Derivados de 3-arilamino piridina.

Un compuesto de fórmula (II),

o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R1, R2, R9, R10, R11 R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, azido, -OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6 , -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6,-NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4,-NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4,-NR3R4 y C1-C10 alquilo, C2-C10 alquenilo, C2-C10alquinilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 cicloalquilalquilo, -S(O)j(C1-C6 alquilo), donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo ycicloalquilo, está sustituido o no sustituido con de 1 a 5 sustituyebtes seleccionados del grupo que consiste enamino primario, aminocarbonilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, o trihalometilo.

R3 se selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, C1-C10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C3-C10 cicloalquilo,yC3-C10 cicloalquilalquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está sustituido o no sustituido con de1 a 5 constituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino primario, aminocarbonilo, carboxilo, ciano,halógeno, hidroxi, nitro, o trihalometilo;

R4 se selcciona del hidrógeno o C1-C6 alquilo, donde el alquilo puede estar sustituido o no sustituido con de 1 a 5sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino primario, aminocarbonilo, carboxilo, ciano, halógeno,hidroxi, nitro, o trihalometilo.

R5 se selcciona de hidrógeno o C1-C6 alquilo, donde el alquilo puede estar sustituido o no sustituido con de 1 a 5sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino primario, aminocarbonilo, carboxilo, ciano, halógeno,hidroxi, nitro, o trihalometilo.

R6 se selcciona de trifluorometilo; y C1-C10 alquilo, C3-C10 cicloalquilo,

R', R'' se selccionan independientemente de hidrógeno, C1-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, arilo y arilalquilo;

W es -C(O)OR15, C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, C(O)NR4S(O)jR6, -C(O)NR4NR4R15, -NR'S(O)jR', -NRC(O)NR'R",NR'S(O)jNR'R", o -C(O)NR4NR4C(O)R15;

A condición de que W no es C(O)OH.

Derivados de 3-arilamino piridina Campo de la invención La invención hace referencia a una serie de los derivados de 3-arilamino piridina sustituidas que son útiles para el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer y la inflamación en mamíferos. También se revela el uso de tales compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas en los mamíferos, especialmente en los seres humanos, y las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Resumen de la técnica relacionada La vía de Ras/Raf/MEK/ERK es una vía de transducción de señales central, que transmite señales desde múltiples receptores de la superficie de la célula para los factores de transcripción en el núcleo que regula la expresión del gen. Nos referimos frecuentemente a esta vía como a la vía de quinasa MPA, ya que MAPK representa la quinasa de la proteína activada de mitógeno indicando que esta vía puede estar estimulado por los mitógenos, las citocinas y los factores de crecimiento (Steelman y colaboradores, Leukemia 2004, 18, 189-218) . Dependiendo del estímulo y del tipo de célula, esta vía puede transmitir señales, que resultan en la prevención o inducción de la apoptosis o la progresión del ciclo de la célula. La vía de Ras/Raf/MEK/ERK ha mostrado que juega un rol importante en la proliferación de la célula y la prevención de la apoptosis. La activación aberrante de esta vía se observa comúnmente en las células transformadas malignamente. La ejemplificación de los proto-oncógenos ras y las mutaciones de activación que llevan a la expresión de las proteínas Ras constitutivamente activas se observaron en aproximadamente el 30% de todos los tipos de cáncer humanos (Stirewalt y colaboradores, Blood 2001, 97, 358995) . Las formas oncogénicas mutadas de Ras se encuentran en el 50% de casos de cáncer de colon y en >90% de cáncer de páncreas, además de muchos otros tipos de cáncer (Kohl y colaboradores, Science 1993, 260, 18341837) . Los efectos de Ras en la proliferación y tumorigénesis han sido documentados en las líneas de células inmortales (McCubrey y colaboradores, Int J Oncol 1995, 7, 295-310) . Las mutaciones bRaf se han identificado en más del 60% de melanoma maligno (Davies, H y colaboradores, Nature 2002, 417, 949-954) . Dado el alto nivel de las mutaciones que se han detectado en Ras, esta vía siempre se ha considerado una diana clave para la intervención terapéutica (Chang y colaboradores, Leukemia 2003, 17, 1263-93) .

La vía de señalización Ras/Raf/MEK/ERK puede ejercer efectos proliferativos o antiproliferativos por medio de las dianas del factor de transcripción aguas abajo, incluyendo NF-κB, CREB, Ets-1, AP-1 y c-Myc. Las ERK pueden fosforilar directamente Ets-1, AP-1 y c-Myc, lo que conduce a su activación. De forma alternativa, las ERK pueden fosforilar y activar una quinasa RSK diana aguas abajo, que entonces fosforila y activa los factores de transcripción, tales como CREB. Estos factores de transcripción inducen la expresión de los genes importantes para la progresión del ciclo celular, por ejemplo, Cdks, ciclinas, factores de crecimiento, y la prevención de la apoptosis, por ejemplo, Bcl-2 antiapoptótico y las citocinas. Sobre todo, el tratamiento de las células con factores del crecimiento lleva a la activación de ERKs que dan como resultado la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis y colaboradores, Adv. Cancer Res, 1998, 74, 49-139) .

Las proteínas MEK son las principales dianas aguas abajo de Raf. La familia MEK de los genes consiste en cinco genes: MEK1, MEK2, MEK3, MEK4 y MEK5. Esta familia de quinasas de especificidad dual tiene actividad de quinasa de serina/treonina y tiroxina. La estructura de MEK consiste en un dominio regulatorio negativo aminoterminal y un carboxilo terminal del dominio de unión a la quinasa MAP que es necesaria para la unión y la activación de ERKs. La deleción del dominio MEK1 regulador da como resultado la activación constitutiva de MEK1 y ERK (Steelman y colaboradores, Leukemia 2004, 18, 189-218) .

MEK1 es una proteína del aminoácido 393 con un peso molecular de 44 kDa (Crews y colaboradores, Science 1992, 258, 478-80) . MEK1 se expresa modestamente en el desarrollo embriónico y se eleva en el tejido adulto con los niveles más altos detectados en el tejido del cerebro. MEK1 requiere la fosforilación de S218 y S222 para la activación, y la sustitución de estos residuos con el ácido glutámico (E) o D condujo a un incremento en la actividad y la formación de foci en las células NIH3T3 (Huang y colaboradores, Mol Biol Cell, 1995, 6, 237-45) . La actividad constitutiva de MEK1 en el cultivo de la célula primaria promueve la senescencia e induce p53 y p16INK4a, y lo opuesto se observó en las células inmortalizadas o las células que carecen de p53 o p16INK4a (Lin y colaboradores, genes Dev, 1998, 12, 3008-3019) . La actividad constitutiva de MEK1 inhibe la transcripción de NF-κB regulando de forma negativa la actividad de p38MAPK (Carter y colaboradores, J Biol Chem 2000, 275, 27858-64) . Los substratos fisiológicos principales de MEK son los miembros de ERK (la quinasa regulada por señal extracelular) o la familia de los genes MAPK (la quinasa de la proteína activada por mitógeno) . La expresión aberrante de MEK1 se ha detectado en muchos tipos diferentes de cáncer y las formas mutadas de MEK1 se transformarán en fibroblastos, hematopoyéticos y otros tipos de células.

La activación constitutiva de MEK1 da como resultado la transformación celular. Por lo tanto, representan una diana probable para la intervención farmacológica en las enfermedades proliferativas e inflamatorias (Lee y colaboradores, Nature 1994, 372, 739-746; Dudley y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92, 7686-7689) .

Se han desarroado inhibidores útiles de MEK que muestran un beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, se ha mostrado que los inhibidores de MEK de moléculas pequeñas inhiben el crecimiento de tumores humanos en xenoinjertos de ratón desnudo (Yeh, T. et al, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3889 y Lee, P. y colaboradores, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3890) . Los inhibidores de MEK también se introdujeron en ensayos clínicos, es decir ARRY142886 (Wallace, E. et al, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3891) , PD-0325901 (Swanton C, Johnston S IDDB MEETING REPORT 2003, Februar y 13-1) y PD-184352 (Waterhouse y colaboradores, Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2003, 22, Abs 816) .

Compuestos adecuados como inhibidores de MEK se revelan también en US 5.525.625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077855; WO03/077914; WO2004/005284; WO2004/056789.

Sin embargo, el PD-184352 carecía de eficacia en los ensayos clínicos en fase II. Los tumores se mostraron mucho menos sensibles, ya que no se observaron ningunas respuestas parciales y solamente unos pocos pacientes con enfermedad estable. Como resultado, los ensayos clínicos de esta molécula se suspendieron (McInnes C IDDB MEETING REPORT 2003) . El PD-184352 estaba limitado por una solubilidad pobre, un aclaramiento metabólico alto y baja biodisponibilidad. Esto ejemplifica la necesidad de inhibidores de MEK novedosos con propiedades farmacológicas superiores.

Descripción de la invención En vista de lo precedente, es objeto de la presente invención proporcionar inhibidores de MEK novedosos útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de MEK, además de enfermedades moduladas por la cascada MEK, tales como el cáncer y la inflamación, en mamíferos, con propiedades farmacológicas superiores tanto con respecto a sus actividades como además para su solubilidad, aclaramiento metabólico y características de la biodisponibilidad.

Como resultado, esta invención proporciona derivados de 3-arilamino piridina novedosos sustituidos y sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son inhibidores de MEK y que son útiles en el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas.

Estos compuestos se definen por la Fórmula (I) :

o una sal, un solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en donde:

R1, R2, R9, R10, R11 R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, azido, -OR3, -C (O) R3, -C (O) OR3, -NR4C (O) OR6, -OC (O) R3, -NR4S (O) jR6 , -S (O) jNR3R4, -S (O) jNR4C (O)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (II) ,

o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R1, R2, R9, R10, R11 R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, azido, -OR3, -NR4C (O) OR6, -OC (O) R3, -NR4S (O) jR6 , -S (O) jNR3R4, -S (O) jNR4C (O) R3, -C (O) NR4S (O) jR6, S (O) jR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4 y C1-C10 alquilo, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 cicloalquilalquilo, -S (O) j (C1-C6 alquilo) , donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, está sustituido o no sustituido con de 1 a 5 sustituyebtes seleccionados del grupo que consiste en amino primario, aminocarbonilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, o trihalometilo.

R3 se selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, C1-C10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C3-C10 cicloalquilo, y C3-C10 cicloalquilalquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está sustituido o no sustituido con de 1 a 5 constituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino primario, aminocarbonilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, o trihalometilo;

R4 se selcciona del hidrógeno o C1-C6 alquilo, donde el alquilo puede estar sustituido o no sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino primario, aminocarbonilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, o trihalometilo.

R5 se selcciona de hidrógeno o C1-C6 alquilo, donde el alquilo puede estar sustituido o no sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino primario, aminocarbonilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, o trihalometilo.

R6 se selcciona de trifluorometilo; y C1-C10 alquilo, C3-C10 cicloalquilo,

R’, R’’ se selccionan independientemente de hidrógeno, C1-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, arilo y arilalquilo;

W es -C (O) OR15, C (O) NR4R15, -C (O) NR4OR15, C (O) NR4S (O) jR6, -C (O) NR4NR4R15, -NR’S (O) jR’, -NRC (O) NR’R", NR’S (O) jNR’R", o -C (O) NR4NR4C (O) R15;

A condición de que W no es C (O) OH;

R15 se selcciona independientemente de hidrógeno, trifluorometilo, C1-C10 alquilo, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituido o no sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino primario, aminocarbonilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, o trihalometilo;

Xes N o N

O;

m es 0, 1, 2, 3, 4º 5; y

j es 1 o2

y en donde el arilo es una fracción aromática mono-o policíclica con preferiblemente de 6 a 20 átomos de carbono, el heteroarilo es una fracción aromática que tiene de 6 a 20 átomos de carbono con al menos un anillo que contiene un

heteroátomo seleccionado de O, N y/o S, o el heteroarilo es un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y/o S y de 1 a 6 átomos de carbono,

el heterociclilo es un anillo saturado o no saturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y/o S y de 1 a 6 átomos de carbono,

el cicloalquilo es un anillo de alquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono;

con la condición de que el éster metilo del ácido 3-fenilamino-isonicótico y el etil-éter del ácido 3-oxo-3- (3-fenilaminopiridin-4-il) -propiónico no están incluidos.

2. Un compuesto de la fórmula (II) , de acuerdo con la reivindicación 1,

o una sal o solvato farnacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1, R2, R9, R10, R11 R12, R13 y R14 son tal como se definen en la reivindicación 1 y W se selcciona del heteroarilo que contiene 1-4 heteroátomos o heterociclilo que contiene 1-4 heteroátomos cada

uno de los cuales está no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes ZR15; o W es -C (O) OR15, -C (O) NR4R15, C (O) NR4OR15, -C (O) (C3-C10 cicloalquilo) , -C (O) (heterociclilo) , S (O) jNR4R15, S (O) jNR4OR15, -S (O) jNR4C (O) R15, o C (O) NR4S (O) jR6;

Con la condición de que W no es C (O) OH; en donde Z, R3, R4, R6 y R15 son tal como se define en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la Fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1, R2, R9, R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, C1-C4 alquilo, C3-C4 cicloalquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, ciano, nitro, OR3 o NR3R4 donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco halógenos;

R10 y R12 se selccionan independientemente de hidrógeno, halo, C1-C10 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, ciano, nitro, azido; NR4SO2R6; SO2NR3R4; SO2R6; C (O) NR3R4;-S (O) jNR4C (O) R3, -C (O) NR4S (O) jR6, OR3, NR3R4 o -S (C1-C2 alquilo) sustituido con 1 a 5 F, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos o no sustituidos, o sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino primario, aminocarbonilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, o trihalometilo;

R13 y R14 se selccionan independientemente de H, F, Cl y C1-C4 alquilo, C3-C4 cicloalquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo es opcionalmente además sustituido con one a cinco halógenos;

W es -C (O) OR15, C (O) NR4R15, -C (O) NR4OR15, -C (O) (C2-C10 alquilo) , o -C (O) NR4S (O) jR6;

R15 se selcciona de hidrógeno, C1-C4 alquilo, C1-C4 alquenilo, C4-C6 cicloalquilalquilo, donde el alquilo o el alquenilo puede estar además sustituido por 1 o 2 de OH, O-C1-C4 alquilo o NR’R”;

R’ y R’’ están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, C1-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, arilo y arilalquilo.

4. El compuesto de la Fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde

R1 se selecciona independientemente de H y F;

R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, F, Cl, Me, donde el grupo metilo está opcionalmente sustituido con uno a tres flúor;

R9 se selecciona independientemente de H, F, Cl;

R10 se selcciona independientemente de H, F, Cl, Br, nitro, Me, OMe, donde los grupos de metilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres flúor, SO2NR3R4 o C (O) NR3R4, en donde R3 y R4 son independientemente C1-C6 alquilo, opcionalmente sustituido por 1 o 2 alquil amino u O-alquilo, o R3 y R4 forman juntos un anillo cíclico con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 alquil amino u O-alquilo;

R11 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, Me, OMe, donde los grupos metilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres flúor;

R12 se selcciona independientemente de H, F, Cl, Br, nitro, Me, SCF3, SCHF2, SCH2F, SO2NR3R4 o C (O) NR3R4 u OMe, donde los grupos metilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres flúor, donde R3 y R4 son independientemente C1-C6 alquilo, opcionalmente sustituido por 1 o 2 alquil amino u O-alquilo, o R3 y R4 forman juntos un anillo cíclico con 1 o 2 átomos de N y opcionalmente un átomo de O, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 alquil amino u O-alquilo;

R13 se selecciona independientemente de H y F;

R14 se selecciona independientemente de H y F;

W es -C (O) NR4R15;

R15 es C1-C4 alquilo o C1-C4 alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes OH, O-Me, NH2, N (metil) 2 o N (etil) 2;

Yes O, S o NR’.

5. El compuesto de la Fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde W es -C (O) NR4R15;

R4 es hidrógeno;

R15 se selecciona de C1-C4 alquilo o C1-C4 alquenilo que puede estar además sustituido por 1 o 2 de OH, O-C1-C4 alquilo o NR’R”, R’ y R’’ son independientemente hidrógeno, metilo o etilo; y Y es O.

6. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de reivindicaciones 1 a 3, en donde los compuestos están seleccionados del grupo que consiste en: N- (2, 3-Dihidroxi-propoxi) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, N-{[ (4R) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il]metoxi}-3-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]isonicotinamida, 3-[ (2-cloro-4-yodofenil) amino]-N-{[ (4R) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il] metoxi}isonicotinamida, N- (2, 3-Dihidroxi-propoxi) -3- (4-iodo-2-metil-fenilamino) -isonicotinamida, metil éster del ácido 3- (2-Cloro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico,

3. (2-Cloro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida,

3. (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-hidroxi-propil) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-hidroxi-etil) -isonicotinamida, [3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -pyridin-4-il]-morfolin-4-il-metanona, N-Etil-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida,

3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-piperidin-1-il-isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (3-imidazol-1-il-propil) -isonicotinamida, N-Bencil-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 3- (2-Cloro-4-yodo-fenilamino) -N-metil-isonicotinamida, 3- (2-Cloro-4-yodo-fenilamino) -N, N-dimetil-isonicotinamida,

3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-metoxi-etil) -N-metil-isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-morfolin-4-il-isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-fenoxi-etil) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-[2- (2-metoxi-fenil) -etil]-isonicotinamida, N-[2- (3-Cloro-fenil) -etil]-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida,

3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-[3- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -propil]-isonicotinamida, 2-Cloro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, N’-fenil-hydrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-piperidin-1-il-etil) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (3-morpholin-4-il-propil) -isonicotinamida,

3- (2-Cloro-4-yodo-fenilamino) -N- (5-hidroxi-pentil) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-hidroxi-etil) -N-metil-isonicotinamida, 2-Cloro-N- (2, 2-dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetoxi) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (4-hidroxi-butil) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-piridin-2-ilmetil-isonicotinamida,

N-Azepan-1-il-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 2-Cloro-N- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, (4-Amino-piperidin-1-il) -[3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridin-4-il]-metanona, tert-butil éster del ácido N’-[3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridina-4-carbonil]-hidrazinacarboxílico, ácido 4- ({[3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridina-4-carbonil]-amino}-metil) -benzoico,

N-Ciclopropil-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-hidroxi-propil) -isonicotinamida, N’-piridin-2-il-hidrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico, N’- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -hidrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico, Hidrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico, N-Ciclopropilmetil-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida,

3- (2-Cloro-4-etinil-fenilamino) -N- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -isonicotinamida, N’-[3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridina-4-carbonil]-hydrazida del ácido 3-Metoxi-benzoico, N’- (7-cloro-quinolin-4-il) -hidrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico, N-Ciclobutil-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-indan-1-il-isonicotinamida,

N-Ciclopentil-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, N-Ciclohexil-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, N- (1, 2-Dimetil-propil) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, N- (2, 2-Dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetoxi) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, N- (2-Acetilamino-etil) -3- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida,

N-tert-Butoxi-3- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-hidroxi-isonicotinamida, 3- (4-Yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 2-Bromo-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 2-Bromo-N- ([1, 3]dioxolan-4-ilmetoxi) -5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida,

2-Bromo-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (3-hidroxi-propil) -isonicotinamida, 2-Bromo-N- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 2-Bromo-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (3-imidazol-1-il-propil) -isonicotinamida, 2-Bromo-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-hidroxi-etil) -isonicotinamida, N- (2, 3-Dihidroxi-propoxi) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida,

3- (2-Cloro-4-yodo-fenilamino) -N-etoxi-isonicotinamida, N-Aliloxi-3- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 3- (2-Cloro-4-yodo-fenilamino) -N-isobutoxi-isonicotinamida, N- (3-Cloro-propil) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 3- (2-Cloro-4-yodo-fenilamino) -N-metoxi

isonicotinamida,

N-Benciloxi-3- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, N-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida,

3. [ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]-N- (2-hidroxifenoxipropil) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-p-tolil-etil) -isonicotinamida, 2-Bromo-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-metoxi-etil) -isonicotinamida,

2-Bromo-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-morpholin-4-il-etil) -isonicotinamida, N- (2, 2-Dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetoxi) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -1-oxi-isonicotinamida, N’-m-tolil-hidrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico, N-Benciloxi-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, Ácido {[3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridina-4-carbonil]-amino-oxi}-acético,

N- (2, 4-Difluoro-bencil) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (3-yodo-bencil) -isonicotinamida, N- (2, 3-Dihidroxi-propoxi) -3- (4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -1-oxi-isonicotinamida, N- (2, 2-Dietoxi-etil) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida,

N’-p-tolil-hidrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -2-metil-isonicotinamida, N’- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -hidrazida del ácido 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico, Ácido 4- (2-{[3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -piridina-4-carbonil]-amino}-etil) -benzoico, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-pentafluorofenilmetoxi-isonicotinamida,

3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (3-hidroxi-bencil) -isonicotinamida, N- (4, 4-Dietoxi-butil) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, N- (4-Fluoro-bencil) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -isonicotinamida,

3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (1-hidroximetil-ciclopentil) -isonicotinamida, N- (1-Carbamoil-2-hidroxi-etil) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-hidroxi-ciclohexil) -isonicotinamida, N- (1, 1-Bis-hidroximetil-propil) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida, N- (2, 3-Dihidroxi-propil) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotinamida,

3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (3-piperazin-1-il-propil) -isonicotinamida, 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) -iso-nicotinamida, 3-[ (4-Bromo-2-fluorofenil) amino]-N-etoxiisonicotinamida,

3.