Derivados de ácido indol-3-carboxílico 5-sustituidos que presentan actividad antiviral, método para su producción y utilización de los mismos.

Compuestos de fórmula general (I) **Fórmula**

donde

B es un grupo -N(R)2;

cada R se selecciona, independientemente, entre alquilo(C1-4) y pueden ser idénticos o diferentes, o ambos grupos R, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, como pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina, pudiendo estar sustituido cada uno de los anillos heterocíclicos mencionados con un grupo alquilo(C1-4), fenilo, bencilo, fenetilo, carbonilamino, -COOalquilo(C1-4) o un grupo -COOalquilo(C1-4) y fenilo, que también pueden estar sustituidos con sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), pudiendo el alquilo de estos grupos ser lineal o ramificado;

R1 es alquilo(C1-4), fenilo opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4), átomos halógenos;

R2 es alquilo(C1-4), -S-fenilo, -S-bencilo, -O-fenilo, pudiendo estar el anillo fenilo de cada uno de los grupos mencionados opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), átomos halógenos, o R2 es un grupo - N(R)2;

X es hidrógeno o un átomo halógeno seleccionado entre Br, Cl, I,

así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados de ácido indol-3-carboxílico 5-sustituidos que presentan actividad antiviral, método para su producción y utilización de los mismos.

La invención se refiere a nuevos derivados de ácido 5-hidroxiindol-3-carboxílico que tienen efecto antiviral y que pueden ser utilizados para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades víricas tan generalizadas como la gripe.

En general, los preparados antivirales existentes sólo son activos en relación con ciertos virus. Actualmente ya se han descubierto más de mil tipos de virus y aproximadamente la mitad de ellos representan un peligro para el ser humano. Por consiguiente, la obtención de nuevos preparados antivirales es muy necesaria. El mecanismo de acción de las modernas preparaciones antivirales consiste en el bloqueo de una de las etapas de la reproducción del virus en las células de su portador (humano) , incluyendo la etapa de unión del virus a la célula y su penetración en ella, la incorporación del ácido nucleico viral al genoma de la célula huésped, la síntesis de ADN y ARN inherente y la síntesis y el ensamblaje de proteínas virales inherentes. La mayoría de las preparaciones antivirales existentes son análogos de nucleósidos. Éstos son eficaces pero, después de su uso, en diversos pacientes se observan recaídas, siendo posible un fenómeno de rebote conducente a una exacerbación de la enfermedad. Además, para determinadas preparaciones antivirales es típico que se desarrolle una estabilidad viral contra éstas. Todos los factores citados demuestran que únicamente la creación de nuevos preparados antivirales puede asegurar el progreso en el tratamiento de las enfermedades víricas. Existen numerosas publicaciones que describen derivados de 6-halo-5-hidroxiindol-3-carboxilato.

El compuesto con acción antiviral más conocido y eficaz es el Arbidol (1-metil-2-feniltiometil-3-carbetoxi-4dimetilaminometil-5-hidroxi-6-bromoindol) (véase, por ejemplo, la patente RU 2033156) . El arbidol puede estimular diversas funciones inmunológicas y es bien tolerado cuando se usa para la profilaxis y el tratamiento de infecciones víricas. Sin embargo, el arbidol no es lo suficientemente eficaz con algunas cepas virales, por ejemplo para las cepas virales de la gripe A y B.

En el artículo “Synthesis and pharmacological study of 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrazino[1, 2-a]indols”, Chemicopharmaceutical journal, 1992, 26 (9-10) , Tsyshkova N.G. y col. se describen compuestos de la fórmula general (3)

donde X-H, Br, B-OEt, R-H, Alk-CH2CH2Br son productos intermedios para la preparación de compuestos biológicamente activos.

Gadaginamatsh. G.S. y col., en Polish Journal of Chemistr y , 1997, 71 (7) : 923-28, describen la síntesis y la actividad antibacteriana de los compuestos de fórmula general (3) donde X-Br, R-OR, SR1, R2 (R-Ph, 2 (4) Cl-Ph, -naftilo y otros, R1-Ph, 4-ClPh, R2-NMePh, 4-Br-PhNH y otros) , B-OEt, Alk-n-butilo.

El documento W02006/42045A1 da a conocer la síntesis y las características de 6-F-indolcarboxilatos como antagonistas del receptor CCR-5 de quimioquina.

El documento WO2007/014851A2 da a conocer derivados de N-alquil (C2-6) indol-3-ilcarbonilpiperazina y derivados de 3-carbonilpiperidina, sustituidos opcionalmente en la segunda posición indólica con un grupo alquilcarbonilo, aminoalquilcarbonilo o alquilo, opcionalmente sustituido con átomos de halógenos o un grupo amino, alquilcarboniloxi, alquilo, arilo o heteroarilcarbonilamino. Estos compuestos conocidos pueden utilizarse en la preparación de medicamentos para tratar diversas enfermedades, por ejemplo depresiones, hipertensión, etc.

El documento UA 78317C2 describe derivados de 1-[ (indol-3-il) carbonil]piperazina no sustituidos en la segunda posición que pueden ser utilizados como analgésicos, así como composiciones farmacéuticas y el proceso de preparación de tales compuestos.

El documento JP 06-199784, publicado el 19.07.1994, describe ariletilaminas de fórmula I:

Ar’ -CH2CH2-N- (R2) -R1,

donde Ar’ es un grupo de fórmula II

R3 - H, OH, halógeno, alquilo (C1-6) , arilo, R4 - H, OH, halógeno, alcoxi (C1-6) , R5 - H, halógeno, alquilo (C1-6) , R6 - H o alquilo (C1-6) , R1 - el grupo de fórmula III -COR7, siendo R7, por ejemplo, trifluorometilo, R2 - H, alquilo (C1-6) . En particular se da a conocer un compuesto tal como N-[2- (5-metoxiindol-3-il) etil-ciclopropil-carboxamida, su preparación y composiciones farmacéuticas del mismo. Los ejemplos especificados tienen baja toxicidad y una excelente compatibilidad selectiva con el receptor de la serotonina, y pueden ser utilizados como agentes depresivos y ansiolíticos, así como agentes antipsicóticos.

El documento WO2007/120079 describe derivados de 4-aminometil-6-bromo-5-hidroxiindol-3-carboxilato, los métodos su producción y el uso de éstos y de sales de los mismos para preparar agentes medicinales para el tratamiento de la gripe de tipo A o B.

El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de ácido indol-3-carboxílico 5-sustituidos que tienen alta actividad antiviral y baja toxicidad. Además, los compuestos de la invención tienen actividad específica contra el virus comparable a la del arbidol y mayor que la de algunos compuestos bien conocidos de efecto antiviral.

De acuerdo con la presente invención, se proponen compuestos de fórmula general (I)

donde

B es un grupo -N (R) 2;

25 30 seleccionándose R, independientemente, de entre grupos alquilo (C1-4) y pueden ser idénticos o diferentes, o ambos grupos R, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pudiendo estar sustituido cada uno de los anillos heterocíclicos mencionados con un grupo alquilo (C1-4) , fenilo, bencilo, fenetilo, carbonilamino, -COOalquilo (C1-4) o –COOalquilo (C1-4) y fenilo, donde el anillo fenilo en los grupos mencionados puede tener sustituyentes seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , pudiendo el alquilo ser lineal o ramificado;

R1 es alquilo (C1-4) , fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) , átomo de halógenos, naftilo;

R2 es alquilo (C1-4) , -S-fenilo, -S-bencilo, -O-fenilo, pudiendo el anillo fenilo de cada uno de los grupos mencionados estar opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , átomos halógenos, o R2 es un grupo -N (R) 2 donde cada R se selecciona, independientemente, de entre alquilo (C1-4) , pudiendo ser iguales o diferentes o ambos grupos R, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene nitrógeno y que tiene el significado arriba mencionado para el grupo N (R) 2;

X es hidrógeno o un átomo halógeno seleccionado entre Br, Cl, I,

así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) no habían sido preparados antes y la actividad antiviral de los compuestos 10 reivindicados de fórmula (I) es desconocida.

La invención se refiere también al proceso de preparación de los compuestos de fórmula (I) . Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas mostrados más abajo:

Esquema general de síntesis I

donde X, B, R’, R2 son como se han definido para los compuestos (I) .

De acuerdo con el Esquema general 1, el alquil éster inferior del ácido 2-bromometil-5-metoxi-6-haloidindol-3ilcarboxílico N-sustituido correspondiente se somete a reacción con el reactivo nucleófilo correspondiente, seleccionado de entre el correspondiente tiofenol, fenol o amina secundaria. Después se saponifica el grupo éster para preparar el ácido indol-3-ilcarboxílico correspondiente, que se obtiene como un producto intermedio. Este último reacciona con la amina secundaria correspondiente inmediatamente o después de su transformación en el haluro correspondiente. Con el uso inmediato del ácido que se forma como producto intermedio con la amina, en la reacción se puede añadir el agente deshidratante. La amida de fórmula I así obtenida se separa o, en caso necesario, se transforma en una sal. Las sales se pueden preparar mediante métodos estándar, por ejemplo por tratamiento del compuesto de fórmula I con el ácido correspondiente.

Por ejemplo, los clorhidratos, mesilatos, oxalatos, sulfatos y otros se refieren a las sales. Más particularmente, el proceso se realiza tal como se describe más abajo.

De acuerdo con el Esquema 2, véase más abajo, se pueden preparar los compuestos (1) y (2) , siendo R2... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general (I)

donde

5 B es un grupo -N (R) 2;

cada R se selecciona, independientemente, entre alquilo (C1-4) y pueden ser idénticos o diferentes, o ambos

grupos R, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros

que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, como pirrolidina, piperidina,

piperazina o morfolina, pudiendo estar sustituido cada uno de los anillos heterocíclicos mencionados con un

10 grupo alquilo (C1-4) , fenilo, bencilo, fenetilo, carbonilamino, -COOalquilo (C1-4) o un grupo –COOalquilo (C1-4) y

fenilo, que también pueden estar sustituidos con sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-4) ,

alcoxi (C1-4) , pudiendo el alquilo de estos grupos ser lineal o ramificado;

R1 es alquilo (C1-4) , fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) , átomos halógenos;

R2 es alquilo (C1-4) , -S-fenilo, -S-bencilo, -O-fenilo, pudiendo estar el anillo fenilo de cada uno de los grupos

15 mencionados opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , átomos halógenos, o R2 es un grupo -

N (R) 2;

X es hidrógeno o un átomo halógeno seleccionado entre Br, Cl, I,

así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Proceso para la preparación de los compuestos de fórmula general (I)

donde B, X, R1 tienen el significado definido en la reivindicación 1, R2 es N (R) 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV)

donde X, R1 tienen el significado arriba definido, se somete a reacción con el agente nucleófilo correspondiente, seleccionado de entre el correspondiente fenol, tiofenol, amina secundaria incluyendo el fragmento N (R) 2, para preparar el compuesto de fórmula general (V)

donde X, R1, R2 tienen el significado arriba definido, cuyo grupo éster se saponifica con la preparación del ácido de fórmula general (VI)

donde X, R1, R2 tienen el significado arriba definido,

y el ácido obtenido de fórmula (VI) se somete a reacción inmediatamente, o después de su transformación en el haluro de ácido correspondiente, con la amina secundaria correspondiente incluyendo el fragmento N (R) 2, preparándose el compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

3. Proceso según al reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (IV) , preparado mediante metilación del compuesto de fórmula (II) ,

donde X es hidrógeno y R1 tiene el significado arriba definido, se utiliza en la preparación del éster de ácido 5-metoxiindol-3-ilcarboxílico correspondiente de fórmula (III)

4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizado porque el ácido de fórmula VI

que se somete a reacción, sin separación o después de la separación de la masa de reacción, con la amina secundaria incluyendo el fragmento N (R) 2.

5. Proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque se utiliza el compuesto de fórmula VI preparado por saponificación del compuesto de fórmula (V)

donde X, R1 y R2 tienen el significado arriba definido.

6. Compuesto de fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la gripe A

donde X, R1, R2 y B tienen el significado definido en la reivindicación 1.