Derivados de 2-fenoxi- y 2-fenilsulfanil-bencenosulfonamida con actividad antagonista de CCR3 para el tratamiento de asma y otras alteraciones inflamatorias o inmunológicas.

Un derivado de bencenosulfonamida de fórmula (I-b), su forma tautomérica o estereoisomérica,

o una sal del mismo:

en la que: **fórmula**

R1 representa fluoro, cloro o bromo;

R2 representa fluoro, cloro o bromo;

R3 representa ciano;

R4 representa **Fórmula**

en las que:

R51 representa hidrógeno, ciclopentilo, etilo o metilo; y

R52 representa metoxicarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con metoxicarbonilo, metanosulfonilamino, indolilo, tetrazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-3-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-6-ilo, 2,5-dioxo-piperidin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-1-ilo, o 2,6-dioxo-piperidin-3-ilo.

Derivados de 2-fenoxi- y 2-fenilsulfanil-bencenosulfonamida con actividad antagonista de CCR3 para el tratamiento de asma y otras alteraciones inflamatorias o inmunológicas.

La presente invención se refiere a un derivado de bencenosulfonamida que es útil como ingrediente activo de preparaciones farmacéuticas. Los derivados de bencenosulfonamida de la presente invención tienen una actividad antagonista de CCR3 (receptor 3 de quimiocinas de tipo CC) , y se pueden usar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de CCR3, en particular para el tratamiento del asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica y otras alteraciones inflamatorias/inmunológicas.

Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas, cuyas funciones principales son la migración de células inflamatorias que expresan receptores de las quimiocinas relevantes en sus superficies hacia los sitios de inflamación, y la activación de las células inflamatorias. Existen dos clases de quimiocinas, C–X–C (α) y C–C (i) , que dependen de si las dos primeras cisteínas están separadas por un único aminoácido (C–X–C) o si son adyacentes (C–C) .

La eotaxina, un miembro de la familia C–C de quimiocinas, es un polipéptido de 8, 4 kDa (74 aminoácidos) , y se une únicamente al receptor CCR3 con una afinidad elevada. La eotaxina in vitro e in vivo provoca la quimiotaxis de las células inflamatorias que expresan CCR3 [Elsner J., Hochstetter R., Kimming D. y Kapp A.: Human eotaxin represents a potent activator of the respirator y burst of human eosinophils. Eur. J. Immunol., 26: 1919-1925, 1996].

El receptor de quimiocinas CCR3 es un receptor de siete dominios transmembrana acoplado a proteína G (GPCR) que se une a ligandos conocidos, además de eotaxina, que incluyen eotaxina-2 (CCL24) , RANTES (CCL5) , MCP-3 (CCL7) y MCP-4 (CCL13) . CCR3 se expresa en células inflamatorias relacionadas con la patología del asma crónica. Tales células inflamatorias incluyen los eosinófilos [Sabroe I., Conroy D.M., Gerard N.P., Li Y., Collins P.D., Post T.W., Jose P.J., Williams T.J., Gerard C.J., Ponath P.D., J. Immunol. 161: 6139-6147, 1998], los basófilos [Uguccioni M., Mackay C.R., Ochensberger B., Loetscher P., Rhis S., LaRosa G.J., Rao P., Ponath P.D., Baggiolini M., Dahinden C.A., J. Clin. Invest. 100: 1137-1143, 1997], células Th2 [Sallusto F., Mackay C.R., Lanzavecchia A., Science. 277: 2005-2007, 1997], macrófagos alveolares [Park I.W., Koziel H., Hatch W., Li X., Du B., Groopman J.E., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:864-71, 1999] y mastocitos [Oliveira S.H. y Lukacs N.W., Inflamm. Res. 50: 168-174. 2001]. También se informó que BEAS-2B, una línea de células epiteliales, estimulada con TNF-α e IFN-γ, expresaba CCR3 [Stellato C., Brummet M.E., Plitt J.R., Shahabuddin S., Baroody F.M., Liu M., Ponath P.D., y Beck L.A., J. Immunol., 166: 1457-1461, 2001].

En los modelos animales, los ratones con inactivación del gen de eotaxina mostraron una eosinofilia disminuida tras la exposición a antígenos [Rothenberg M.E., MacLean J.A., Pearlman E., Luster A.D. y Leder P., J. Exp. Med., 185: 785-790, 1997]. En los ratones con inactivación doble de IL5-/eotaxina, no existe eosinofilia ni AHR en respuesta a la exposición a antígenos [Foster P.S., Mould A.W., Yang M., Mackenzie J., Mattes J., Hogan S.P., Mahalingam S., Mckenzie A.N.J., Rothenberg M.E., Young I.G., Matthaei K.I. y Webb D.C., Immunol. Rev., 179, 173-181, 2001]. Clínicamente, se observa la expresión de ARNm y proteína de eotaxina y CCR3 en los tejidos pulmonares de asmáticos atópicos, y está asociada a AHR, VFE1 reducido y eosinofilia pulmonar [Ying S., Robin D.S., Meng Q., Rottman J., Kennedy R., Ringler D.J., Mackay C.R., Daugherty B.L., Springer M.S., Durham S.R., Williams T.J. y Kay A.B.: Enhanced expression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein in atopic asthma. Association with airway hyperresponsiveness and predominant colocalization of eotaxin mRNA to bronchial epithelial and endothelial cells. Eur. J. Immunol., 27, 3507-3516, 1997; Lamkhioued Renzi P.M., AbiYounes S., GarciaZepada E.A., Allakhverdi Z., Ghaffar O., Rothenberg M.D., Luster A.D. y Hamid Q.: Increased expressions of eotaxin in bronchoalveolar lavage and airways of asthmatics contributes to the chemotaxis of eosinophils to the site of inflammation. J. Immunol., 159: 4593-4601, 1997; Jahnz-Royk K., Plusa T. y Mierzejewska J.: Eotaxin in serum of patients with asthma or chronic obstructive pulmonar y disease: relationship with eosinophil cationic protein and lung function. Mediators of Inflammation, 9: 175-179, 2000]. Además, en la rinitis alérgica, los linfocitos Th2 que expresan CCR3 se co-localizan con los eosinófilos en los pólipos nasales en estrecha proximidad con las células que expresan eotaxina [Gerber B.O., Zanni M.P., Uguccioni M., Loetscher M., Mackay C.R., Pichler W.J., Yawalkar N., Baggiolini M. y Moser B.: Functional expression of the eotaxin receptor CCR3 in T lymphocytes co-localizing with eosinophils. CURRENT BIOLOGY 7: 836-843, 1997]. Además, las infecciones virales (VRS, virus de la gripe) , que son factores de riesgo conocidos en el asma, dan como resultado la expresión incrementada de eotaxina en el tejido pulmonar, que está correlacionada con la eosinofilia del tejido [Matsukura S., Kokubo F., Kubo H., Tomita T., Tokunaga H., Kadokura M., Yamamoto T., Kuroiwa Y., Ohno T., Suzaki H. y Adachi M.: Expression of RANTES by normal airway epithelial cells after influenza virus A infection. Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18: 255-264, 1998; Saito T., Deskin R.W., Casola A., Haeberle H., Olszewska B., Ernest P.B., Alam R., Ogra P.L. y Garofalo R.: Selective regulation of chemokine production in human epithelial cells. J. Infec. Dis., 175: 497-504, 1997]. Así, la unión de CCR3 y las quimiocinas relacionadas, que incluyen la eotaxina, se ha considerado un mediador importante de alteraciones y enfermedades inflamatorias y de la inmunorregulación, que incluyen asma, rinitis, y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, enfermedad de Graves y ateroesclerosis. También se considera que la unión de CCR3 y las quimiocinas relacionadas es un factor importante de las infecciones virales, que incluyen el VIH [ (Marone G, de Paulis A, Florio G, Petraroli A, Rossi F, Triggiani M.: Int Arch Allergy Immunol, junio de 2001; 125 (2) /89-95) , (Li Y et al., : Blood, 1 de junio de 2001; 97 (11) :3484-90) , y (Marone G, Florio G, Petraroli A, Triggiani M, de Paulis A: Trends Immunol, mayo de 2001; 22 (5) :229-32) ], granuloma pulmonar (Ruth JH, Lukacs NW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick M, Kunkel SL, Strieter RM, Chensue SW: J Immunol, 15 de oct. de 1998; 161 (8) :4276-82) , y la enfermedad de Alzheimer (Xia MQ, Qin SX, Wu LJ, Mackay CR, y Hyman BT: Am J Pathol, julio de 1998; 153 (1) :31-37) .

Por lo tanto, CCR3 es un objetivo importante, y es probable que el antagonismo de CCR3 sea eficaz en el tratamiento de tales alteraciones y enfermedades inflamatorias y de la inmunorregulación.

Los documentos WO 2000/76514 y WO 2000/76513 describen moduladores de ciclopentilo de receptores de quimiocinas, que incluyen la actividad de CCR3, representados mediante la fórmula general:

en la que X'', x, y, R1', R2', R3', R4' R5', R6' R7' y R8' se definen en la solicitud.

Otras solicitudes describen también moduladores de CCR3. Sin embargo, ninguna de las referencias u otras referencias describen derivados de bencenosulfonamida simples que tengan actividad antagonista de CCR3. El documento WO 03/02227 se refiere a ciertos derivados de arilsulfonamida para el uso como antagonistas de CCR3 en el tratamiento de alteraciones inflamatorias e inmunológicas.

Se ha deseado el desarrollo de un compuesto que tenga una actividad antagonista de CCR3 eficaz que se pueda usar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de CCR3.

Como resultado de estudios exhaustivos sobre la modificación química de los derivados de bencenosulfonamida, los presentes inventores han descubierto que los compuestos de la estructura relacionada con la presente invención tienen una actividad antagonista de CCR3 inesperadamente excelente. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en estos descubrimientos.

La invención proporciona derivados de bencenosulfonamida nuevos mostrados mediante la siguiente fórmula (I-b) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o las sales de los mismos.

en la que R1 representa fluoro, cloro o bromo; R2 representa fluoro, cloro o bromo; R3 representa ciano; R4 representa R51

representa hidrógeno, ciclopentilo, etilo o metilo; y R52

representa metoxicarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con metoxicarbonilo, metanosulfonilamino,... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de bencenosulfonamida de fórmula (I-b) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo:

en la que: R1 representa fluoro, cloro o bromo; R2 representa fluoro, cloro o bromo; R3 representa ciano; R4 representa

en las que:

R51

representa hidrógeno, ciclopentilo, etilo o metilo; y R52

representa metoxicarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con metoxicarbonilo, metanosulfonilamino, indolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo,

2, 5-dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-3-ilo, 4-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-6-ilo, 2, 5-dioxo-piperidin-1-ilo, 2, 6-dioxo-piperidin-1-ilo, o 2, 6-dioxo-piperidin-3-ilo.

2. Un derivado de bencenosulfonamida, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en el que dicho derivado de bencenosulfonamida de fórmula (I-b) se selecciona del grupo que consiste en:

N-{4-[5-ciano-2- (3, 5-dicloro-fenoxi) -bencenosulfonil]-piperazin-2-ilmetil}-metanosulfonamida; N-{4-[5-ciano-2- (3, 5-dicloro-fenoxi) -bencenosulfonil]-piperazin-2-ilmetil}-acetamida; N-{1-[5-ciano-2- (3, 5-dicloro-fenoxi) -bencenosulfonil]-piperazin-2-ilmetil}-metanosulfonamida; N-{1-[5-ciano-2- (3, 5-dicloro-fenoxi) -bencenosulfonil]-piperazin-2-ilmetil}-acetamida; dihidrocloruro de 3- (2-aminometil-piperazin-1-sulfonil) -4- (3, 5-dicloro-fenoxi) -benzonitrilo;

éster metílico de ácido 1-[5-ciano-2- (3, 5-dicloro-fenoxi) -bencenosulfonil]-[1, 4]diacepan-2-carboxílico; 4- (3, 5-dicloro-fenoxi) -3-[3 (S) - (1H-indol-3-ilmetil) -piperazin-1-sulfonil]-benzonitrilo; 4- (3, 5-dicloro-fenoxi) -3-[2 (S) - (1H-indol-3-ilmetil) -piperazin-1-sulfonil]-benzonitrilo; 4- (3, 5-dicloro-fenoxi) -3-[2- (2, 5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetil) -piperazin-1-sulfonil]-benzonitrilo; 4- (3, 5-dicloro-fenoxi) -3-[3- (2, 5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetil) -piperazin-1-sulfonil]-benzonitrilo;

4. (5-ciano-2- (3, 5-diclorofenoxi) fenilsulfonil) -1, 4-diacepan-2-carboxilato de metilo; dihidrocloruro de 3- (3- (aminometil) piperazin-1-ilsulfonil) -4- (3, 5-diclorofenoxi) benzonitrilo; 1- (5-ciano-2- (3, 5-diclorofenoxi) fenilsulfonil) -4- (piperidinil-4-il) -1, 4-diacepan-2-carboxilato de metilo; N- ( (4- (5-ciano-2- (3, 5-diclorofenoxi) fenilsulfonil) -1, 4-diacepan-2-il) metil) metanosulfonamida; 1- (2- (3, 5-diclorofenoxi) -5- (1H-tetrazol-1-il) fenilsulfonil) piperazina; 1- (5-ciano-2- (3, 5-diclorofenoxi) fenilsulfonil) -4-etil-1, 4-diacepan-2-carboxilato de metilo; y 3- (1, 4-dibencil-1, 4-diacepan-6-ilsulfonil) -4- (3, 5-diclorofenoxi) benzonitrilo.

3. Un medicamento que comprende el derivado de bencenosulfonamida de fórmula (I-b) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2 como ingrediente activo.

4. El medicamento según la reivindicación 3, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

5. El medicamento según la reivindicación 3, en el que dicho derivado de bencenosulfonamida de fórmula (I-b) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es un antagonista de CCR3.

6. El medicamento según la reivindicación 3 para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una alteración o enfermedad inflamatoria.

7. El medicamento según la reivindicación 6, en el que dicha alteración o enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en asma, rinitis, enfermedades alérgicas y patologías autoinmunitarias.

8. El medicamento según la reivindicación 3 para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en VIH, granuloma pulmonar y enfermedad de Alzheimer.

9. El uso de un derivado de bencenosulfonamida, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una alteración o enfermedad relacionada con CCR3.

10. El uso de la reivindicación 9, en el que dicha alteración o enfermedad es una alteración o enfermedad inflamatoria o de la inmunorregulación.

11. El uso de la reivindicación 9, en el que dicha alteración o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en asma, rinitis, enfermedades alérgicas, y patologías autoinmunitarias.

12. El uso de la reivindicación 9, en el que dicha alteración o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en VIH, granuloma pulmonar y enfermedad de Alzheimer.

13. El uso de la reivindicación 9, en el que dicho derivado de bencenosulfonamida, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se formula con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. El medicamento de la reivindicación 4, en el que el excipiente es una sustancia inerte tal como un vehículo, un diluyente, un agente aromatizante, un edulcorante, un lubricante, un solubilizante, un agente de suspensión, un aglutinante, un agente desintegrante de comprimidos o un agente de encapsulación.

15. El uso de la reivindicación 13, en el que el excipiente es una sustancia inerte tal como un vehículo, un diluyente, un agente aromatizante, un edulcorante, un lubricante, un solubilizante, un agente de suspensión, un aglutinante, un agente desintegrante de comprimidos o un agente de encapsulación.