Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2.

Un compuesto que tiene la fórmula (I) **Fórmula**

o una de sus formas estereoquímicamente isómeras,

en donde

el enlace dibujado hacia dentro del anillo indica que el enlace puede estar unido a cualquier átomo de carbono delanillo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3; [(alquiloxi C1-3)-alquiloxi C1-3]alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;bencilo no sustituido; bencilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente delgrupo que consiste en halo, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, ciano, hidroxilo,amino, C(≥O)R', C(≥O)OR', C(≥O)NR'R'', mono- o di-(alquil C1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquil C3-7)alquiloxi C1-3,trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R' y R'' se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;(benciloxi)alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más alquilo C1-3seleccionados independientemente, sustituidos con uno o más sustituyentes halo seleccionadosindependientemente; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1-alquilo C1-3; Het2; y Het2-alquilo C1-3;

R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes haloseleccionados independientemente; alquiloxi C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionadosindependientemente; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/002908.

Solicitante: Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1125 Trenton-Harbourton Road Titusville NJ 08560 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CID-NUÑEZ, JOSE, MARIA, MACDONALD,GREGOR,JAMES, TRABANCO-SUAREZ,ANDRES,AVELINO, DE LUCAS OLIVARES,ANA ISABEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

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Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2.

Fragmento de la descripción:

Derivados de 1, 2, 4-triazolo[4, 3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de triazolo[4, 3-a]piridina que son moduladores alostéricos positivos del receptor metabotrópico de glutamato subtipo 2 ("mGluR2") y que son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato y de enfermedades en las que está implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. La invención se dirige también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos para la prevención o tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas en las que está implicado el mGluR2.

Antecedentes de la invención

El glutamato es el principal aminoácido neurotransmisor en el sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato desempeña un importante papel en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria pero también en la percepción sensorial, desarrollo de la plasticidad sináptica, control motor, respiración, y regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato está en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, en las que hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato media en la neurotransmisión sináptica a través de la activación de los canales de receptores ionotrópicos de glutamato (iGluRs) , y de los receptores NMDA, AMPA y cainato que son responsables de una transmisión excitadora rápida.

En adición, el glutamato activa los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.

El glutamato activa los mGluRs mediante la unión al gran dominio amino-terminal extracelular del receptor, llamado aquí el sitio de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que produce la activación de la proteína G y de las rutas de señalización intracelulares.

El subtipo mGluR2 se acopla negativamente a la adenilato-ciclasa mediante la activación de la proteína G

tl, y su activación lleva a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (CNS) , los receptores mGluR2 son abundantes principalmente en la corteza, regiones talámicas, bulbo olfativo accesorio, hipocampo, amígdalas, caudado-putamen y núcleo accumbens.

En ensayos clínicos se ha demostrado que la activación de mGluR2 es eficaz para tratar los trastornos de ansiedad. En adición, se ha demostrado que la activación de mGluR2 en diferentes modelos animales es eficaz, representando de este modo una potencial estrategia terapéutica nueva para el tratamiento de la esquizofrenia, epilepsia, adicción/dependencia a las drogas, enfermedad de Parkinson, dolor, trastornos del sueño y enfermedad de Huntington.

Hasta ahora, la mayor parte de las herramientas farmacológicas disponibles que se dirigen a los mGluRs son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia ya que son análogos estructurales del glutamato.

Una nueva vía para desarrollar compuestos selectivos que actúen en los mGluRs es identificar los compuestos que actúan a través de mecanismos alostéricos, que modulan el receptor mediante la unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico altamente conservado.

Los moduladores alostéricos positivos de los mGluRs han surgido recientemente como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Se han descrito diferentes compuestos como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Ninguno de los compuestos específicamente expuestos aquí está relacionado estructuralmente con los compuestos expuestos en la técnica.

Se demostró que tales compuestos no activan el receptor por sí mismos. Más bien, ellos hacen posible que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato, que por sí misma induce una respuesta mínima. El análisis mutacional ha demostrado de forma inequívoca que la unión de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no tiene lugar en el sitio ortostérico, sino en un sitio alostérico situado dentro de las siete regiones transmembranales del receptor.

Los datos animales dan a entender que los moduladores alostéricos positivos de los mGluRs tienen efectos en los modelos de ansiedad y de psicosis similares a los obtenidos con los agonistas ortostéricos. Se ha demostrado que los moduladores alostéricos de los mGluRs son activos en los modelos de ansiedad de sobresalto potenciado por miedo, y de hipertermia inducida por estrés. Además, se ha demostrado que tales compuestos son activos en la anulación de la hiperlocomoción inducida por ketamina o por anfetamina, y en la anulación de la ruptura inducida por anfetamina de la inhibición prepulso de los modelos de esquizofrenia con efecto de sobresalto acústico.

Estudios recientes en animales han revelado además que el modulador alostérico positivo selectivo del receptor metabotrópico de glutamato subtipo 2, bifenil-indanona (BINA) , bloquea un modelo de psicosis por drogas alucinógenas, lo que justifica la estrategia de dirigirse a los receptores mGluR2 para tratar la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia.

Los moduladores alostéricos positivos facilitan la potenciación de la respuesta al glutamato, pero se ha demostrado que potencian también la respuesta a los agonistas ortostéricos de mGluR2 tales como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan pruebas para otra nueva estrategia terapéutica más para tratar las enfermedades neurológicas y psiquiátricas mencionadas antes que implican el mGluR2, que utilizaría una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2. Los documentos WO 2006/030031, WO 2006/030032, WO 2008/012622 y WO 2007/039439 describen derivados de tieno-piridina, tieno-pirimidina, piridinona, azabencimidazol y pirazolo-pirimidina como moduladores de mGluR2.

Los presentes derivados de triazolopiridina son compuestos potentes centralmente activos, que proporcionan moduladores alostéricos positivos alternativos de mGluR2 con mejor solubilidad y mejores propiedades de formación de sales.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a los compuestos que tienen actividad de moduladores metabotrópicos del receptor 2 de glutamato, teniendo dichos compuestos la fórmula (I)

(I)

y a las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde el enlace dibujado hacia dentro del anillo indica que el enlace puede estar unido a cualquier átomo de carbono del anillo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, (alquiloxi C1-3) alquilo C1-3; [ (alquiloxi C1-3) alquiloxi C1-3]alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3) alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, C (=O) R’, C (=O) OR’, C (=O) NR’R’’, mono-o di- (alquil C1-3) amino, morfolinilo, (cicloalquil C3-7) alquiloxi C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; (benciloxi) alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (cicloalquil C3-7) alquilo C1-3; 4- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[f][1, 4]oxazepina) metilo; Het1; Het1-alquilo C1-3; Het2; y Het2-alquilo C1-3;

R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquiloxi C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y (cicloalquil C3-7) alquilo C1-3;

forma un radical seleccionado de (a) , (b) , (c) , (d) y (e) :

en donde el enlace dibujado hacia dentro de (a) indica que R4 puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono 2 y 3 del anillo;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6 no sustituido; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi C1-3 y trifluorometilo;... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde

el enlace dibujado hacia dentro del anillo indica que el enlace puede estar unido a cualquier átomo de carbono del anillo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-3) alquilo C1-3; [ (alquiloxi C1-3) alquiloxi C1-3]alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del 10 grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3) alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, C (=O) R’, C (=O) OR’, C (=O) NR’R’’, mono-o di- (alquil C1-3) amino, morfolinilo, (cicloalquil C3-7) alquiloxi C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; (benciloxi) alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más alquilo C1-3 seleccionados independientemente, sustituidos con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (cicloalquil C3-7) alquilo C1-3; 4- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[f][1, 4]oxazepina) metilo; Het1; Het1alquilo C1-3; Het2; y Het2-alquilo C1-3;

R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquiloxi C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y (cicloalquil C3-7) alquilo C1-3;

forma un radical seleccionado de (a) , (b) , (c) , (d) y (e) :

en donde el enlace dibujado hacia dentro de (a) indica que R4 puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono 2 y 3 del anillo;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6 no sustituido; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; (cicloalquil C3-7) alquilo C1-3; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; Het3; y Het3-alquilo C1-3;

o cada R3 se selecciona independientemente de un radical cíclico de la fórmula (f)

en donde R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, alquiloxi C1-3 e hidroxi-alquilo C1-3; q es 1 o 2; X se selecciona de O, CH2 y CR9 (OH) , en donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-7; o X es un radical cíclico de la fórmula (g)

en donde r y s se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2, con la condición de que r + s 2;

cada R4, R6 y R7 se selecciona cada uno independientemente de alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido

con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; n, m y p se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 y 2; v es 0 o 1; y t y u se seleccionan cada uno independientemente de 1 y 2; W se selecciona de N y CR10; en donde R10 se selecciona de hidrógeno, halo y trifluorometilo; en donde cada Het1 es un radical heterocíclico saturado seleccionado de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo;

cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6; mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi;

cada Het2 es piridilo o pirimidilo; y cada Het3 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropirano, piridilo; y pirimidinilo; estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; y halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en (alquiloxi C1-3) alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; y (cicloalquil C3-7) alquilo C1-3;

R2 se selecciona del grupo que consiste en halo; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;

se selecciona de (a) , (b) , (c) y (d) :

independientemente; Het3; y Het3-alquilo C1-3; m, n y p son 0; v es 0 o 1; cada R5 es hidrógeno; W se selecciona de N y CR10;

R10 se selecciona de hidrógeno y halo; Het3 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropirano; piridilo; y pirimidinilo; estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo y alquilo C1-3; y halo se selecciona de fluoro y cloro;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; hidroxi-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente hidroxi; (cicloalquil C3-7) alquilo C1-3; fenilo sustituido con un sustituyente halo; Het3; y Het3-alquilo C1-3;

v es 0 o 1; W se selecciona del grupo que consiste en N, CH, CCl y CF;

Het3 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropirano; piridilo opcionalmente con un sustituyente seleccionado de halo y alquilo C1-3; y pirimidinilo; halo se selecciona de fluoro y cloro; y R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 o 2;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde (a’) (d’) R1 es (cicloalquil C3-7) alquilo C1-3;

R2 se selecciona de halo y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; R3 se selecciona de hidrógeno; cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente hidroxi; (cicloalquil C3-7) alquilo C1-3;

piridilo opcionalmente con un sustituyente seleccionado de halo y alquilo C1-3; y pirimidinilo; W se selecciona de N, CH y CCl;

v es 0; y halo se selecciona de fluoro y cloro;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto según la reivindicación 1, o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde el enlace dibujado hacia dentro del anillo indica que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos de 15 carbono del anillo;

R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, (alquiloxi C1-3) alquilo C1-3;

 

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