Antagonistas de CCR3 arilsulfonamidas 2,5-disustituidas.

Un compuesto de fórmula Ia, o una de sus sales, solvatos, hidratos,

estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptable:

en donde

X es S

Y es NR5;

Z es ≥O, CO2R6, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo o halógeno; R1 y R2 son cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-6 o halogenoalquilo C1-6;

R3 es CN;

R4 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y

R6 es hidrógeno o alquilo C1-6.

Antagonistas de CCR3 arilsulfonamidas 2, 5-disustituidas Se proporcionan en la presente memoria arilsulfonamidas 2, 5-disustituidas que son ïtiles para modular la actividad de CCR3, y composiciones farmacïuticas de las mismas. Tambiïn se proporcionan en la presente memoria los compuestos y composiciones para usar para tratar, prevenir o mejorar uno o mïs sïntomas de un trastorno, enfermedad o afecciïn mediada por CCR3.

El receptor de quimioquinas CC 3 (CCR3) es un receptor acoplado a proteïna G caracterizado por 7 dominios transmembranales, que se une a una variedad de quimioquinas C-C, incluyendo eotaxina (CCL11) , eotaxina-3 (CCL26) , MCP-3 (CCL7) , MCP-4 (CCL13) , y RANTES (CCL5) . Se sabe que CCR3 es un receptor de quimioquinas principal expresado en cïlulas inflamatorias de alergia, incluyendo eosinïfilos, basïfilos, mastocitos y linfocitos T cooperadores CD4+ de tipo 2 (Combadiere et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494; Post et al., J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305) . Los eosinïfilos se han implicado en la patogïnesis de una serie de enfermedades alïrgicas, tales como el asma bronquial (Durham and Kay, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegel et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734) , rinitis alïrgica (Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16) , dermatitis atïpica (Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108) , y gastroenteritis eosinïfila (Bischoff et al., Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529) . Se ha demostrado que los eosinïfilos activados liberan la proteïna bïsica mayor (MBP) , que bloquea los receptores muscarïnicos M2 inhibidores (M2R) en los nervios, aumentando la liberaciïn de acetilcolina, y potenciando la broncoconstricciïn mediada por vïa vagal (Evans et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262) .

Numerosos informes indican que el CCR3 tiene funciones importantes en las afecciones alïrgicas. Por ejemplo, se ha descrito que tanto en pacientes con asma atïpico como no atïpico, hay aumentos en los niveles tanto de ARNm como de proteïna de CCR3 y sus ligandos, eotaxina, eotaxina-2, RANTES, y MCP-4 (Ying et al., J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329) . Tambiïn se ha demostrado que la eliminaciïn del gen de CCR3 deteriora el reclutamiento de eosinïfilos en un modelo agudo de asma experimental (Humbles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 14791484; Ma et al., J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350; Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423) . Ademïs, los estudios han demostrado que los antagonistas de CCR3, tales como anticuerpos monoclonales anti-CCR3 bloquean la uniïn de los ligandos de CCR3 a transfectantes de CCR3 o eosinïfilos, bloqueando asï la quimiotaxis de eosinïfilos inducida por quimioquinas C-C, tales como eotaxina, RANTES, o MCP-3 (Heath et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184; Grimaldi et al., J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853; Justice et al., Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178) . Por lo tanto, los antagonistas de CCR3 son potencialmente ïtiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como rinitis alïrgica y asma alïrgico. Ademïs, los antagonistas de CCR3 tambiïn son potencialmente ïtiles en el bloqueo de la infecciïn de cïlulas que expresan CCR3 por algunos microorganismos, tales como VIH, ya que se sabe que CCR3 es un correceptor de entrada para algunos microorganismos.

El documento WO 03/022277 se refiere a determinados derivados de arilsulfonamida para usar como antagonistas de CCR3.

Se proporciona en la presente memoria una arilsulfonamida 2, 5-disustituida de fïrmula Ia:

o una de sus sales, solvatos, hidratos, estereoisïmeros o tautïmeros farmacïuticamente aceptable; en donde X es S Y es NR5; y Z es =O, CO2R6, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo o

halïgeno; R1 y R2 son independientemente halïgeno, alquilo C1-6 o halogenoalquilo C1-6;

R3 es CN; R4 es hidrïgeno, R5 es hidrïgeno o alquilo C1-6; y R6 es hidrïgeno o alquilo C1-6. Tambiïn se proporciona en la presente memoria una arilsulfonamida 2, 5-disustituida de fïrmula I:

o una de sus sales, solvatos, hidratos, estereoisïmeros o tautïmeros farmacïuticamente aceptable;

en donde X es S

Y es NR5; y Z es =O o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo o halïgeno;

R1 y R2 son independientemente halïgeno, alquilo C1-6 o halogenoalquilo C1-6;

R3 es CN;

R4 es hidrïgeno, y

R5 es hidrïgeno o alquilo C1-6.

Tambiïn se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacïuticas que comprenden un compuesto descrito en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de fïrmula Ia o fïrmula I, o una de sus sales, solvatos, hidratos, estereoisïmeros o tautïmeros farmacïuticamente aceptable, en combinaciïn con uno o mïs vehïculos o excipientes farmacïuticamente aceptables.

Ademïs se proporciona en la presente memoria un compuesto descrito en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de fïrmula Ia o fïrmula I, o una de sus sales, solvatos, hidratos, estereoisïmeros o tautïmeros farmacïuticamente aceptable, para usar en un mïtodo para modular la actividad del CCR3.

Se proporciona adicionalmente en la presente memoria un compuesto descrito en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de fïrmula Ia o fïrmula I, o una de sus sales, solvatos, hidratos, estereoisïmeros o tautïmeros farmacïuticamente aceptable, para usar en un mïtodo para tratar, prevenir o mejorar uno o mïs sïntomas de un trastorno, enfermedad o afecciïn mediada por el CCR3, en un sujeto.

Para facilitar la comprensiïn de la descripciïn expuesta en la presente memoria, se definen a continuaciïn una serie de tïrminos.

En general, la nomenclatura usada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio en quïmica orgïnica, quïmica mïdica y farmacologïa descritos en la presente memoria son aquellos bien conocidos y usados normalmente en la tïcnica. Salvo que se defina de otra forma, todos los tïrminos tïcnicos y cientïficos usados en la presente memoria en general tienen el significado que entiende normalmente el experto en la tïcnica a la que pertenece esta descripciïn. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para un tïrmino usado en la presente memoria, prevalecen los de esta secciïn salvo que se indique otra cosa.

El tïrmino “sujeto” se refiere a un animal, incluyendo pero no limitado a un primate, (p. ej., ser humano) , vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratïn. Los tïrminos “sujeto” y “paciente” se usan de forma intercambiable en la presente memoria en relaciïn, por ejemplo, con un sujeto mamïfero, tal como un sujeto humano, en una realizaciïn, un ser humano.

Los tïrminos “trata”, “tratar” y “tratamiento” se entiende que incluyen aliviar o eliminar un trastorno, enfermedad o

afecciïn, o uno o mïs de los sïntomas asociados con el trastorno, enfermedad o afecciïn; o aliviar o erradicar la o las causas del propio trastorno, enfermedad o afecciïn.

Los tïrminos “previene”, “prevenir” y “prevenciïn” se entiende que incluyen un mïtodo para retrasar y/o impedir el inicio de un trastorno, enfermedad o afecciïn, y/o los sïntomas que lo acompaïan; impedir que un sujeto contraiga un trastorno, enfermedad o afecciïn; o reducir el riesgo de contraer un trastorno, enfermedad o afecciïn.

La expresiïn “cantidad terapïuticamente eficaz” se entiende que incluye la cantidad de un compuesto que cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo, o aliviar en alguna medida, uno o mïs sïntomas del trastorno, enfermedad o afecciïn que se estï tratando. La expresiïn “cantidad terapïuticamente eficaz” tambiïn se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para producir una respuesta biolïgica o mïdica de una molïcula biolïgica (p. ej, , una proteïna, enzima, ARN o ADN) , cïlula, tejido, sistema, animal o ser humano, que estï buscando un investigador, veterinario, mïdico o especialista clïnico.

La expresiïn “vehïculo farmacïuticamente aceptable”, “excipiente farmacïuticamente aceptable”, “vehïculo fisiolïgicamente aceptable” o “excipiente fisiolïgicamente aceptable”, se refiere a un material, composiciïn o vehïculo farmacïuticamente aceptable, tal como una carga lïquida o sïlida, diluyente, disolvente o material de encapsulaciïn. En una realizaciïn, cada componente es “farmacïuticamente aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fïrmula Ia, o una de sus sales, solvatos, hidratos, estereoisïmeros o tautïmeros farmacïuticamente aceptable:

en donde X es S Y es NR5; Z es =O, CO2R6, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo o halïgeno; R1 y R2 son cada uno independientemente halïgeno, alquilo C1-6 o halogenoalquilo C1-6;

R3 es CN; R4 es hidrïgeno, R5 es hidrïgeno o alquilo C1-6; y R6 es hidrïgeno o alquilo C1-6.

2. El compuesto de la reivindicaciïn 1, en donde Z es =O, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo, 15 hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo o halïgeno.

3. El compuesto de la reivindicaciïn 1 o 2, en donde Z es =O; o en donde Z es CH3.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,

en donde R1 y R2 son Cl; o en donde R1 y R2 son CH3; o en donde R1 y R2 son CF3.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Y es NH y Z es =O.

6. Un compuesto de la reivindicaciïn 1, seleccionado del grupo que consiste en:

y sus sales, solvatos, hidratos, estereoisïmeros y tautïmeros farmacïuticamente aceptables.

7. Una composiciïn farmacïutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o mïs vehïculos o excipientes farmacïuticamente aceptables.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composiciïn de la reivindicaciïn 7, para usar en un mïtodo para tratar, prevenir o mejorar uno o mïs sïntomas de un trastorno, enfermedad o afecciïn relacionada con el CCR3.

9. El compuesto o composiciïn para usar de la reivindicaciïn 8, en donde el trastorno o enfermedad es un trastorno o enfermedad inflamatoria o inmunoreguladora.

10. El compuesto o composiciïn para usar de la reivindicaciïn 8, en donde el trastorno o enfermedad es el asma, rinitis, una enfermedad alïrgica o una patologïa autoinmunitaria.

11. El compuesto o composiciïn para usar de la reivindicaciïn 8, en donde el trastorno o enfermedad es el VIH, granuloma pulmonar o enfermedad de Alzheimer.

12. El compuesto o composiciïn para usar de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde el compuesto 15 o composiciïn es para administrar por vïa oral, parenteral o tïpica.

13. El compuesto o composiciïn para usar de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde el compuesto o composiciïn es para administrar en combinaciïn con un segundo agente terapïutico. 31