Antagonistas de CCR3 de tipo arilsulfonamida enriquecidos isotópicamente.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros,

una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este;

donde:

R1, R2, R3, R4, R5 y R8 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro o guanidina; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (c) - C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, - C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, - OC(≥NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(≥NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, - NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, - NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, - S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c

R6, R7 y R9 son cada uno deuterio;

R10 y R11 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; o (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o R10 y R11 están enlazados entre sí para formar un heterociclilo;

R12 es (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, - C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o - S(O)2NR1bR1c;

L es alquileno C1-6;

X es O o S; y

cada uno de R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo, heterociclilo o arilo C6-14; o cada par de R1b y R1c junto con el átomo de N al que está unido forman independientemente un heteroarilo o heterociclilo;

donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R8, R10, R11, R12, R1a, R1b, R1c, R1d o L está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente entre (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterocicliclo y aralquilo C7-15, cada uno de los cuales además se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, - C(NRa)NRbRc, - ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NbRc, -OC(≥NRa)NRbRc,-OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, - NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(≥NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, - NRaS(O)NRbRc,-NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Qa; o (iii) cada par de Rb y Rc junto con el átomo de N al que está unido forman un heterociclilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Qa;

donde cada Qa se selecciona independientemente a partir del grupo constituido por (a) deuterio, ciano, halo y nitro;

(b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo y aralquilo C7-15; y

(c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, - C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(≥NRe)NRfRg, - OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, - NReC(O)NRfRg, - NReC(≥NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, - S(O)NRfRg y -S(O)2NRfRg; donde cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1- 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (iii) cada par de Rf y Rg junto con el átomo de N al que está unido forman un heterociclilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/026612.

Solicitante: AXIKIN PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 4940 Carroll Canyon Road, Suite 100 San Diego, CA 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LY,TAI-WEI, POTTER,GARRETT THOMAS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/135 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
  • A61P11/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
  • C07B59/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Introducción de isótopos de elementos en los compuestos orgánicos.
  • C07D295/26 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › Atomos de azufre.

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Fragmento de la descripción:

Antagonistas de CCR3 de tipo arilsulfonamida enriquecidos isotópicamente

En la presente se proporcionan arilsulfonamidas enriquecidas isotópicamente que son útiles para modular la actividad de CCR3 y composiciones farmacéuticas de estas así como también su uso en métodos para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección mediados por CCR3.

El receptor 3 de las quimiocinas CC (CCR3) es un receptor acoplado a una proteína G que atraviesa la membrana siete veces que se une a diversas quimiocinas C-C, incluidas la eotaxina (CCL11), eotaxina-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) y RANTES (CCL5). Existe constancia de que CCR3 es un receptor de quimiocinas importante expresado en células inflamatorias alérgicas incluidos los eosinófilos, basófilos, mastocitos y linfocitos T cooperadores CD4^ de tipo 2 (Combadiere ef a/., J. B/o/. C/?em. 1995, 270, 16491-16494; Post ef a/., J. /mmuno/. 1995, 155, 5299-5305). Los eosinófilos han estado implicados en la patogénesis de varias enfermedades alérgicas tales como el asma bronquial (Durham y Kay, C//n. A//ergy 1985, 15, 411-418; Kroegel ef a/., J. A//ergy C//n. /mmuno/. 1994, 93, 725-734), rinitis alérgica (Durham, C//n. Exp. A//ergy 1998, 28 Supl. 2, 11-16.), dermatitis atópica (Leung, J. A//ergy C//n. /mmano/. 1999, 104, S99-108) y gastroenteritis eosinofílica (Bischoff ef a/., Am. U Gasfro. 1999, 94, 3521-3529). Se ha demostrado que los eosinófilos activados liberan la proteína básica mayor (MBP, por sus siglas en inglés) que bloquea los receptores muscarínicos M2 inhibidores (M2R) de los nervios, incrementa la liberación de acetilcolina y potencia la broncoconstricción mediada vagalmente (Evans ef a/., J. C//n. /nvesf. 1997, 100, 2254-2262).

Numerosos informes indican que CCR3 desempeña funciones importantes en las afecciones alérgicas. Por ejemplo, se ha publicado que, tanto en los pacientes con asma atópico como no atópico, se producen incrementos en los niveles de ARNm y de proteína tanto de CCR3 como de sus ligandos, eotaxina, eotaxina-2, RANTES y MCP-4 (Ying ef a/., J. /mmuno/. 1999, 99, 6321-6329). También se ha demostrado que la deleción del gen CCR3 altera el reclutamiento de eosinófilos en un modelo agudo de asma experimental (Humbles ef a/., Proc. /Vaf/. Acad. Se/. USA 2002, 99, 1479-1484; Ma ef a/., J. C//n. /nvesf. 2002, 109, 621-628; Pope ef a/., J. /mmt/no/. 2005, 175, 5341-5350; Fulkerson ef a/., Proc. /Vaf/. Acad. Se/. USA 2006, 103, 16418-16423). Además, los estudios han mostrado que los antagonistas de CCR3, tales como anticuerpos monoclonales anti-CCR3, bloquean la unión de los ligandos de CCR3 a los transfectantes de CCR3 o eosinófilos y bloquean, por lo tanto, la quimiotaxis de los eosinófilos inducida por las quimiocinas C-C, tales como eotaxina, RANTES o MCP-3 (Heath ef a/., J. C//n. /nvesf. 1997, 99, 178-184; Grimaldi ef a/., J. Lea/rocyfe B/o/. 1999, 65, 846-853; Justice ef a/., Am. J. PPys/o/. 2003, 284, L168-L178). Así pues, los antagonistas de CCR3 son potencialmente útiles para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como la rinitis alérgica y el asma alérgico. Además, los antagonistas de CCR3 son también potencialmente útiles para bloquear la infección de células que expresan CCR3 por parte de algunos microorganismos tales como el VIH, ya que existe constancia de que CCR3 es un correceptor de entrada para algunos microorganismos.

Los documentos WO 03/022277 y WO 2004/084898 describen ciertos derivados de arilsulfonamida como antagonistas de CCR3.

En la presente se proporciona una arilsulfonamida de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

(I)

o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este; donde:

R\ R^, R^, R alquilo Ci-6, alquenilo C2-6,

R^ y R^ son cada uno independientemente

a) hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro o guanidina; (b) arilo C§-14, heteroarilo, heteroclclllo o aralquilo C7.15; o (c) -

C(0)R , -C(0)0R

alqulnllo C2-6, clcloalqullo C3-7,

-C(0)NR'"'R'", -C(NR^)NR'"'R''°, -OR^, -0C(0)R^ -0C(0)0R^, -0C(0)NR^R^,

OC(=NR^)NR^R^, -0S(0)R^, -OSfOJzR^, -0S(0)NR^R^, -0S(0)2NR^R^, -NR^R^, -NR^C(0)R^, NR^C(0)0R^, -NR^C(0)NR^R^, -NR^C(-NR^)NR^R^, -NR^S(0)R^, -NR^S(0)2R^, -NR^S(0)NR^R^ NR^S(0)2NR^R^, -SR^, -S(0)R^, -S(0)zR^, -S(0)NR^R^ o -S(0)2NR^R^;

R^, R'' y R^ son deuterio;

R^° y son cada uno independientemente (a) hidrógeno; o (b) alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.7, arilo C6.14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7.15; o R^° y R^ están enlazados entre sí para formar un heterociclilo;

R^ es (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6.14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7.15; o (c) -C(0)R^, -C(0)0R^, -C(0)NR^R^, -C(NR^)NR^R^, -S(0)R^, -S(0)2R^, -S(0)NR^R^ o - S(0)2NR^R^;

L es alquileno C1.6;

X es O o S; y

cada uno de R^, R^, R^ y R^ es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.7, heteroarilo, heterociclilo o arilo C6-14; o cada par de R^ y R^ junto con el átomo de N al que está unido forman independientemente un heteroarilo o heterociclilo;

donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo en R\ R^, R^, R", R^, R^, R^°, R^, R , R^, R^, R^, R^ o L está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyeles Q, donde cada Q se selecciona independientemente entre (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo y aralquilo C7-15, cada uno de los cuales se sustituye además opcionalmente con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyeles Q"; y (c) - C(0)R", -C(0)OR", -C(0)NR"R', -C(NR^)NR"R^ -OR", -OC(0)R^, -0C(0)0R^, -OC(0)NR"R^, -OC(=NR^)NR^R", - OS(0)R", -OS(0)2R^, -OS(0)NR"R", -OSjOjzNR^R^, -NRV, -NR^C(0)R^, -NR^C(0)OR", -NR^C(0)NR"R", -

NR"C(=NR")NR"R', -NR^S(0)R^, -NR^SjOjzR^, -NR^S(0)NR"R^, -NR^SjOjzNR^R^, -SR", -S(0)R^, -SjOjzR^, - SjOjNR^ y -SjO^NR^R", donde cada R^, R'', R^ y R^ es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (¡i) alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyeles Q"; o (iii) cada par de R^ y R° junto con el átomo de N al que está unido forman un heterociclilo, sustituido opcionalmente con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyeles Q";

donde cada Cf se selecciona independientemente a partir del grupo constituido por (a) deuterio, ciano, halo y nitro;

(b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo Ce-14, heteroarilo, hetericoclilo y aralquilo C7-15; y

(c) -C(0)R", -C(0)OR", -C(0)NR'RS, -C(NR")NR'RS, -OR^, -OC(0)R^, -OC(0)OR^, -OC(0)NR^, -OC(=NR^)NR'R9, -

OS(0)R^, -OSÍO^R", -OS(0)NR'RS, -OS(0)2NR'RS, -NR'RS, -NR^C(0)R", -NR"C(0)OR', -NR^C(0)NR^, -

NR^C(=NR")NR^, -NR^S(0)R", -NR"S(0)2R", -NR^S(0)NR'RS, -NR^S(0)zNR'RS, -SR^, -S(0)R^, -S(0)2R', - S(0)NR'R^ y -S(0)2NR'R^; donde cada R", R', R^ y R^ es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (¡i) alquilo C1. 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (iii) cada par de R' y RS junto con el átomo de N al que está unido forman un heterociclilo.

También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en la presente, p. ej., un compuesto de Fórmula I, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una

mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal,

solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este; combinado con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

También se proporciona en la presente un compuesto divulgado en la presente, p. ej., un compuesto de Fórmula I, un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este para su uso en un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección mediados por CCR3 en un sujeto.

Para facilitar la comprensión de la divulgación expuesta en la presente, se definen posteriormente varios términos y expresiones.

Generalmente,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fòrmula I:

**(Ver fórmula)**

o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este;

donde:

R\ R^, R^, R", R^ y R^ son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro o guanidina; (b) alquilo C1-6, alquenllo C2-6, alqulnllo C2-6, cicloalquilo C3.7, arilo C6.14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7.15; o (c) - C(0)R^, -C(0)OR^, -C(0)NR^R^, - C(NR^)NR^R^, -OR^, -OC(0)R^

OC(=NR^)NR^R^, -OS(0)R^, -OS(0)2R^, -0S(0)NR^R^, -0S(0)2NR^R^, -NR^R^

NR^CÍOjOR^, -NR^C(0)NR^R^, -NR^C(=NR^)NR^R^, -NR^S(0)R^, - NR^S(0)2R^, -NR^S(0)ÑR^R^,

" - ,1a ^ ^ S(O)NR^R^0-S(O)2NR^R^

-OCIOIR'" -0C(0)0R^, -0C(0)NR^R^, ralbóle -NR ^C(0)R ^

NR^S^NR^R'"

-SR'

S(0)R^, -S(0)2R ' R^, R^ y R^ son cada uno deuterio;

R^° y R^ son cada uno Independientemente (a) hidrógeno; o (b) alquilo C1.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o R^° y R^ están enlazados entre sí para formar un heterociclilo;

R^ es (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-6, alquenllo C2-6, alqulnllo C2-6, cicloalquilo C3.7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7.15; o (c) -C(0)R^, -C(0)OR^, -C(0)NR^R^, - C(NR^)NR^R^, -S(0)R^, -S(0)2R^, -S(0)NR^R^ o - S^NR^R'";

L es alqulleno C1.6;

X es O o S; y

cada uno de R^, R^, R^° y R^ es Independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenllo C2-6, alqulnllo C2-6, cicloalquilo C3.7, heteroarilo, heterociclilo o arilo C6-14; o cada par de R^ y R^° junto con el átomo de N al que está unido forman Independientemente un heteroarilo o heterociclilo;

donde cada alquilo alqulleno, alquenllo, alqulnllo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo en R\ R^, R^, R", R^, R^, R^°, R^ , R R^, R^, R^", R^ o L está sustituido opclonalmente con uno o más sustituyeles Q, donde cada Q se selecciona Independientemente entre (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1.6, alquenllo C2-6, alqulnllo C2-6, cicloalquilo C3.7, arilo C6-14, heteroarilo, heteroclcllclo y aralquilo C7-15, cada uno de los cuales además se sustituye opclonalmente con uno o más sustituyeles Q"; y (c) -C(OjR", -C(OjOR", -C(OjNR^R", - C(NR")NR*'R°, - OR", -OC(OjR", -0C(0)0R", -OC(0)l\l"R°, -0C(=NR")NR"R",-0S(0)R", -0S(0)2R^, -OSjOjNR^R", -OS(0)2NR"R", - NR"R°, -NR"C(0)R , -NR"C(0)OR^, -NR"C(OjNR"R", -NR"C(=NR")NR"R°, -NR"S(0)R^, -NR"S(0)2R^, -

NR^S(0)NR"R',-NR^S(0)2NR"R', -SR", -S(0)R", -SjOjzR", -S(0)NR^R" y -S(0)2NR"R°, donde cada R", R", R° y R" es Independientemente (I) hidrógeno o deuterio; (¡I) alquilo C1.6, alquenllo C2-6, alqulnllo C2-6, cicloalquilo C3.7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15, cada uno de ellos sustituido opclonalmente con uno o más sustituyeles Q"; o (¡II) cada par de R° y R° junto con el átomo de N al que está unido forman un heterociclilo, sustituido opclonalmente con uno o más sustituyeles Q";

donde cada Q" se selecciona Independientemente a partir del grupo constituido por (a) deuterio, ciano, halo y nitro;

(b) alquilo C1-6, alquenllo C2-6, alqulnllo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo Ce-14, heteroarilo, heterociclilo y aralquilo C7.15; y

(c) -C(OjR", -C(0)OR°, -C(0)NR'R^, - C(NR")NR'RS, -OR", -OC(OjR", -OC(OjOR", -OC(0)NR'RS, -OC(=NR")NR^, - OS(OjR", -0S(0)2R", -OS(0)NR'RS, -OSjOjzNR'RS, -NR'RS, -NR"C(0)R^, -NR"C(0)OR', - NR"C(0)NR'RS, - NR"C(=NR^)NR'RS, -NR"S(0)R", -NR^jO^, -NR"S(OjNR'RS, - NR"S(0)2NR'RS, -SR", -S(OjR", -SjOjzR", - SjOjNR'R^ y -S(0)2NR'RS; donde cada R", R, R^ y R^ es Independientemente (I) hidrógeno o deuterio; (¡I) alquilo C1. 6, alquenllo C2-6, alqulnllo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (¡II) cada par de R' y R^ junto con el átomo de N al que está unido forman un heterociclilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de la Fórmula II:

**(Ver fórmula)**

o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este;

donde:

R" es (a) hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, oxo o guanidina; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquìnìlo C2-6, clcloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15, donde cada uno de los cuales se sustituye opclonalmente con uno o más sustituyentes Q; o (c) -C(0)R^,-C(0)0R^, -C(0)NR^R^, -C(NR^)NR^R^, -OR^, - 0C(0)R^, -0C(0)0R^,-0C(0)NR^RE -OC(=NR^)NR^R^, -0S(0)R^, -0S(0)2R^, -0S(0)NR^R^,-

0S(0)2NR^R^, -NR^R^, -NR^C(0)R^, -NR^C(0)0R^

-NR^S(0)2R^, -NR^S(0)NR^R^,-NR^S(0)2NR^R^, -SR^, -S(0)R^, -S(0)2R^ donde R^, R^, R^ y R^ son cada uno como se han definido en la presente;

NR^C(0)NR^R^,-NR^C(=NR^)NR^R^, -NR^"

S(C)R

-S(0)NR'°R"= o -S(0)2NR^R

1c

1c¡

ic!

m es un número entero de 0. 1. 2 o 3;

n es un número entero de 1, 2 o 3; y

p es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R\ R^, R^, R" y R^ son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, halo o alquilo C1.6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q.

4. El compuesto de la reivindicación 3, donde dos de R\ R^, R^, R" y R^ son halo o alquilo C1.6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q; y los tres restantes son hidrógeno o deuterio.

5. El compuesto de la reivindicación 3, donde dos de R\ R^, R^, R" y R^ son cloro, metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3 y los tres restantes son hidrógeno o deuterio.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5,

donde R^ es cloro, o donde R^ es metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3; y/o

donde R" es cloro, o donde R" es metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3; y/o

donde R^ es hidrógeno, o donde R^ es deuterio; y/o

donde R^ es hidrógeno, o donde R^ es deuterio; y/o

donde R^ es hidrógeno, o donde R^ es deuterio; y/o

donde R^ es ciano o nitro, o donde R^ es -^CN; y/o

donde R^ es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3.7, donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q o donde R^ es -CD3 o ciclopentilo.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-6, donde m es 1; y/o

donde n es 1 o 2.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde X es O; o

donde X es S.

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es 3-(4-clclopentllplperazln-1-llsulfonll)-4-(3,5- dlclorofenoxl)-2,5,6-trldeuterlobenzonltrllo o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el compuesto está enriquecido en carbono-13; y/o

donde al menos uno de los átomos de los que se especifica que están enriquecidos Isotópicamente tiene un enriquecimiento Isotópico que no es Inferior a aproximadamente un 5%.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el compuesto es una sal clorhídrica.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o un enantlómero, una mezcla de enantlómeros, una mezcla de dos o más dlastereómeros, un tautómero o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este; y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y opclonalmente comprende además un segundo agente terapéutico.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, donde la composición se formula para la administración de una única dosis; donde opclonalmente la composición se formula como una forma farmacéutica oral, parenteral o Intravenosa, donde la forma farmacéutica oral es preferentemente un comprimido o una cápsula.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o la composición farmacéutica de la reivindicación 12 o 13 para su uso en:

un método para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección mediada por CCR3; o

un método para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección relacionada con los eoslnófllos; o

un método para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección relacionada con los basófllos; o

un método para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección relacionada con los mastocltos; o

un método para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad inflamatoria.

15. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 14,

donde el trastorno, enfermedad o afección se seleccionan a partir del grupo constituido por asma, asma alérgico, asma Inducido por el ejercicio, rinitis alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, dermatitis atópica, hlpersenslbllldad por contacto, dermatitis por contacto, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarlas, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad Intestinal Inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, mastocltosls, síndrome de hlper IgE, lupus erltematoso sistèmico, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo del alolnjerto, lesión por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Churg-Strauss, sinusitis, leucemia basofíllca, urticaria crónica, leucocitosis basofíllca, psoriasis, eczema, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), artritis, artritis reumatolde, artritis psorláslca, osteoartritis y trastornos cardiovasculares; o

donde el trastorno, enfermedad o afección es asma, asma Inducido por el ejercicio, rinitis alérgica, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o conjuntivitis alérgica.


 

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