Derivados de 3-heteroaril-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo como moduladores de tirosina quinasa c-Met.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

en donde:

R1 y R2,

junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo monocíclico saturado de 6 ó 7miembros, el cual comprende un átomo de N del anillo al cual están unidos R1 y R2, y opcionalmente un átomo Nadicional del anillo, en donde este grupo monocíclico está sustituido o no sustituido una o más veces por unsustituyente seleccionado independientemente de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomosde carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquil-carbonilo de1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, formilo, amino-carbonilo, aminoalquilcarbonilode 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, haIo-aIcoxicarbonilo

de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, piridilo, oxo;

R3 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;

R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;

R5 es indazolilo o quinolinilo estando cada uno sustituido por al menos un átomo de halógeno;o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.

Derivados de 3-heteroaril-metil-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-ilo como moduladores de tirosina quinasa c-Met.

La invención se refiere a derivados de 3-heteroariI-metiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-ilo de La fórmula (I) que se presenta más adelante, así como sales de los mismos; la aplicación de un compuesto de la fórmula (l) en un proceso para el tratamiento del cuerpo humano o de un animal, en particular con respecto a una enfermedad proliferativa; el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tales enfermedades; composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) , opcionalmente en presencia de un compañero de combinación; y un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (l) .

El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, denominado aquí como c-Met, es una tirosina quinasa receptora que ha demostrado que se sobre-expresa y/o se altera genéticamente en una variedad de neoplasias, de manera especifica, se encuentran una amplificación genética y una cantidad de mutaciones de c-Met en diferentes tumores sólidos, véase, por ejemplo, el documento WO 2007/126799. Además, la tirosina quinasa receptora c-Met está involucrada en los procesos de migración, invasión y morfogénesis que acompañan la embriogénesis y la regeneración del tejido. c-Met también está involucrada en el proceso de metástasis. Diferentes líneas de evidencia han indicado que c-Met tiene un papel en la patogénesis tumoral. La ganancia de mutaciones de la función de la línea germinal en c-Met están asociadas con el desarrollo de carcinoma papilar de células renales (CCRP) hereditarias. La amplificación o mutaciones en c-Met también han sido reportadas en formas esporádicas de CCRP, en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, en carcinoma gástrico, en carcinoma pancreático y en cáncer de pulmón. En casos seleccionados, se ha demostrado que estas alteraciones confieren dependencia del tumor en c-Met y/o resistencia a otras terapias dirigidas. Se observan niveles elevados de c-Met, junto con su único ligando HGF/SF, con mucha frecuencia en múltiples tumores clínicamente relevantes. Se ha reportado una correlación entre el aumento de expresión y el progreso de la enfermedad, metástasis y mortalidad de los pacientes en diferentes cánceres, incluyendo cáncer de vejiga, de mama, carcinoma de células escamosas y carcinoma gástrico, así como Ieiomiosarcoma y glioblastoma.

El documento WO 2008/008539 divulga ciertos derivados heterocíclicos fusionados, que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por HGF. El documento WO 2007/013673 divulga derivados heterocíclicos fusionados como inhibidores de Lck, que son útiles como agentes inmunosupresores. El documento EP0490587 divulga ciertas pirazoIo-pirimidinas, que son útiles como antagonistas de angiotensina II. El documento WO 2007/075567 A1 divulga compuestos de [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina. El documento US 2007/093490 A1 divulga derivados de imidazo[1, 2-b]piridazinilo.

Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos adicionales que modulen (en particular que inhiban) La c-Met.

Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (I) que se presentan más adelante tienen propiedades farmacológicas convenientes e inhiben, por ejemplo, c-Met. Los compuestos de la fórmula (l) que se presentan más adelante muestran Preferiblemente una mejor solubilidad y/o una inhibición reducida del citocromo P450, y por consiguiente, un potencial reducido para conducir a interacciones de fármaco-fármaco. Por consiguiente, los compuestos de La fórmula (l) son adecuados, por ejemplo, para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades dependientes de la actividad de c-Met, en especial tumores sólidos o metástasis derivadas de los mismos. A través de la inhibición de c-Met, los compuestos de la invención también pueden tener utilidad como agentes antiinflamatorios, por ejemplo para el tratamiento de una condición inflamatoria, por ejemplo, La cual se deba a una infección.

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) :

en donde:

R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo monocíclico saturado de 6 ó 7 miembros, el cual comprende un átomo de N del anillo al cual están unidos R1 y R2, y opcionalmente un átomo N adicional del anillo, en donde este grupo monocíclico está sustituido o no sustituido una o más veces por un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquil-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, formilo, amino-carbonilo, aminoalquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, haIo-aIcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, piridilo, oxo;

R3 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;

R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;

R5 es indazolilo o quinolinilo estando cada uno sustituido por al menos un átomo de halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.

Se aplicarán las siguientes definiciones generales en esta memoria descriptiva, a menos que se especifique otra cosa:

Un “compuesto de la invención”, o “compuestos de la invención”, o “un compuesto de La presente invención", significa un compuesto o los compuestos de fórmula (I) como se describen aquí.

Como se utilizan aquí, los términos “que incluye”, “que contiene" y "que comprende" se utilizan aquí en sentido abierto, no limitante.

Cuando se utiliza la forma plural (por ejemplo, compuestos, sales) , ésta incluye la forma singular (por ejemplo, un solo compuesto, una sola sal) . “Un compuesto” no excluye que (por ejemplo, en una formulación farmacéutica) esté presente más de un compuesto de la fórmula (I) (o una sal del mismo) .

“Tratamiento” incluye el tratamiento profiláctico (preventivo) y terapéutico, así como el retraso en el progreso de una enfermedad, trastorno o condición.

Halógeno (o halo) denota flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro, especialmente flúor. Los grupos y fracciones sustituidas por halógeno, tales como alquilo sustituido por halógeno (haIogenoalquilo o haloalquilo) , pueden estar mono, poli o per-halogenados.

Cualquier grupo o fracción que contenga carbono no cíclico con más de 1 átomo de carbono es de cadena recta o ramificada.

“Alquilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada. Por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono es alquilo que incluye desde 1 hasta 7 átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, n, iso, sec, o tert-butilo, n-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, y n-heptilo, dándose preferencia particular a metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo. Se prefiere alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, hidroxilo, alcoxilo, halógeno y amino. Un ejemplo de un alquilo sustituido es trifluoro-metilo.

Cada parte alquilo de otros grupos como “halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono”, “amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono", “alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono", “alcoxiIcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono", “aminocarbonilo", “amino-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono", “halo-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono", “halo-alcoxilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, tendrán el mismo significado que se describe en la definición de "alquilo" anteriormente mencionada.

“Cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono” se refiere a un carbociclo monocíclico, policíclico fusionado, o espiro policíclico, saturado o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes fracciones: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido; los ejemplos de sustituyentes se proporcionan en la definición para alquilo. Se prefiere cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo.

La invención se puede apreciar más completamente haciendo referencia a la siguiente descripción, que incluye el siguiente glosario de términos y los ejemplos finales. Como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en donde:

R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo monocíclico saturado de 6 ó 7 miembros, el cual comprende un átomo de N del anillo al cual están unidos R1 y R2, y opcionalmente un átomo N adicional del anillo, en donde este grupo monocíclico está sustituido o no sustituido una o más veces por un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquil-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, formilo, amino-carbonilo, aminoalquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, haIo-aIcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, piridilo, oxo;

R3 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;

R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;

R5 es indazolilo o quinolinilo estando cada uno sustituido por al menos un átomo de halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo:

en donde:

la línea punteada es o bien un enlace ausente o es un enlace sencillo;

n es 0 o 1

R6 es hidrógeno o un grupo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,

alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, formilo, amino-carbonilo, amino-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, piridilo; y

cada R7 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido seleccionado a partir de halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. Un compuesto de la fórmula (l) de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo:

en donde,

R6 es hidrógeno o un grupo seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12

átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, formilo, amino-carbonilo, amino-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, piridilo; y

cada R7 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido seleccionado a partir de halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en donde,

R5 es indazolilo o quinolinilo sustituido por al menos un sustituyente halo, 20 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4, en donde, R5 es indazolilo o quinolinilo sustituido por al menos un sustituyente de flúor,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de La fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5, en donde, 25 R5 es indazolilo o quinolinilo sustituido por uno o dos sustituyentes de flúor,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado a partir de: (rac) -4-{3-[1- (5, 7-difluoro-quinolin-6-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI}-1-metil-piperazin-2-ona; 4-{3-[ (S) -1- (5, 7-difluoro-quinolin-B-il) -etil]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il}-1-metiI-piperazin-2-ona;

(rac) -4-{3-[1- (5, 7-difIuoro-quinolin-6-il) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI}-piperazin-2-ona; 4-{3-[ (R) -1- (5, 7-difIuoro-quinoIin-6-il) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il}-piperazin-2-ona; 4-{3-[ (S) -1- (SJ-difluoro-quinolin-6-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI}-piperazin-2-ona; (rac) -5, 7-difluoro-6-[1- (6-píperazin-1-iI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-3-iI) -etiI]-quinolina; 5, 7-diíIuoro-6-[ (S) -1- (6-piperazin-1-il]-imidazo[1, 2-b]piridazin-3-iI) -etiI]-quinolina; (rac) -5, 7-difluoro-6-{1-[6- (4-metil-piperazin-1-iI) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]-etiI}-quinolina; 5, 7-difIuoro-6-{ (S) -1-[6- (4-metil-piperazin-1-iI) -imidazo-[1‘, 2-b]-piridazin-3-il]-etil}-quinolina; (rac) -1- (4-{3-[1- (5, 7-difluoro-quinolin-6-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI}-piperazin-1-il) -etanona; 1- (4-{3-[ (S) -1- (5, 7-difluoro-quinolin-6-iI) -etil]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI}-piperazin-1-iI) -etanona; (rac) -4-{3-[1- (5, 7-difluoro-quinolin-6-il) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI}-piperazin-1-carbaldehído; 4-{3-[ (S) -1- (5, 7-difluoro-quinoIin-6-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il}-piperazin-1-carbaldehído; éster metílico del ácido (rac) -4-{3-[1- (5, 7-difIuoro-quinoIin-6-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il}-piperazin-1

carboxílico; amida del ácido (rac) - 4-{3-[1- (5, 7-difIuoro-quinoIin-6-I) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il}-piperazin-1-carboxíIico; amida del ácido 4-{3-[ (S) -1- (5, 7-difluoro-quinoIin-6-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI}-piperazin-1-carboxílico; (rac) -1- (4-{3-[1- (5, 7-difIuoro-quinoIin-6-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il}-piperazin-1-il) -2, 2, 2-trifIuoro-etanona; (rac) -4-{3-[1- (5, 7-difluoro-quinolin-6-iI) -etil]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il}-3-metiI-piperazin-2-ona; (rac) -4-{3-[1- (5, 7-difIuoro-quinolin-6-iI) -etil]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI}-[1, 4]-diazepan-5-ona; (rac) -4-{3-[1- (5, 7-difluoro-quinolin-6-iI) -etil]-imidazo-[1, 2-b]-piridazin-6-iI}-1-cicIopentH-piperazin-2-ona; (rac) -4-{3-[1- (5, 7-difluoro-quinolin-6-il) -etil]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il}-1, 3-dimetiI-piperazin-2-ona; (rac) -4-{3-[1- (5, 7-difluoro-quinolin-6-il) -etil]-imidazo-[1, 2-b]-Vpiridazin-6-ii}-1-feniI-piperazin-2-ona; (rac) -4-{3-[1- (5, 7-difIuoro-quinoIin-6-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI}-5-metil-piperazin-2-ona; (rac) -4-{3-[1- (5, 7-difluoro-quinolin-6-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI}-6-metil-piperazin-2-ona; (rac) -4-{3-[1- (5, 7-difluoro-quinolin-6-iI) -etiI]-imidazo-[1, 2-b]-piridazin-6-iI}-1- (piridin-2-il) -piperazin-2-ona; 4-{3-[ (S) -1- (6-fIuoro-1-metiI-1H-indazoI-5-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI}-1-metil-piperazin-2-ona; (rac) -4-{3-[1- (6-fIuoro-1-metil-1H-indazoI-5-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il}-piperazin-2-ona; 4-{3-[ (S) -1- (6-fIuoro-1-metiI-1H-indazoI-5-iI) -etiI]-imidazo-[1, 2-b]-piridazin-6-iI}-piperazin-2-ona; 1- (4-{3-[ (S) -1- (6-fIuoro-1-metiI-1H-indazoI-5-iI) -etiI]-imidazo-[1, 2-b]-pirida2in-6-iI}-piperazin-1-iI) -etanona; 4-[3- (5, 7-difIuoro-quinolin-6-iI-metil) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI]-1-metiI-piperazin-2-ona; 4-[3- (5, 7-difIuoro-quinolin-6-il-metil) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-piperazin-2-ona; 5, 7-difIuoro-6- (6-piperazin-1-iI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-2-il-metil) -quinolina; 5, 7-difIuoro-6-[6- (4-metil-piperazin-1-iI) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il-metil]-quinolina; 1-{4-[3- (5, 7-difIuoro-quinolin-G-iI-metiI) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI]-piperazin-1-il}-etanona; 4-[3- (5, 7-difluoro-quinolin-6-il-metil) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-carbaldehído; Éster metílico del ácido 4-[3- (5, 7-difluoro-quinoIin-6-il-metiI) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-carboxílico; 4-[3- (7-fIuoro-quinoIin-6-il-metil) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI]-1-metil-piperazin-2-ona; 4-[3- (7-fluoro-quinoIin-6-iI-metiI) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-piperazin-2-ona; 1-{4-[3- (7-fluoro-quinoIin-6-il-metiI) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-etanona; (rac) -4-{3-[1- (7-fIuoro-quinoIin-6-il) -etil]-imidazo-[1, 2 b]-piridazin-6-iI}-1-metil-piperazin-2-ona; (rac) -4-{3-[1- (7-fluoro-quinolin-6-iI) -etil]-imidazo-[1, 2b]-piridazin-6-il}-piperazin-2-ona; (rac) -1- (4-{3-[1- (7-fIuoro-quinoIin-6-iI) -etiI]-imidazo-[1, 2-b]-piridazin-6-iI}-piperazin-1-iI) -etanona; 4-[3- (5-fIuoro-quinoIin-6-iI-metiI) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-1-metiI-piperazin-2-ona; 4-[3- (5-fluoro-quinoIin-6-iI-metiI) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-piperazin-2-ona; 1-{4-[3- (5-fluoro-quinoIin-6-il-metil) -imidazo-[1, 2-b]-piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-etanona; (rac) -4-{3-[1- (S-fluoro-quinolin-6-iI) -etiI]-imidazo-[1, 2 b]-piridazin-6-il}-1-metiI-piperazin-2-ona; (rac) -4-{3-[1- (5-fIuoro-quinoIin-6-il) -etil]-imidazo-[1, 2b]-piridazin-6-il}-piperazin-2-ona; (rac) -1- (4-{3-[1- (5-íIuoro-quinoIin-6-il) -etiI]-imidazo-[1 , 2-b]-piridazin-6-iI}-piperazin-1-iI) -etanona; (rac) -4- (3- (1- (4, 6-difIuoro-1-metiI-1H-indazoI-5-iI) -etiI) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il) -1-metiI-piperazin-2-ona; 4-{3-[ (S) -1- (4, 6-difluoro-1-metiI-1H-indazol-5-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il}-1-metil-piperazin-2-ona; (rac) -4-{3-[1- (4, 6-difIuoro-1-metiI-1H-indazoI-5-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-}-piperidin-2-ona; 4-{3-[ (S) -1- (4, 6-difluoro-1-metil-1H-indazol-5-iI) -etiI]-imidazo-[1, 2-b]-piridazin-6-iI}-piperazin-2-ona; 1- (4-{3-[ (S) -1- (4, 6-difIuoro-1-metil-1H-indazol-5-il) -etil]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il}-piperazin-1-il) -etanona; 4-[3- (4, 6-difIuoro-1-metiI-1H-indazoI-5-il-metiI) -imidazo-[1, 2-b]-piridazin-6-iI]-piperazin-2-ona; 1- (4- (3- ( (4, 6-difluoro-1-metiI-1H-indazoI-5-il) -metiI) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI) -piperazin-1-iI) -etanona; (rac) -4- (3- (1- (4, 6-difIuoro-1-isopropil-1H-indazoI-5-iI) -etil) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il) -1-metiI-piperazin-2-ona; (rac) -4- (3- (1- (4, 6-difluoro-1-isopropiI-1H-indazol-5-il) -etil) ]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI) -piperazin-2-ona; (rac) -4-{3-[ (S) -1- (5, 7-difIuoro-quinoIin-6-il) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-S-metil-piperazin-2-ona; (R) -4-{3-[ (S) -1- (5, 7-difluoro-quinolin-6-iI) -etiI]-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-iI}-3-metiI-piperazin-2-ona; (S) -4-{3-