Aminoquinolonas como inhibidores de GSK-3.

Un compuesto de fórmula Ia:

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde

R1 y R8 junto con los átomos en los que están sustituidos forman un anillo heteroarilo o heterocíclico sustituido o nosustituido de 5-8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos; en donde los sustituyentes cuando están presentes seseleccionan de uno o más Q0;

Q0 es halo, hidroxilo, cicloalquiloC3-10, ariloC6-19, heteroarilo de 5-15 miembros, arilC6-19alquiloC1-6, ciano, tiocianato,selenocianato, trifluorometoxi, azida, amino, nitro, alquiloC1-20, haloalquiloC1-20, alqueniloC2-20 o alquiniloC2-20;R2 es hidrógeno, alquiloC1-6, COOR2a o ariloC6-19 opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes cuando estánpresentes se seleccionan de uno a cuatro grupos Q1;

R2a es hidrógeno, o alquiloC1-6;

R3 es H, CN o C(O)R3a ;

R3a es OH, NR3bR3c, alcoxiC1-20, alquiloC1-20, alqueniloC2-20 o alquiniloC2-20;

R3b es hidrógeno, alquiloC1-20, alqueniloC2-20 o alquiniloC2-20;

R3c es hidrógeno, alquiloC1-20, alqueniloC2-20, alquiniloC2-20;

R5 es NR5aR5b o SR5a;

R5a y R 5b son cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC1-6 o COR5c;

R5C es alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6;

R6 es halo;

Ra se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-6,

Rb es-(CH2)n(NRc)mR,-(CH2)nORd,-(CH2)nS(O)1Rd,-CH(Rj)(CH2)n(NRc)mR,-CH(Rj)(CH2)nORd, o-CH(Rj)(CH2)nS(O)1Rd;Rc es hidrógeno o alquiloC1-6.

Aminoquinolonas como inhibidores de GSK-3

Se proporcionan compuestos, composiciones y sus usos para tratar enfermedades mediadas por GSK-3. Los compuestos que se proporcionan en la presente son aminoquinolonas que son inhibidores de GSK-3.

La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) es una serina / treonina proteína quinasa compuesta por dos isoformas α y β que son codificadas por genes distintos [Coghlan et al., Chemistr y & Biology, 7, 793-803 (2000) ; y Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000) ]. Se ha vinculado la GSK-3 con varias enfermedades, incluida la diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como trastornos maníaco depresivos y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia de cardiomiocitos [ver, por ejemplo, los documentos WO 99/65897; WO 00/38675 y Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Estas enfermedades pueden ser causadas por el funcionamiento anormal de ciertas vías de señalización celular en las cuales participa la GSK-3 o pueden resultar en dicho funcionamiento anormal.

Se ha encontrado que la GSK-3 fosforila y modula la actividad de varias proteínas reguladoras. Estas incluyen la glucógeno sintasa, que es la enzima que limita la velocidad necesaria para la síntesis del glucógeno, la proteína Tay asociada a los microtúbulos, el factor de transcripción genética β-catenina, el factor de iniciación de traducción e1F2B, al igual que la ATP citrato liasa, axina, factor-1 de choque de calor, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB y CEPB α. Estos objetivos diversos se vinculan con la GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo celular.

Se han reportado recientemente inhibidores de molécula pequeña de GSK-3 [documentos WO 99/65897 (Chiron) y WO 00/38675 (SmithKline Beecham) ]. Sin embargo, continúa siendo necesario encontrar agentes terapéuticos más efectivos para tratar las enfermedades mediadas por GSK-3.

Se proporcionan en la presente compuestos que son inhibidores de GSK-3, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y usos de los mismos. Los compuestos son aminoquinolonas y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos proporcionados en la presente tienen la Fórmula Ia:

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las variables se seleccionan de forma tal que los compuestos resultantes exhiban actividad como inhibidores de GSK-3.

Se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula Ia y un portador farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan los usos para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades mediadas por GSK-3 mediante la administración de los compuestos y composiciones que se proporcionan en la presente.

En ciertas realizaciones, se proporcionan en la presente usos de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para inhibir una acción de GSK-3 mediante la administración de los compuestos y las composiciones que se proporcionan en la presente. En otras realizaciones, se proporcionan en la presente usos de un compuesto de Fórmula Ia para fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades o afecciones incluidas, a modo no taxativo, afecciones asociadas con diabetes, afecciones neurodegenerativas crónicas incluidas demencias tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo de parkinsonismo de Guam-demencia, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedades neurotraumáticas tales como accidente cerebrovascular agudo, epilepsia, trastornos del humor tales como depresión, esquizofrenia y trastornos bipolares, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, sepsis, cáncer pancreático, cáncer de ovarios y osteoporosis mediante la administración de los compuestos y las composiciones que se proporcionan en la presente.

La Figura 1 muestra cómo bajaron los niveles de glucosa en la sangre para ratones db/db para compuestos ejemplares en comparación con un compuesto de referencia CHIR99021.

A. Definiciones A menos que se definan de otra forma, todos los términos científicos y técnicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente conocido por el experto en la técnica. En caso de existir varias definiciones para un término en la presente, prevalecerán las indicadas en esta sección, a menos que se indique de otra forma.

Las formas singulares, "uno”, “una”, “el” y “la” incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Tal como se utiliza en la presente, un “sujeto” es un animal, normalmente un mamífero, incluido un humano, tal como un paciente.

Las expresiones “enfermedad mediada por GSK-3” o “afección mediada por GSK-3”, tal como se utilizan en la presente, significan cualquier enfermedad u otra afección o estado perjudicial en el cual se sabe que participa la GSK-3. Dichas enfermedades o afecciones incluyen, a modo no taxativo, diabetes, afecciones asociadas con la diabetes, afecciones neurodegenerativas crónicas incluidas demencias tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo de parkinsonismo de Guam-demencia, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedades neurotraumáticas tales como accidente cerebrovascular agudo, epilepsia, trastornos del humor tales como depresión, esquizofrenia y trastornos bipolares, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, sepsis, cáncer pancreático, cáncer de ovarios y osteoporosis.

Tal como se utiliza en la presente, actividad biológica se refiere a las actividades in vivo de un compuesto o a las respuestas fisiológicas tras la administración in vivo de un compuesto, composición u otra mezcla. La actividad biológica, por lo tanto, comprende efectos terapéuticos y comportamiento farmacocinético de dichos compuestos, composiciones y mezclas. Las actividades biológicas pueden observarse en sistemas in vitro diseñados para evaluar dichas actividades.

Tal como se utiliza en la presente, derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto incluyen sales, ésteres, éteres enólicos, ésteres enólicos, acetales, cetales, orto ésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos de los mismos. Dichos derivados pueden ser preparados fácilmente por los expertos en la técnica utilizando métodos conocidos para dicha derivatización. Los compuestos producidos pueden administrarse a animales o humanos sin efectos tóxicos importantes y son farmacéuticamente activos o profármacos. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo no taxativo, sales de aminas, tales como, a modo no taxativo, N, N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoníaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin1'-ilmetil-bencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris (hidroximetil) aminometano; sales de metal alcalino, tales como, a modo no taxativo, litio, potasio y sodio; sales de metal alcalinotérreo, tales como, a modo no taxativo, bario, calcio y magnesio; sales de metal de transición, tales como, a modo no taxativo, zinc; y sales inorgánicas, tales como, a modo no taxativo, hidrogenofosfato de sodio y fosfato bisódico; y también incluyen, a modo no taxativo, sales de ácidos minerales, tales como, a modo no taxativo, clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, a modo no taxativo, acetatos, lactatos, maleatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, mesilatos y fumaratos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo no taxativo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo y ésteres de cicloalquilo de grupos ácidos, incluidos, a modo no taxativo, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos y ácidos borónicos.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula Ia:

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R8 junto con los átomos en los que están sustituidos forman un anillo heteroarilo o heterocíclico sustituido o no sustituido de 5-8 miembros que contiene 1-4 heteroátomos; en donde los sustituyentes cuando están presentes se seleccionan de uno o más Q0;

Q0 es halo, hidroxilo, cicloalquiloC3-10, ariloC6-19, heteroarilo de 5-15 miembros, arilC6-19alquiloC1-6, ciano, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, azida, amino, nitro, alquiloC1-20, haloalquiloC1-20, alqueniloC2-20 o alquiniloC2-20;

R2 es hidrógeno, alquiloC1-6, COOR2a o ariloC6-19 opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes cuando están presentes se seleccionan de uno a cuatro grupos Q1;

R2a es hidrógeno, o alquiloC1-6;

R3 es H, CN o C (O) R3a ;

R3a es OH, NR3bR3c, alcoxiC1-20, alquiloC1-20, alqueniloC2-20 o alquiniloC2-20;

R3b es hidrógeno, alquiloC1-20, alqueniloC2-20 o alquiniloC2-20;

R3c es hidrógeno, alquiloC1-20, alqueniloC2-20, alquiniloC2-20;

R5 es NR5aR5b o SR5a;

R5a y R 5b son cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC1-6 o COR5c;

R5C es alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6;

R6 es halo; Ra se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-6,

Rb es- (CH2) n (NRc) mR, - (CH2) nORd, - (CH2) nS (O) 1Rd, -CH (Rj) (CH2) n (NRc) mR, -CH (Rj) (CH2) nORd, o-CH (Rj) (CH2) nS (O) 1Rd;

Rc es hidrógeno o alquiloC1-6; R es alquiloC1-20, ariloC6-19, heteroarilo de 5-15 miembros, cicloalquiloC3-10, heterociclilo de 3-10 miembros,

heterociclilo de 3-10 miembros-arilo C6-19 fusionados, arilo C6-19-heterociclilo de 3-10 miembros fusionados, C (O) ORd, -C (O) Rd, -C (O) NReRe o-CHRdRd; cada Rd se selecciona de alquiloC1-20, ariloC6-19, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros,

cicloalquiloC3-10, heterociclilo de 3-10 miembros-arilo C6-19 fusionados y arilo C6-19-heterociclilo de 3-10 miembros fusionados; cada Re se selecciona de hidrógeno, alquiloC1-20, ariloC6-19, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros, cicloalquiloC3-10, heterociclilo de 3-10 miembros-arilo C6-19 fusionados y arilo C6-19-heterociclilo de 3-10 miembros fusionados;

Rj es alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6; n es 0 a 6; m es 0 o 1; y l es 0 a 2, en donde R y Rd están opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado

independientemente de Q1,

en donde cada Q1 es halo, hidroxi, ciano, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, azida, amino, nitro, alquiloC1-20, haloalquiloC1-20, alqueniloC2-20, alquiniloC2-20, ariloC6-19, heteroarilo de 5-15 miembros, cicloaquiloC3-10, alcoxiC1-20, haloalcoxiC1-20, COR11 u oxo; y

R11 es hidroxi, alcoxiC1-20 o amino.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 y R8 junto con los átomos en los que están sustituidos forman un anillo heteroarilo o heterocíclico sustituido o no sustituido de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, en donde los sustituyentes cuando están presentes se seleccionan de uno o más Q0;

Q0 es halo, hidroxi, amino, nitro, alquiloC1-20, alqueniloC2-20, alquiniloC2-20, ariloC6-19 o cicloalquiloC3-10;

R2 es hidrógeno o alquiloC1-6; R3 es H, CN, o C (O) R3a;

R3a es OH, NR3bR3c, alquiloC1-20, alqueniloC2-20 o alquiniloC2-20;

R3b es hidrógeno, alquiloC1-20, alqueniloC2-20 o alquiniloC2-20;

R3c es hidrógeno, alquiloC1-20, alqueniloC2-20 o alquiniloC2-20; R5 es amino, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquiloC1-6; R6 es halo; Ra se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-6;

Rb es-CH2) n (NRc) mR o- (CH2) nORd;

Rc es hidrógeno o alquiloC1-6; R es ariloC6-19, heteroarilo de 5-15 miembros, -C (O) ORd, -C (O) Rd o-C (O) NReRe; Rd es alquiloC1-20, ariloC6-19, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros o cicloalquiloC3-10; cada Re se selecciona de Rd e hidrógeno; n es 2 o 3; y m es 0 o 1, en donde R y Rd están opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado

independientemente de Q1, en donde cada Q1 es halo, hidroxi, ciano, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, azida, amino, nitro, alquiloC1-20, alqueniloC2-20, alquiniloC2-20, ariloC6-19 o cicloalquiloC3-10.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto es de fórmula:

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; o en donde el compuesto es de fórmula:

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; o en donde el compuesto es de fórmula:

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto es de fórmula:

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; o en donde el compuesto es de fórmula:

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; o en donde el compuesto es de fórmula:

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona de:

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un portador farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad mediada por GSK-3 que se selecciona de diabetes, afecciones asociadas con diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo de parkinsonismo de Guam-demencia, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedades neurotraumáticas, depresión, trastornos del humor bipolares, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, sepsis, cáncer pancreático, cáncer de ovarios y osteoporosis.

8. Un artículo de fabricación que comprende material de envasado, estando el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro de un material de envasado, que se utiliza para el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad mediada por GSK-3 y una etiqueta que indica que el compuesto o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza para el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad mediada por GSK-3

9. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por GSK-3 que se selecciona de diabetes, afecciones asociadas con diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo de parkinsonismo de Guam-demencia, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedades neurotraumáticas, depresión, trastornos del humor bipolares, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, sepsis, cáncer pancreático, cáncer de ovarios y osteoporosis.