Derivados de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina como moduladores de P2X7.

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

en donde:

A es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3, (alcoxi C1-3)-(alquilo C1-4), fluoroalquilo C1-2, halógeno,NR6R7, Het, o fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que sonindependientemente flúor, cloro, alquilo C1-3, OH, metoxi o deuterio;

en donde Het es:

i) un anillo monocíclico heteroarómatico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno en elanillo, o

ii) un anillo monocíclico heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo queson independientemente N, O o S, en donde no más de uno de los heteroátomos en el anillo de 5 miembroses O o S;

iii) un anillo bicíclico heteroaromático de 9 ó 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno en elanillo;

y en donde Het está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que son independientemente alquilo C1-3, flúor,cloro, OH incluyendo un tautómero del mismo, metoxi o deuterio;

y en donde:

R1 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3;

R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3;

R3 es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo C1-3,

R4 es hidrógeno;

R5 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo;

R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;

o R6 y R7 se consideran juntos y son -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, o -(CH2)n1- en donde n1 es 3, 4, 5 ó 6; y

R14 es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, halógeno, o fenilo en donde el fenilo estáopcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, metilo, -CF3 o metoxi;en donde, cuando A es hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-3, alcoxi C1-3, (alcoxi C1-3)-(alquilo C1-4), fluoroalquilo C1-2,halógeno o NR6R7, entonces R1 es cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3, y al menos uno de R2 yR3 es distinto de hidrógeno;

y cuando A es Het o fenilo opcionalmente sustituido, entonces R1 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1,ciano o alquilo C1-3, al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrógeno, y R14 es hidrógeno, alquilo C1-6,

fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6 o halógeno;~

y en donde, cuando R5 es flúor, cloro o metilo, entonces R1 es cloro, flúor, fluoroalquilo C1 o metilo y R2 eshidrógeno.

Derivados de 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina como moduladores de P2X7

La presente invención se refiere a derivados bicíclicos condensados, específicamente derivados de imidazol condensados, que modulan la función del receptor P2X7 y son capaces de antagonizar los efectos del ATP en el receptor P2X7 ("antagonistas del receptor P2X7") ; a procedimientos para su preparación; a composiciones farmacéuticas que los contienen; y al uso de dichos compuestos en terapia.

Antecedentes de la invención El receptor P2X7 es un canal iónico de apertura regulada por ligando que se expresa en células de linaje hematopoyético, por ejemplo macrófagos, células microgliales, mastocitos y linfocitos (T y B) (véase, por ejemplo, Collo, et al. Neuropharmacology, vol. 36, pp. 1277-1283 (1997) ) , y es activado por nucleótidos extracelulares, particularmente adenosina trifosfato (ATP) . La activación de receptores P2X7 se ha implicado en la formación de células gigantes, desgranulación, muerte celular citolítica, desprendimiento de CD62L, regulación de la proliferación celular y liberación de citoquinas proinflamatorias tales como la interleuquina 1 beta (IL-1β) (p. ej. Ferrari, et al., J. Immunol., Vol.176, pp3877-3883 (2006) ) , interleuquina 18 (IL-18) , y factores de necrosis tumoral alfa (TNFα) (p. ej. Hide, et al. Journal of Neurochemistr y , Vol.75, pp965-972 (2000) ) . Los receptores P2X7 también se localizan en células que presentan antígenos, queratinocitos, células parótidas, hepatocitos, eritrocitos, células eritroleucémicas, monocitos, fibroblastos, células de médula ósea, neuronas y células mesangiales renales. Además, el receptor P2X7 es expresado por terminales presinápticas en los sistemas nerviosos central y periférico, y se ha demostrado que media en la liberación de glutamato en células gliales (Anderson, C. et al., Drug. Dev. Res., vol. 50, página 92 (2000) ) .

La localización del receptor P2X7 a células claves del sistema inmunitario, junto con su capacidad de liberar mediadores inflamatorios importantes de estas células, sugiere una función potencial de los antagonistas de los receptores P2X7 en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades que incluyen dolor y trastornos neurodegenerativos. Estudios preclínicos in vivo recientes han implicado directamente al receptor P2X7 tanto en el dolor inflamatorio como en el dolor neuropático (Dell'Antonio et al., Neurosci. Lett., vol. 327, pp. 87-90 (2002) ; Chessell, IP., et al., Pain, vol. 114, pp. 386-396 (2005) ; Honore et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 319, pp. 13761385 (2006) ) mientras que hay datos in vitro que sugieren que los receptores P2X7 median en la muerte inducida por las células microgliales de neuronas corticales (Skaper, S.D., et al., Glia, vol. 54, pp. 234-242 (2006) ) . Además, el aumento del receptor P2X7 se ha observado alrededor de placas β-amiloides en un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer (Parvathenani, L. et al., J. Biol. Chem., vol. 278 (15) , pp. 13309-13317 (2003) ) .

Guile, Simon D et al. "Antagonists of the P2X (7) receptor. From lead identification to drug development." J. Med. Chem., vol.52 (10) , pp3123-3141 (2009) , describen antagonistas del receptor P2X7 conocidos, por ejemplo, en la figura 2.

Compendio de la invención La presente invención proporciona compuestos que modulan la función de los receptores P2X7 y son capaces de antagonizar los efectos de ATP en el receptor P2X7 (antagonistas de los receptores P2X7) .

En un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en donde:

A es hidrógeno, alquilo C1-4 (p. ej. metilo o etilo) , cicloalquilo C3-6 (p. ej. ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo) , alcoxi C1-3 (p. ej. metoxi) , (alcoxi C1-3) - (alquilo C1-4) (p. ej. metoxietilo) , fluoroalquilo C1-2 (p. ej. trifluorometilo) , halógeno (p. ej. bromo, cloro o yodo) , NR6R7, Het, o fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 (p. ej. 1 ó 2) sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo C1-3 (p. ej. metilo) , OH, metoxi o deuterio;

en donde Het es:

i) un anillo monocíclico heteroaromático de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 (p. ej. 1 ó 2) átomos de nitrógeno en el anillo, o ii) un anillo monocíclico heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 (p. ej. 1 ó 2) heteroátomos en

el anillo que son independientemente N, O o S, en donde no más de uno de los heteroátomos en el anillo

de 5 miembros es O o S; iii) un anillo bicíclico heteroaromático de 9 ó 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 (p. ej. 1 ó 2) átomos de nitrógeno en el anillo;

y en donde Het está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que son independientemente alquilo C1-3 (p. ej. metilo) , flúor, cloro, OH (incluyendo un tautómero del mismo) , metoxi o deuterio; y donde: R1 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1 (p. ej. -CF3) , ciano o alquilo C1-3 (p. ej. metilo) ; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, fluoroalquilo C1 (p. ej. -CF3) , ciano o alquilo C1-3 (p. ej. metilo) , R3 es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo C1-3 (p. ej. metilo) , R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3 (p. ej. hidrógeno o metilo) ;

o R6 y R7 se consideran juntos y son - (CH2) 2-O- (CH2) 2-, - (CH2) 2-O- (CH2) 3-, o - (CH2) n1-en donde n1 es 3, 4, 5 ó 6 (p. ej. 3, 4 ó 5) ; y

R14 es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, halógeno (p. ej. bromo, cloro o yodo) , o fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, metilo, -CF3 o metoxi;

en donde, cuando A es hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-3 (p. ej. metilo) , alcoxi C1-3 , (alcoxi C1-3) - ( alquil C1-4) , fluoroalquilo C1-2 , halógeno o NR6R7, entonces R1 es cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1 (p. ej. -CF3) , ciano o alquilo C1-3 (p. ej. metilo) , y al menos uno de R2 y R3 es distinto de hidrógeno;

y cuando A es Het o fenilo opcionalmente sustituido, entonces R1 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1

(p. ej. -CF3) , ciano o alquilo C1-3 (p. ej. metilo) , al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrógeno, y R14 es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6 o halógeno;

y en donde, cuando R5 es flúor, cloro o metilo, entonces R1 es cloro, flúor, fluoroalquilo C1 (p. ej. -CF3) o metilo y R2 es hidrógeno.

Descripción detallada de la invención Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" (cuando se usa como un grupo o como parte de un grupo) se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 quiere decir una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos 1 y a lo sumo 6 átomos de carbono. alquilo o alquilo C1-6 puede ser por ejemplo, pero no están limitados a: metilo (Me) , etilo (Et) , n-propilo (propilo) , isopropilo (1-metiletilo) , n-butilo (butilo) , isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3metilbutilo, 1-etilpropilo, n-hexilo o isohexilo.

"Fluoroalquilo C1-2" significa alquilo C1-2 sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor; por ejemplo, metilo sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor (es decir, trifluorometilo (-CF3) , difluorometilo o monofluorometilo) ; en particular trifluorometilo (-CF3) .

"Cicloalquilo C3-6" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "halógeno" se usa en la presente memoria para indicar, salvo que se exponga lo contrario, un grupo flúor, cloro, bromo o yodo. Un halógeno puede ser, por ejemplo, flúor o cloro.

Debe entenderse que la presente invención cubre y describe todas las posibles combinaciones de grupos o características particulares, preferidos, adecuados u otras realizaciones (p. ej. de A, Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, X1, X2, X3, X4, X5, X8, X9, X10, y X11, y/o n1) , p. ej. cubre y describe todas las posibles combinaciones de realizaciones de diferentes grupos o características, cuyas realizaciones se describen en la presente memoria.

En una realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde: A es hidrógeno, alquilo C1-4 (p. ej. metilo o etilo) , alcoxi C1-3 (p. ej. metoxi) ,

fluoroalquilo C1-2 (p. ej. trifluorometilo) , halógeno (p. ej. bromo, cloro o yodo) , NR6R7, Het, o fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 (p. ej. 1 ó 2) sustituyentes que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

en donde: A es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3, (alcoxi C1-3) - (alquilo C1-4) , fluoroalquilo C1-2, halógeno,

NR6R7, Het, o fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo C1-3, OH, metoxi o deuterio; en donde Het es:

i) un anillo monocíclico heteroarómatico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno en el

anillo, o ii) un anillo monocíclico heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo que son independientemente N, O o S, en donde no más de uno de los heteroátomos en el anillo de 5 miembros es O o S;

iii) un anillo bicíclico heteroaromático de 9 ó 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno en el

anillo; y en donde Het está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que son independientemente alquilo C1-3, flúor, cloro, OH incluyendo un tautómero del mismo, metoxi o deuterio; y en donde: R1 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3; R3 es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo C1-3, R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;

o R6 y R7 se consideran juntos y son - (CH2) 2-O- (CH2) 2-, - (CH2) 2-O- (CH2) 3-, o - (CH2) n1- en donde n1 es 3, 4, 5 ó 6; y R14

es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, halógeno, o fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, metilo, -CF3 o metoxi;

en donde, cuando A es hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-3, alcoxi C1-3, (alcoxi C1-3) - (alquilo C1-4) , fluoroalquilo C1-2, halógeno o NR6R7, entonces R1 es cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3, y al menos uno de R2 y R3 es distinto de hidrógeno;

y cuando A es Het o fenilo opcionalmente sustituido, entonces R1 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3, al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrógeno, y R14 es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6 o halógeno;

y en donde, cuando R5 es flúor, cloro o metilo, entonces R1 es cloro, flúor, fluoroalquilo C1 o metilo y R2 es hidrógeno.

2. Un compuesto o sal según la reivindicación 1, en donde:

A es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, fluoroalquilo C1-2, halógeno, NR6R7, Het, o fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo C1-3 o metoxi;

en donde Het es:

i) un anillo monocíclico heteroarómatico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno en el anillo, o ii) un anillo monocíclico heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo que son independientemente N, O o S, en donde no más de uno de los heteroátomos en el anillo de 5 miembros es O o S; y en donde Het está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que son independientemente alquilo C1-3, flúor, cloro, OH incluyendo un tautómero del mismo, o metoxi; y en donde: R1 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3; R3 es hidrógeno, flúor o cloro; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;

o R6 y R7 se consideran juntos y son - (CH2) 2-O- (CH2) 2-, - (CH2) 2-O- (CH2) 3-, o - (CH2) n1- en donde n1 es 3, 4, 5 ó 6; y R14

es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, halógeno, o fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, metilo, -CF3 o metoxi;

en donde, cuando A es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, fluoroalquilo C1-2, halógeno o NR6R7, entonces R1 es cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3 , y al menos uno de R2 y R3 es distinto de hidrógeno;

y cuando A es Het o fenilo opcionalmente sustituido, entonces R1 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, fluoroalquilo C1, ciano o alquilo C1-3, al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrógeno, y R14 es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6 o halógeno;

y en donde, cuando R5 es flúor, cloro o metilo, entonces R1 es cloro, flúor, fluoroalquilo C1 o metilo y R2 es hidrógeno.

3. Un compuesto o sal según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde: A es bromo, yodo, fenilo, 4-fluorofenilo o 4-difluorofenilo, o A es Het, en donde Het es un anillo monocíclico heteroarómatico de 6 miembros de subfórmula (a1) , (a2) , (a6) , (a7) o (a8) :

o Het es un anillo monocíclico heteroarómatico de 5 miembros que es 4. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es cloro, flúor o metilo.

5. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es hidrógeno, flúor, cloro, -CF3 o metilo.

6. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R5 es hidrógeno.

7. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: R1 es cloro, flúor o metilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, -CF3 o metilo; R3 es hidrógeno, flúor o cloro; y R5 es hidrógeno, flúor o cloro; en donde al menos uno de R2 y R3 es distinto de hidrógeno; y en donde, cuando R5 es flúor o cloro, entonces R2 es hidrógeno y R3 es flúor o cloro.

8. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R14 es hidrógeno, metilo, etilo, fluoroalquilo C1 , o halógeno.

9. Un compuesto o sal según la reivindicación 1, que es: 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-2- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-[ (2, 4-diclorofenil) carbonil]-2- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-[ (2, 4-diclorofenil) carbonil]-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-2-etil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-[ (2, 4-diclorofenil) carbonil]-2-etil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-[ (2-clorofenil) carbonil]-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-[ (2, 3-diclorofenil) carbonil]-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-[ (2-cloro-4-fluorofenil) carbonil]-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-2-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-[ (2, 3-diclorofenil) carbonil]-2-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-2- (1, 1-dimetiletil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-2-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-[ (2, 3-diclorofenil) carbonil]-2-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3- (2-piridinil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 3-fenil-7-[ (2, 4, 6-triclorofenil) carbonil]-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 3-bromo-7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 3-bromo-7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-2- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-2, 3-diyodo-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3-yodo-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3- (3-piridinil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 3- (2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]-7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina,

3. (4-clorofenil) -7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3-fenil-2- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil]-3- (2-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 3-bromo-7-[ (2-cloro-4-fluorofenil) carbonil]-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3- (5-fluoro-2-piridinil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 3-bromo-7-[ (2-cloro-4-fluorofenil) carbonil]-2- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 3-bromo-2-cloro-7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 2-bromo-7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina 2, 3-dicloro-7-[ (2, 4-diclorofenil) carbonil]-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3- (4-fluorofenil) -2- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-[ (2, 4-diclorofenil) carbonil]-3- (4-fluorofenil) -2- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-[ (2-cloro-4-fluorofenil) carbonil]-3- (2-pirazinil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3- (2-pirazinil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3- (1, 3-tiazol-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-[ (2-cloro-4-fluorofenil) carbonil]-3- (2-pirazinil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3- (2-pirimidinil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-3- (1, 3-tiazol-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 3-cloro-7-{[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]carbonil}-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]pirazina, 3-cloro-7-