Derivado del éster del ácido aminofosfórico y modulador del receptor de S1P que lo contiene como principio activo.

Un derivado de aminofosfato representado por la fórmula general (1)

[en la que R1 representa un grupo trifluorometilo,

R2 representa un átomo de cloro, R3 representa un grupo alquilo decadena lineal que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y nindica 2 o 3], o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Derivado del éster del ácido aminofosfórico y modulador del receptor de S1P que lo contiene como principio activo

Campo técnico La presente invención se refiere a un derivado de aminofosfato altamente seguro, útil como un modulador de los receptores de S1P (esfingosina-1-fosfato) , y a una sal y a un hidrato del mismo.

Técnica anterior

Aunque se consideró que la esfingosina-1-fosfato (S1P) era solo un metabolito intermedio en el metabolismo de la esfingosina, se ha descrito que la S1P tiene una actividad estimuladora del crecimiento celular y una acción controladora de la función del movimiento celular. Por tanto, cada vez es más obvio que la S1P es un nuevo 15 mediador lipídico que demuestra tener diversas funciones fisiológicas, tales como actividad apoptótica, acción reguladora de la morfología celular y vasoconstricción (Documentos No patente 1 y 2) . Aunque este lípido tiene dos acciones, como un segundo mensajero intracelular y como un mediador intercelular, su investigación con respecto a su acción como un mediador intercelular es especialmente activa. Se ha descrito que la señalización se realiza mediante una pluralidad de receptores conjugados con la proteína G (Gen de Diferenciación Endotelial, GDE) que están presentes en la superficie de la membrana celular (Documentos No patente 1 y 3) . Actualmente, se conocen cinco subtipos de receptores de la S1P, Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6 y Edg-8, denominados respectivamente S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 y S1P5.

A partir de diversas investigaciones realizadas en relación con estos receptores de S1P, se ha descrito que un modulador de los receptores de la denominada S1P, que presenta una actividad agonista o una actividad antagonista contra dichos receptores, demuestra eficacia contra una amplia diversidad de enfermedades. Por ejemplo, se ha descrito que un compuesto que actúa sobre Edg-5 (S1P2) es eficaz contra la arterioesclerosis, la fibrosis renal y la fibrosis hepática (Documento de Patente 1) . Además, se ha descrito que un compuesto que actúa sobre Edg-1 (S1P1) , Edg-3 (S1P3) o Edg-5 es eficaz como un agente para el tratamiento y la prevención de dolencias respiratorias, tales como, asma bronquial crónico, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , neumonitis, neumonía intersticial idiopática, cáncer pulmonar y neumonía por hipersensibilidad (Documento de Patente 2) . Por otra parte, se ha descrito que un compuesto que tiene una actividad agonista contra Edg-1 es eficaz como un agente para el tratamiento y la prevención de arterioesclerosis obliterante, tromboangeítis obliterante, enfermedad de Buerger,

neuropatía diabética, enfermedad arterial periférica, septicemia, angiitis, nefritis, neumonía, infarto cerebral, infarto miocárdico, estado edematoso, arterioesclerosis, varices tales como hemorroides, fisura anal y fístula anal, disección de aneurisma aórtico, angina de pecho, DIC, pleuritis, fallo cardiaco congestivo, fallo orgánico múltiple, escaras, quemaduras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, trasplante de corazón, trasplante de hígado, trasplante de piel, trasplante de hígado, trasplante de médula ósea, osteoporosis, hepatitis crónica, cirrosis hepática, disfunción renal

crónica y esclerosis glomerular focal (Documento de Patente 3) .

Además, se ha descrito que los compuestos que tienen una actividad agonista contra los receptores de S1P regulan la migración leucocitaria (Documentos No patente 4 y 5) . También se ha descrito que, además de ser eficaz en diversos trasplantes de órganos y en la EICH (enfermedad de injerto contra huésped) , la serie de derivados 45 introducida en estos documentos que no son de patente es eficaz en la artritis reumatoide, nefritis lúpica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus de tipo I y II, enfermedades autoinmunitarias, tal como enfermedad de Crohn, enfermedades alérgicas tales como dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica y dermatitis de contacto alérgica, y enfermedades inflamatorias tales como enfermedad intestinal inflamatoria o colitis ulcerosa (Documentos No patente 4 y 5) . Por otro lado, un derivado 50 de fosfato análogo al que se describe en los Documentos no Patente 4 y 5, también se ha descrito como un antagonista de receptores de S1P (Documento No patente 6) . Recientemente, se han descrito diversos compuestos, tales como derivados de amino alcohol, derivados de fosfato y derivados de carboxilato, como moduladores de receptores de S1P- a S1P5, enfocados sobre S1P-, receptores, o como agentes inmunosupresores (Documentos de Patente 7 a 62) .

Además, dado que los receptores de S1P4 están principalmente concentrados en células inmunocompetentes, tales como leucocitos, y en órganos enormemente implicados en el sistema inmunitario, se sugiere que los receptores de S1P4 tienen una fuerte implicación en el sistema inmunitario. De hecho, se han descrito compuestos que tienen una actividad agonista contra S1P4 en enfermedades autoinmunitarias, tales como LES y reumatismo, asma,

enfermedades alérgicas tales como dermatitis atópica y remedios para enfermedades inflamatorias (Documentos de Patente 30, 35 y 46) .

Por tanto, aunque se presta una gran atención a los fármacos agonistas de receptores de S1P que pueden tener un potencial oculto en una amplia diversidad de aplicaciones médicas, no todos los fármacos agonistas de receptores 65 de S1P proporcionan una acción deseable en el organismo.

Por ejemplo, se observó que un agonista de receptores de S1P, que había mostrado eficacia en ensayos clínicos en la supresión de rechazo de trasplante de órganos, producía braquicardia como un efecto secundario después de la administración. Este efecto se describió como probablemente ocasionado por la actividad agonista contra el receptor de S1P3 (Documentos No patente 6 y 7) . Además, también se ha descrito que la actividad agonista contra el

receptor de S1P3 obstruye el flujo sanguíneo miocárdico (Documento No patente 8) y produce espasmos arteriales cerebrales (Documento No patente 9) y edema pulmonar (Documento No patente 10) .

[Documento de Patente 1] documento WO 0198301 [Documento de Patente 2] documento WO 03020313 [Documento de Patente 3] documento WO 02092068 [Documento de Patente 4] documento WO 0218395 [Documento de Patente 5] documento WO 02076995 [Documento de Patente 6] Solicitud de Patente Japonesa Abierta a inspección pública Nº 2003-137894 [Documento de Patente 7] documento WO 03040097

[Documento de Patente 8] documento WO 02064616 [Documento de Patente 9] documento WO 02062389 [Documento de Patente 10] Solicitud de Patente Japonesa Abierta a inspección pública Nº 2002-316985 [Documento de Patente 11] Solicitud de Patente Japonesa Abierta a inspección pública Nº 2003-267936 [Documento de Patente 12] documento WO 03051876 [Documento de Patente 13] documento WO 03061567 [Documento de Patente 14] documento WO 03062248 [Documento de Patente 15] documento WO 03062252 [Documento de Patente 16] documento WO 03073986 [Documento de Patente 17] documento WO 03074008

[Documento de Patente 18] documento WO 03105771 [Documento de Patente 19] documento WO 04010949 [Documento de Patente 20] documento WO 04024673 [Documento de Patente 21] documento WO 04058149 [Documento de Patente 22] documento WO 04071442 [Documento de Patente 23] documento WO 04096752 [Documento de Patente 24] documento WO 04096757 [Documento de Patente 25] documento WO 04103279 [Documento de Patente 26] documento WO 04103306 [Documento de Patente 27] documento WO 04103309

[Documento de Patente 28] documento WO 04110979 [Documento de Patente 29] documento WO 04113330 [Documento de Patente 30] documento WO 04074297 [Documento de Patente 31] documento WO 05014603 [Documento de Patente 32] documento WO 05020882 [Documento de Patente 33] documento WO 04002531 [Documento de Patente 34] documento WO 05032465 [Documento de Patente 35] documento WO 05041899 [Documento de Patente 36] documento WO 05058848 [Documento de Patente 37] documento WO 05070886

[Documento de Patente 38] documento WO 05082089 [Documento de Patente 39] documento WO 05082841 [Documento de Patente 40] documento WO 05021503 [Documento de Patente 41] documento WO 05040091 [Documento de Patente 42] documento WO 05085179 [Documento de Patente 43] documento WO 05118523 [Documento de Patente 44] documento WO 05014525 [Documento de Patente 45] documento WO 06020951 [Documento de Patente 46] documento WO 06001463 [Documento de Patente 47] documento WO 03029184

[Documento de Patente 48] documento WO 03029205 [Documento de Patente 49] documento WO 04026817... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de aminofosfato representado por la fórmula general (1)

[en la que R1 representa un grupo trifluorometilo, R2 representa un átomo de cloro, R3 representa un grupo alquilo de cadena lineal que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y n indica 2 o 3], o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El derivado de aminofosfato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la [en la que R3, X y n son como se han descrito en la reivindicación 1, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. El derivado de aminofosfato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que en las fórmulas generales (1) o (1a) , R3 es un grupo metilo o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. El derivado de aminofosfato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la 20 fórmula general (1) es:

1) monoéster del ácido (R) -2-amino-5-[2-cloro-4- (3-trifluorometilfenoxi) fenil]-2-r metilpentilfosfórico, 2) monoéster del ácido (R) -2-amino-5-[2-cloro-4- (3-trifluorometilfeniltio) fenil]-2-metilpentilfosfórico, 3) monoéster del ácido (R) -2-amino-4-[2-cloro-4- (3-trifluorometilfenoxi) fenil]-2-metilbutilfosfórico,

4) monoéster del ácido (R) -2-amino-4-[2-cloro-4- (3-trifluorometilfeniltio) fenil]-2-metilbutilfosfórico, 5) monoéster del ácido (R) -2-amino-5-[2-cloro-4- (3-trifluorometilfeniltio) fenil]-2-propilpentilfosfórico o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. El derivado de aminofosfato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto monoéster del ácido (+) -2-amino-5-[2-cloro-4- (3-trifluorometilfenoxi) fenil]-2-metilpentilfosfórico o monoéster del ácido (+) -2-amino-5-[2-cloro-4- (3-trifluorometilfeniltio) fenil]-2-metilpentilfosfórico.

6. El derivado de aminofosfato de acuerdo con la reivindicación 1, que puede obtenerse mediante una etapa de 35

[en la que R1 representa un grupo trifluorometilo, R2 representa un átomo de cloro, A representa un átomo de halógeno, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y n indica 2 o 3] y un compuesto representado por la fórmula general (12)

[en la que R3 representa un grupo alquilo de cadena lineal que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono] reaccione en presencia de una base, una etapa de someter el producto resultante a descomposición por ácido, proteger un átomo de nitrógeno con un grupo t-butoxicarbonilo y después reducir el producto, una etapa de hacer reaccionar el producto de reacción con un compuesto representado 45 por la fórmula general (10)

P (OR6) 3 (10)

[en la que R6 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo bencilo] y una etapa de someter el producto resultante, obtenido mediante las etapas anteriores a descomposición por ácido o un 5 tratamiento de halosilano, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Un modulador de receptores de S1P que, como principio activo, comprende el derivado de aminofosfato, o una sal

o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un compuesto farmacéutico que, como principio activo, comprende el derivado de aminofosfato, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

9. Uso del derivado de aminofosfato, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un modulador de receptores de S1P. 15

10. El derivado de aminofosfato, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como un modulador de receptores de S1P.

11. Uso del derivado de aminofosfato, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo

con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en arterioesclerosis, arterioesclerosis obliterante, tromboangeítis obliterante, fibrosis renal, fibrosis hepática, asma bronquial crónica, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de distrés respiratorio en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonitis, neumonía intersticial idiopática, cáncer pulmonar, neumonía por hipersensibilidad, enfermedad de Buerger,

neuropatía diabética, enfermedad arterial periférica, septicemia, angiitis, nefritis, neumonía, infarto cerebral, infarto de miocardio, estado edematoso, varices, disección de aneurisma aórtico, angina de pecho, DIC, pleuritis, fallo cardiaco congestivo, fallo orgánico múltiple, escaras, quemaduras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, nefritis lúpica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus, dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis de contacto alérgica,

rechazo de trasplante de corazón, rechazo de trasplante de riñón, rechazo de injertos de piel, rechazo de trasplante de hígado y rechazo de trasplante de médula ósea.

12. El derivado de aminofosfato, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado 35 del grupo que consiste en arterioesclerosis, arterioesclerosis obliterante, tromboangeítis obliterante, fibrosis renal, fibrosis hepática, asma bronquial crónica, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de distrés respiratorio en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonitis, neumonía intersticial idiopática, cáncer pulmonar, hipersensibilidad por neumonía, enfermedad de Buerger, neuropatía diabética, enfermedad arterial periférica, septicemia, angiitis, nefritis, neumonía, infarto cerebral, infarto de miocardio, estado edematoso, varices, disección de aneurisma aórtico, angina de pecho, DIC, pleuritis, fallo cardiaco congestivo, fallo orgánico múltiple, escaras, quemaduras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, nefritis lúpica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus, dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis de contacto alérgica, rechazo de trasplante de corazón, rechazo de trasplante de riñón, rechazo de injertos de piel, rechazo de trasplante de hígado y rechazo de trasplante de médula ósea.