Derivados de 4-(pirrolopiridinil)-pirimidin-2-il-amina.

Compuestos de la fórmula I**fórmula**

donde

R1 significa H,

A, -[C(R6)2 nAr o -[C(R6)2]nHet,

R2 significa H,

R3 significa H o A,

R4 significa H,

R5 significa H,

R6 significa H o alquilo con 1-6 átomos de C,

A, A' significan respectivamente, independientes entre sí, alquilo con 1-6 átomos de C, no ramificado o ramificado,donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F,

Ar significa fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con OH, OA, NH2, NHA, NAA', Hal y/o A,

Het significa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo,tetrazolilo, tiadiazol, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo o 1,3-benzodioxolilo, no sustituidos o mono- o di-sustituidos con OH, OA, Hal y/o A,Hal significa F, Cl, Br o I,

n significa 0, 1 o 2,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas entodas las proporciones.

Derivados de 4- (pirrolopiridinil) -pirimidin-2-il-amina La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

donde R1 significa H, A, -[C (R6) 2]nAr o -[C (R6) 2]nHet,

R2 significa H,

R3 significa H o A,

R4 significa H,

R5 significa H,

R6 significa H o alquilo con 1-6 átomos de C,

A, A’ significan respectivamente, independientemente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F,

Ar significa fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con OH, OA, NH2, NHA, NAA’, Hal y/o A,

Het significa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazol, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo o 1, 3benzodioxolilo no sustituidos o mono- o di-sustituidos con OH, OA, Hal y/o A,

Hal significa F, Cl, Br o I,

n significa 0, 1 o 2,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

El objeto fundamental de la invención es hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden usarse para la preparación de medicamentos.

Se encontró que los compuestos de la fórmula I y sus sales y/o solvatos poseen propiedades farmacológicas muy valiosas junto con una buena tolerancia.

Principalmente muestran un efecto inhibidor de la proliferación celular/vitalidad celular como antagonistas o agonistas. Los compuestos de la invención pueden usarse, por lo tanto, para combatir y/o tratar tumores, crecimiento tumoral y/o metástasis tumorales. El efecto antiproliferativo puede ensayarse en una prueba de proliferación/prueba de vitalidad.

Otros derivados de 4- (pirrolopiridinil) -pirimidinil-2-amina se describen, por ejemplo, por P.M. Fresneda et al. en Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363. Otros derivados de 4- (pirrolopiridinil) -pirimidinil-2-amina también son descritos por A. Karpov en su disertación, Universidad de Heidelberg, abril de 2005.

Otros derivados de amino-piridina que tienen un residuo de 2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-ilo, se encuentran descritos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes en la WO 2004/089913.

De conformidad con esto, los compuestos de la invención o una de sus sales farmacéuticamente inocua se administran para tratar cáncer, incluidos aquellos carcinomas sólidos como, por ejemplo, carcinomas (de los pulmones, del páncreas, de la tiroides, de la vejiga urinaria o del colon) , enfermedades mieloides (por ejemplo, leucemia mielocítica) o adenomas (por ejemplo, adenoma de colon velloso) . Entre los tumores se cuentan además la leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma de pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas y/o carcinoma de mamá

Los compuestos también son útiles en el tratamiento de la debilidad inmunológica inducida por el VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana tipo 1) .

Como enfermedades hiperproliferativas cancerosas se consideran cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de la tiroides, linfomas, leucemia crónica y leucemia aguda. El crecimiento celular canceroso es principalmente una enfermedad que representa una meta para la presente invención. Por eso, son objeto de la presente invención compuestos de acuerdo con la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de compuestos de la invención para preparar un fármaco para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mencionadas, como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o varios compuestos de la invención a un paciente con necesidad de una administración de este tipo.

Puede mostrarse que los compuestos de la invención presentan un efecto antiproliferativo. Los compuestos de la invención se administran a un paciente con enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo de trasplantes o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos, etc. Los presentes compuestos son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa aquí, el término "tratamiento" se usa como referencia al impedimento de enfermedades, así como también al tratamiento de dolencias preexistentes. El impedimento de la proliferación/vitalidad se logra por medio de la administrando los compuestos de la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para impedir el crecimiento tumoral. Como alternativa, los compuestos se usan para tratar enfermedades crónicas estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El hospedero, o paciente, puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, en cuyo caso proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La susceptibilidad de una célula determinada al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en diversas concentraciones durante un tiempo suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la proliferación celular, vitalidad celular o migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuenta la cantidad de las células viables que quedaron después del tratamiento. La dosis varía dependiendo del compuesto específico utilizado, del trastorno específico, del estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido diana, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continúa generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, de al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuar hasta que ya no se detecten esencialmente más células indeseables en el cuerpo.

Existen muchos trastornos asociados con una desregulación de la proliferación celular y la muerte celular (apoptosis) . Las dolencias de interés incluyen, pero no se limitan a las mismas, las siguientes dolencias. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una serie de distintas dolencias en las que están presentes la proliferación y/o la migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, lesiones oclusivas neoíntimas. Entre los trastornos vasculares oclusivos de trasplante de interés se cuentan aterosclerosis, enfermedad vascular coronaria después de trasplante, estenosis de la vena del injerto, restenosis de la prótesis perianastomótico, restenosis post-angioplastia o colocación del stent y similares.

También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , las sales, los enantiómeros, los racematos, los diastereoisómeros, así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden adhesiones de moléculas de solventes inertes a los compuestos, los cuales se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos.

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano la cual se busca o se pretende, por ejemplo, por un investigador o un médico. Además, la expresión "cantidad con efecto terapéutico" significa una cantidad que en comparación con un sujeto correspondiente que no haya... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

donde R1 significa H, A, -[C (R6) 2]nAr o -[C (R6) 2]nHet,

R2 significa H,

R3 significa H o A,

R4 significa H,

R5 significa H,

R6 significa H o alquilo con 1-6 átomos de C,

A, A’ significan respectivamente, independientes entre sí, alquilo con 1-6 átomos de C, no ramificado o ramificado, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Ar significa fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con OH, OA, NH2, NHA, NAA’, Hal y/o A, Het significa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo,

tetrazolilo, tiadiazol, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo o 1, 3benzodioxolilo, no sustituidos o mono- o di-sustituidos con OH, OA, Hal y/o A, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1 o 2, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en 20 todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A1" Fenil-[4- (1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-3-il) -pirimidin-2-il]-amina

"A2" 4-Fenil-6- (1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-3-il) -pirimidin-2-ilamina

"A3" 4-Butil-6- (1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-3-il) -pirimidin-2-ilamina

"A4" Metil-[4- (1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-3-il) -pirimidin-2-il]-amina

(continuación)

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A5"

"A6"

"A7"

"A8"

"A9"

"A10"

"A11"

"A12"

"A13"

(continuación)

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A14"

"A15"

"A16"

"A17"

"A18"

"A19"

"A20"

"A21"

(continuación)

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A22"

"A23"

"A24"

"A25"

"A26"

"A27"

(continuación)

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A28"

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros con utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

3. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-2, así como de sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

donde R2 significa un grupo protector de indol, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III

donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, 15 y simultáneamente o a continuación se disocia el grupo protector de indol,

o b) un compuesto de la fórmula III se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IV donde R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

o c) porque se libera de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis,

o d) en un compuesto de la fórmula I un residuo R1 y/o R2 se convierte en otro residuo R1 y/o R2,

i) disociando un grupo protector de amino,

y/o ii) realizando una alquilación,

y/o una base o un ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.

4. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-2 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes.

5. Uso de compuestos según la reivindicación 1-2 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, crecimiento tumoral, metástasis tumoral y/o sida.

6. Uso según la reivindicación 5, en donde el tumor proviene del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los riñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el útero, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, la laringe y/o los pulmones.

7. Uso según la reivindicación 5, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, carcinoma de colon, glioblastomas y/o carcinoma de mama.

8. Uso según la reivindicación 5, en cuyo caso el tumor es del sistema sanguíneo y del sistema inmunitario.

9. Uso según la reivindicación 5, donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

10. Uso de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1-2 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, en donde se administra una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto del grupo de 1) modulador de receptores de estrógenos, 2) modulador de receptores de andrógenos, 3) modulador de receptores de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG-CoAreductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otros inhibidores de la angiogénesis.

11. Uso de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1-2 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, en donde se administra una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo de 1) modulador de receptores de estrógenos, 2) modulador de receptores de andrógenos, 3) modulador de receptores de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otros inhibidores de la angiogénesis.