaRb, en los que Ra y Rb tienen los significados de10 finidos en la reivindicación 1.

8. Derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula I según la reivindicación 7, que se eligen entre el grupo formado por:

2-cloro-3-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 2-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-ilamina, 2-cloro-4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina,

4-{4-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-morfolina, 2-metoxi-3-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 2-cloro-6-metoxi-3-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 2, 6-dimetoxi-3-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridina, 4-{5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-morfolina,

[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-ilamino}-etanol, 4-{5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-tiomorfolina, {5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}- (tetrahidro-piran-4-il) -amina, 5’-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipiridinil-4-ol, 1, 1-dióxido de 4-{5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-2-il}-tiomorfolina y

4-{6-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-piridin-3-il}-morfolina.

9. Los derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R2 es quinolinilo.

10. Los derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula I según la reivindicación 9, que se eligen entre el grupo 35 formado por:

8. [5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-quinolina y

4. [5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-quinolina.

11. Los derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R2 es 1-Hbenzoimidazol-5-ilo, 1, 3-dihidro-benzolimidazol-2-on-5-ilo o 1, 3-dimetil-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-on-5-ilo.

12. Los derivados de isoxazol-4-il-oxadiazol de la fórmula I según la reivindicación 11, que se eligen entre el grupo formado por:

5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-1H-benzoimidazol, 5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 1, 3-dimetil-5-[5- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona y 5-[5- (5-isopropil-3-fenil-isoxazol-4-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-1, 3-dimetil-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.

13. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, definida en la reivindicación 1, cuyo proceso consiste en:

hacer reaccionar un compuesto de la fórmula NH2

II con un compuesto de la fórmula R2HO

III en presencia de oxicloruro de fósforo para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, cuando se obtiene por un proceso reivindicado en la reivindicación 11. 10

15. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

16. Un medicamento según la reivindicación 15 para el tratamiento de trastornos cognitivos o apropiado como un 15 mejorador cognitivo.

17. Un medicamento según la reivindicación de 16 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

18. El uso de un compuesto de formula I 20

en la que R1 es hidrógeno, halógeno, arilo, heterociclilo, heteroarilo, ciano, alquilo C1-7, - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n

N (R) 2, - (CH2) n-O-alquilo C1-7 o - (CH2) n-OH; n es el número 0, 1 ó 2; R es hidrógeno o alquilo C1-7; R2 es cicloalquilo, arilo, un heteroarilo elegido del grupo de quinolinilo, indolilo,

piridinilo, triazolilo, benzotriazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoimidazolilo, 30 dihidrobencimidazolil-2-ona, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo y piracinilo,

o heterociclilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, C (O) O-alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, -NRaRb, -C (O) -NRaRb, -C (O) -heterociclilo, benciloxi, heterociclilo opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno o alquilo C1-7, o es heteroarilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-7;

Ra y Rb son con independencia hidrógeno, alquilsulfonilo C1-7, -C (O) H, - (CH2) n-N (R) 2, - (CH2) n-O-alquilo C1-7, - (CH2) nS-alquilo C1-7, - (CH2) n-S (O) 2-alquilo C1-7, heteroarilsulfonilo, alquilo C1-7, - (CH2) n-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-7, o es - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heteroarilo, - (CH2) n-OH, - (CO) -R’, en la que R’ es alquilo C1-7, cicloalquilo o heteroarilo;

R3 es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno o alquilo C1-7 sustituido por halógeno; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos,

19. El uso de un compuesto de formula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.