Agente terapéutico para enfermedades inflamatorias intestinales que comprende como ingrediente activo un derivado de 2-amino-1,3-propanodiol, y método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales.

El compuesto 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,

3-propanodiol, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria intestinal.

Agente terapéutico para enfermedades inflamatorias intestinales que comprende como ingrediente activo un derivado de 2-amino-1,3-propanodiol, y método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para enfermedades inflamatorias intestinales que contiene, como ingrediente activo, 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol, un agonista del receptor esfingosina-1-fosfato, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades inflamatorias intestinales, representadas por la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, son enfermedades intratables que a menudo se desarrollan a edades relativamente tempranas y causan dolor abdominal, fiebre, diarrea, hematoquecia y otros síntomas. La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria granulomatosa de causa desconocida que afecta a cualquier parte del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano de una manera discontinua. La enfermedad progresa de úlcera a fibrosis y estenosis, implicando todas las capas de la pared del intestino desde la mucosa hasta la serosa. Esto se asocia con síntomas sistémicos tales como dolor abdominal, diarrea crónica, fiebre y malnutrición. Por otro lado, la colitis ulcerosa está caracterizada por inflamación difusa no específica a lo largo del intestino por causa desconocida. La enfermedad principalmente afecta a la mucosa y a menudo forma erosiones y úlceras. Está también asociada con varios síntomas sistémicos, incluyendo diarrea sanguinolenta. Las enfermedades inflamatorias intestinales también se refieren a otros trastornos del intestino delgado y grueso, incluyendo la enfermedad intestinal de Behcet, colitis ulcerosa, úlcera rectal sangrante y reservoritis. Aunque se cree que la etiología de las enfermedades inflamatorias intestinales implica una función inmune anormal, la causa exacta de las enfermedades aún sigue siendo desconocida (Documentos 1 y 2 No Patente).

Medicamentos para enfermedades inflamatorias intestinales incluyen inmunosupresores, esteroides, salazosulfapiridina y mesalazina. Mientras los inmunosupresores, en particular antimetabolitos tales como azatiopurina y 6-mercaptopurina, se consideran eficaces contra la enfermedad de Crohn, los fármacos muestran baja eficacia en una fase temprana de la administración y a menudo causan alergias, pancreatitis, leucopenia y otros efectos secundarios. Altas dosis de ciclosporina son eficaces contra enfermedades inflamatorias y fistulares, pero el fármaco no se puede usar durante un tiempo prolongado debido a su toxicidad. Infliximab, un anticuerpo monoclonal que inhibe un factor de necrosis tumoral, se administra por infusión vía intravenosa para tratar una enfermedad de Crohn moderada o severa (especialmente si va acompañada de fístula) resistente a otros tratamientos. Sin embargo, los efectos a largo plazo y secundarios del tratamiento son desconocidos. Otros inmunosupresores potenciales incluyen bloqueantes de interleuquina-1, anticuerpos anti-interleuquina-12, anticuerpos anti-CD4, inhibidores de moléculas de adhesión, y anticuerpos monoclonales contra citoquinas y factor de necrosis tumoral de regulación negativa. Cada uno de los planteamientos terapéuticos actuales para el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales tiene sus propias desventajas. Por tanto, hay necesidad de medicamentos más eficaces y seguros (Documentos 3,4 y 5 No Patente).

Se sabe que los derivados de 2-amino-2-1,3-propanodiol descritos en la presente solicitud, son inmunosupresores eficaces usados para prevenir el rechazo de un órgano trasplantado (Documentos de Patente n° 1 y 2). Si bien los derivados de 2-amino-2-1,3-propanodiol se conocen por actuar como agonistas del receptor de esfingosina-1- fosfato, la utilidad del 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales no se ha descrito nunca.

[Documento 1 No Patente] Informe del año 1997 realizado por el Comité de Investigación de Trastornos Inflamatorios Intestinales Intratables: Ministerio de Salud y Bienestar de Japón.

[Documento 2 No Patente] New Engl J Med, 22, 347: 417-429

[Documento 3 No Patente] Am J Gastroenterol, 21, 96: 1977-1997

[Documento 4 No Patente] Nucí Med Commun, 25, 26: 649-655

[Documento 5 No Patente] Saishin Igaku 24, 59: 17-175

[Documento 1 Patente] Documento W23/29184

[Documento 2 Patente] Documento W23/2925

Descripción de la invención Problemas que soluciona la invención

Es un objetivo de la presente invención proporcionar un agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales, que contiene, como un ingrediente activo 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]et¡l- 1,3-propanodiol, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Medios para solucionar los problemas

Los presentes inventores descubrieron que el 2-amino-2-[4-(3-benciloxifen¡lt¡o)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol, un agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable es útil en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn, enfermedad de Crohn en intestino grueso, enfermedad intestinal de Behcet, colitis ulcerosa, úlcera rectal sangrante y reservoritis) y por tanto, elaboraron la presente invención.

Específicamente, la presente invención se refiere a lo siguiente:

1) El compuesto 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria intestinal.

2) El compuesto para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria intestinal según 1), donde el compuesto es hidrocloruro de 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol.

3) El compuesto para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria intestinal según 1) o 2), donde la enfermedad inflamatoria intestinal es enfermedad de Crohn, enfermedad de Crohn en intestino grueso, enfermedad intestinal de Behcet, colitis ulcerosa, úlcera rectal sangrante o reservoritis.

4) El compuesto para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria intestinal según 1) ó 2), donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

5) Uso del 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria intestinal.

6) El uso según 5), donde la enfermedad inflamatoria intestinal es enfermedad de Crohn, enfermedad de Crohn en intestino grueso, enfermedad intestinal de Behcet, colitis ulcerosa, úlcera rectal sangrante o reservoritis.

7) El uso según 5) o 6), donde el compuesto es hidrocloruro de 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3- propanodiol.

8) El uso según 5) o 7), donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. Ventajas de la invención

Según la presente invención, se ha proporcionado un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades inflamatorias intestinales que contiene, como ingrediente activo, el compuesto 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2- clorofenil]etil-1,3-propanodiol, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. El compuesto actúa como un agonista del receptor de esfingosina-1 -fosfato. También se proporciona un uso para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias intestinales, incluyendo enfermedad de Crohn, enfermedad de Crohn en intestino grueso, enfermedad intestinal de Behcet, colitis ulcerosa, úlcera rectal sangrante o reservoritis.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

El compuesto 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol de la presente invención o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, es un agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato.

Ejemplos de sales del compuesto de la presente invención farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido tales como hidrocloruros, hidrobromuros, acetatos, trifluoroacetatos, metanosulfonatos, citratos y tartratos.

El compuesto de la presente invención se describe en, por ejemplo, el documento W3/29184 y en el documento W3/2925 y se puede producir por técnicas descritas en estas publicaciones.

El compuesto así obtenido de la presente invención o sales e hidratos... [Seguir leyendo]

1. El compuesto 2-am¡no-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofen¡l]et¡l-1,3-propanod¡ol, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria intestinal.

2. El compuesto para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad Inflamatoria Intestinal según la

reivindicación 1, en donde el compuesto es hidrocloruro de 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3- propanodiol.

3. El compuesto para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria intestinal según la reivindicación 1 o 2, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es enfermedad de Crohn, enfermedad de Crohn

en intestino grueso, enfermedad intestinal de Behcet, colitis ulcerosa, úlcera rectal sangrante, o reservoritis.

4. El compuesto para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria intestinal según la reivindicación 1 o 2, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

5. Uso de 2-amino-2-[4-(3-benciloxifenilt¡o)-2-clorofenil]et¡l-1,3-propanodiol, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo, para la preparación de un medicamento para tratar o

prevenir una enfermedad inflamatoria intestinal.

6. El uso según la reivindicación 5, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es enfermedad de Crohn, enfermedad de Crohn en intestino grueso, enfermedad intestinal de Behcet, colitis ulcerosa, úlcera rectal sangrante, o reservoritis.

7. El uso según la reivindicación 5 o 6, en donde el compuesto es hidrocloruro de 2-amino-2-[4-(3-

benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol.

8. El uso según la reivindicación 5 o 7, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.