Derivados de sulfuro de difenilo y medicamentos que contienen los mismos como principio activo.

Un derivado de sulfuro de difenilo, o una sal aceptable para uso farmacéutico o hidrato del mismo,

representado por la fórmula general (1),**Fórmula**

en el que en la fórmula (1), R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene 6 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano, o un grupo carboxilo; R2 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo opcionalmente sustituido que tiene 2 a 6 átomos de carbono; X representa un grupo metileno que puede sustituirse con 1 o 2 átomos de flúor o representa un átomo de oxígeno; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y Z representa un átomo de halógeno; y en el que los sustituyentes opcionales del " grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono," el " grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, el "grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, " el "grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono," el "grupo benciloxi, el "grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono," y el "grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono" cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, y un grupo amino.

Derivados de sulfuro de difenilo y medicamentos que contienen los mismos como principio activo Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de sulfuro de difenilo nuevo que es efectivo como un medicamento, o una sal aceptable para uso farmacéutico o hidrato del mismo, y un antagonista del receptor esfingosina-1-fosfato 3 (S1P3) y un medicamento que contiene el mismo como principio activo.

Técnica anterior

Esfingosina-1-fosfato (S1P) se consideró que era meramente un metabolito intermediario en el metabolismo de esfingosina. Sin embargo, se ha informado que S1P tiene una acción promotora del crecimiento celular y una acción de control de una función de la motilidad celular, y ahora está claro que S1P es un nuevo mediador de lipidos que presenta diversas acciones fisiológicas, tal como una acción de apoptosis, una acción de regulación de la morfología celular, y vasoconstricción (Literaturas no Patente 1 y 2).

Este S1P combina dos acciones, una acción como un segundo mensajero intracelular y una acción como un mediador intercelular. Los estudios sobre la acción de S1P como un mediador intercelular son especialmente activos. Se ha informado que la información se transmite a través de una pluralidad de receptores acoplados a proteínas G presentes en la superficie de la membrana celular (Gen de diferenciación endotelial, EDG) (Literaturas no Patente 1 y 3). Actualmente, se conocen cinco subtipos de receptores S1P, incluyendo Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6, y Edg-8 que se denominan S1Pi, S1P3, S1P2, S1P4, y SIP5, respectivamente.

A partir de varios estudios sobre estos receptores de S1P, se ha informado que el llamado regulador del receptor de S1P, que presenta una acción agonista o antagonista contra de este receptor, es eficaz contra una amplia gama de enfermedades. La Literatura Patente 2 y Literaturas no Patente 4 a 7 informan que el antagonista S1P3 es eficaz como medicamento terapéutico o preventivo para la contracción de las vías respiratorias, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema pulmonar, estenosis traqueal, panbronquiolitis difusa, bronquitis resultante de infección, enfermedad del tejido conectivo, o trasplante, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), neumonitis intersticial, cáncer de pulmón, neumonía por hipersensibilidad, neumonía intersticial idiopática, fibrosis del pulmón, sepsis, o tormenta de citoquinas causada por un virus de la gripe o infección por el virus RS

Además, las Literaturas Patente 3 a 6 muestran que el antagonista S1P3 también es eficaz contra la esclerosis arterial, hipertrofia íntima de los vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatía diabética, artritis reumatoide, paro cardíaco, trastornos de isquemia-reperfusión, espasmos de vasos sanguíneos cerebrales después de hemorragia subaracnoidea, angina de pecho o infarto de miocardio causado por espasmos de vasos coronarios, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad pulmonar causada por edema pulmonar tal como SDRA o, arritmia cardíaca, enfermedad ocular, hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía glaucomatosa, neuropatía óptica, degeneración de la mácula lútea y similares.

Además, aunque en la actualidad hay formas recombinantes de la proteína C activada humana (rhAPC) en medicamentos que son eficaces como medicamentos terapéuticos para sepsis, rhAPC también puede causar hemorragias como efecto secundario. Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar un nuevo medicamento terapéutico o preventivo para sepsis que no presenta este tipo de efectos secundarios. Las Literaturas no Patente 5 y 7 informan que el receptor S1P3 contribuye con una insuficiencia orgánica múltiple causada por sepsis en base al análisis que utiliza ratones knockout S1P3, lo que sugiere que el antagonista S1P3 puede ser eficaz como un medicamento terapéutico o preventivo para sepsis. Además, se ha informado que el antagonista de S1P1 aumenta la permeabilidad de la pared vascular, y provoca edema pulmonar (Literatura no Patente 8). Por lo tanto, para que un nuevo medicamento terapéutico o preventivo sepsis tenga un alto nivel de seguridad, ese medicamento terapéutico o preventivo debe tener una débil acción antagonista de S1P1, preferentemente debe exhibir una acción agonista de S1P1, y más preferentemente no debe exhibir una acción contra el receptor S1P1.

Los reguladores del receptor S1P conocidos incluyen, por ejemplo, los compuestos representados por la siguiente fórmula general (A) que se describen en la Literatura Patente 1,

[Fórmula 1]

(En la fórmula (A), R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior halogenado o no halogenado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometiloxi, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo fenoxi opcionalmente sustituido, un grupo ciclohexilmetiloxi, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo piridilmetiloxii, un grupo cinnamiloxi, un grupo naftilmetiloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo alquiltio inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonio inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciltio, un grupo acetilo, un grupo nitro, o un grupo ciano; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior halogenado o no halogenado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo aralquilo, o un grupo aralquiloxi; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trlfluorometllo, un grupo alquilo Inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo benciloxi, un grupo fenilo, un grupo alcoximetilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquiltio inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometllo, un grupo alquilo Inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo Inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltiometilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroximetilo, un grupo fenilo, o un grupo aralquilo; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; X representa O, S, SO, o S2; y Y representa -CH2-, -CH2-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH2CH2-, -CH2CFH-, -CH2CF2-, o -CH(OH)CF2-.).

Sin embargo, la Literatura Patente 1 no incluye derivados de monoéster de ácido 2-aminofosfórico o derivados de ácido 3-aminofosfónico que tiene un esqueleto de sulfuro de difenilo en los que un grupo hldroxilo es sustituido por un grupo fenilo. Además, también se conoce el hecho de que los derivados de monoéster de ácido 2-aminofosfórico o derivados de ácido 3-aminofosfónico que tienen dicha estructura exhiben una excelente acción antagonista del receptor S1P3.

Otros ejemplos de reguladores del receptor S1P conocidos incluyen los compuestos representados por la siguiente fórmula general (B) en Literatura Patente 6,

[Fórmula 2]

m

(En la fórmula (B), R1 representa un átomo de cloro, un grupo alquilo lineal que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo trifluorometilo; R2 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro; R3 representa un grupo alquilo lineal que tiene 1 a 3 átomos de carbono; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y n indica un número entero de 2 o 3.).

Además, entre los compuestos representados por la fórmula general (B), se ha informado que los compuestos ópticamente activos representados por la fórmula general (Ba), tienen una acción agonista débil de S1P3 y una excelente acción agonista contra S1P1 y/o S1P4.

[Fórmula 3]

(En la fórmula (Ba),R1, R3, y X son como se define más arriba.)

Sin embargo, los compuestos que tienen un centro asimétrico inverso respecto de los compuestos ópticamente activos representados por la fórmula general (Ba), no son conocidos. Además, también es conocido el hecho de que dichos compuestos ópticamente activos exhiben una excelente acción antagonista del receptor S1P3.

Literatura Patente 1 panfleto WO474297

Literatura Patente 2 panfleto W32313

Literatura Patente 3 Solicitud de patente Japonesa abierta a inspección pública No. 25-247691 Literatura Patente 4 panfleto WO743568 Literatura Patente 5 panfleto W66333 Literatura Patente 6 panfleto W818427... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de sulfuro de difenilo, o una sal aceptable para uso farmacéutico o hidrato del mismo, representado por la fórmula general (1),

en el que en la fórmula (1), R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene 6 a 1 átomos de carbono, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo 1 ciano, o un grupo carboxilo; R2 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo opcionalmente sustituido que tiene 2 a 6 átomos de carbono; X representa un grupo metileno que puede sustituirse con 1 o 2 átomos de flúor o representa un átomo de oxígeno; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y Z representa un átomo de halógeno; y en el que los sustituyentes opcionales del" grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono," 15 el " grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, el "grupo arilo que tiene 6 a 1 átomos de carbono, " el "grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono," el "grupo benciloxi, el "grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono," y el "grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono" cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 1 átomos de 2 carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, y un grupo amino.

2. El derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo a la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico o hidrato del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula general (1) está representado por la fórmula 25 general (1a),

en el que en la fórmula (1a), R1, R2, X, y Y son como se define más arriba.

3. El derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo a la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico o hidrato del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula general (1) está representado por la fórmula 3 general (1b),

en el que en la fórmula (1b), Xa representa un átomo de oxígeno o -CH2-, y R1, R2, y Y son como se define más arriba.

4. El derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo a la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico o 35 hidrato del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula general (1) está representado por la fórmula general (1c),

en el que en la fórmula (1c), R1 y R2 son como se define más arriba.

5. El derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo a la reivindicación 4, o una sal aceptable para uso farmacéutico o

hidrato del mismo, en el que R1 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de

carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 1 átomos de

carbono, o un grupo benciloxi.

6. El derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo a la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico o hidrato del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula general (1) es

Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (-R)-2-alil-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio)fenil]butilfosfórico,

Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidrox¡-5-trifluorometilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-2-metilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-Cloro-4-(5-ciclopropil-2-hidroxifeniltio)fenil)-2-metilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[4-(5-benciloxi-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-metilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-propilfeniltio)fenil ]-2-propilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-c¡clopropil-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[4-(5-t-but¡l-2-h¡droxifeniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-h¡droxi-5-bifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, o

Monoéster de ácido (S)-2-amino-4-[4-(5-benc¡lox¡-2-h¡droxifeniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico.

7. El derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo a la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico o hidrato del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula general (1) es

Monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-h¡drox¡-5-tr¡fluorometilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (-)-2-alil-2-am¡no-4-[2-cloro-4-(2-h¡droxi-5-tr¡fluorometil feniltio)fenil]butilfosfórico,

Monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-h¡drox¡-5-tr¡fluoromet¡lfen¡ltio)fen¡l]-2-metilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-h¡drox¡-5-¡soprop¡lfen¡ltio)fen¡l]-2-met¡lbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡fen¡lt¡o)fen¡l]-2-metilbut¡lfosfór¡co,

Monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[4-(5-benc¡lox¡-2-h¡drox¡fen¡lt¡o)-2-clorofenil]-2-met¡lbut¡lfosfór¡co,

Monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidrox¡-5-prop¡lfenilt¡o)fen¡l ]-2-propilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-isopropilfeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(5-ciclopropil-2-hidroxifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[4-(5-t-butil-2-hidroxifeniltio)-2-clorofenil]-2-propilbutilfosfórico,

Monoéster de ácido (-)-2-amino-4-[2-cloro-4-(2-hidroxi-5-bifeniltio)fenil]-2-propilbutilfosfórico, o

Monoéster de ácido (-)-2-am¡no-4-[4-(5-benc¡lox¡-2-h¡droxifen¡lt¡o)-2-clorofen¡l]-2-prop¡lbut¡lfosfór¡co.

8. Un medicamento que se basa en una acción antagonista del receptor esfingosina-1-fosfato 3 (S1P3), comprendiendo el medicamento como principio activo el derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal aceptable para uso farmacéutico o hidrato del mismo.

9. El medicamento de acuerdo a la reivindicación 8, en el que el medicamento es un medicamento terapéutico o 5 preventivo para la contracción de las vías respiratorias, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica

(EPOC), enfisema pulmonar, estenosis traqueal, panbronquiolitis difusa, bronquitis resultante de infección, enfermedad del tejido conectivo, o trasplante, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), neumonitis intersticial, cáncer de pulmón, neumonía por hipersensibilidad, neumonía intersticial ¡diopática, fibrosis del pulmón, sepsis, o tormenta de citoquinas causada por una infección por el virus RS 1 o virus de la influenza.

1. El medicamento de acuerdo a la reivindicación 8, en el que el medicamento es un medicamento terapéutico para la esclerosis arterial, hipertrofia íntima de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatía diabética, artritis reumatolde, paro cardíaco, trastornos de isquemia-reperfusión, espasmos de los vasos sanguíneos cerebrales después de hemorragia subaracnoldea, angina de pecho o infarto de miocardio causada por espasmos de vasos

coronarios, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad pulmonar causada por edema pulmonar, arritmia cardíaca, enfermedad ocular, hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía glaucomatosa, neuropatía óptica, o degeneración de mácula-l{tea.

11. El medicamento de acuerdo a la reivindicación 8, en el que el medicamento es un medicamento terapéutico o preventivo para sepsis.

12. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo a una cualquiera de

las reivindicaciones 1a 7, o una sal aceptable para uso farmacéutico o hidrato del mismo, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.