Derivado de quinazolina y producto farmacéutico.

Un derivado de quinazolina representado por la siguiente fórmula general [1] o su sal farmacéuticamenteaceptable:

[Fórmula química 1]

en la que R1 representa hidrógeno o alquilo;

R2 representa hidrógeno, alcoxi, tetrahidropiranilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo o alquilo, en donde el alcoxi,tetrahidropiranilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo y alquilo pueden estar sustituidos con uno a tres gruposseleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) halógeno, (3) alcoxialquilo, (4) hidroxi, (5) alquiltio, (6) ungrupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupoque consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (7) un grupo heterocíclicoalifático saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido con acilo y contiene uno a tres átomos de nitrógeno,y (8) fenilo que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi;

R3 y R4 son iguales o diferentes y representa cada uno hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno;

R5 se combina con R6 para representar alquileno, o representa hidrógeno, hidroxi, alquilo, fenilo o alcoxi, en donde elalquileno puede estar sustituido con hidroxi u oxo, y puede estar condensado con un anillo benceno; el alquilo, feniloy alcoxi representado por R5 puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste enalcoxi, alquiltio y halógeno; y

R6 representa (1) alquilo, (2) cicloalquilo, (3) fenilo, (4) un grupo heterocíclcio aromático de 5 a 10 miembros quecontiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo deoxígeno y un átomo de azufre o (5) -N (R61) (R62), en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y el grupo heterocíclicoaromático pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2)hidroxi, (3) fenilo, (4) piridilo, (5) furilo, (6) halógeno y (7) N,N-dialquilamino; R61 se combina con R62 para representar-O-(CH2)n-, o representa hidrógeno o alquilo; R62 representa hidrógeno o alcoxi que puede estar sustituido con uno atres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno; n representa un entero entre 3 y 5;

la excepción es un compuesto en el que R5 es hidrógeno y R6 es -NH2.

Derivado de quinazolina y producto farmacéutico.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de quinazolina que es útil como producto farmacéutico, particularmente a un agente antiprurítico, y a su sal farmacéuticamente aceptable que comprende cualquiera de ellos como ingrediente activo.

Técnica anterior

La comezón es una sensación, es decir, sensación prurítica, que tiene lugar en la capa superficial de la piel y la mucosa. La sensación prurítica es una sensación que sensibiliza un parásito o un irritante en la capa superficial de la piel y es para eliminar una sustancia invasiva o un irritante con una conducta de rascado. La comezón puede entenderse fácilmente como una sensación que causa un impulso de rascarse, pero su mecanismo aún no ha sido elucidado por completo.

Las enfermedades acompañadas por comezón se clasifican simplemente en dermatosis prurítica acompañada de lesión en la piel (por ejemplo dermatitis atópica, urticaria, psoriasis, xerodermia y tiña) y prurito cutáneo no acompañado de lesión en la piel, pero que causa comezón debido a diálisis renal y enfermedades viscerales (por ejemplo diabetes, enfermedades de la sangre, lesión hepática colestática (cirrosis hepática biliar primaria) y nefropatías) , hipertiroidismo, esclerosis múltiple o similares. Además, como enfermedades acompañadas por comezón intensa, pueden ejemplificarse enfermedades de la cornea y la conjuntiva, tales como conjuntivitis alérgica. En poco tiempo, cualquiera de estas enfermedades ha aumentado rápidamente hasta constituir un gran problema en vista de la calidad de vida. La mayoría de las enfermedades que provocan comezón son comunes en el sentido que se genera un círculo vicioso por el rascado de la piel. Se conoce la histamina como una sustancia típica que causa comezón e induce la comezón en el caso en que se añade externamente y es liberada internamente de los mastocitos.

Un antihistamínico, un antialérgico, una preparación externa de esteroides y similares se usan para el tratamiento dermatosis prurítica. No obstante, no existe ningún fármaco que sea satisfactorio para el tratamiento de la comezón debida a dermatosis prurítica. A su vez, se ha descrito recientemente que otros factores distintos de la histamina contribuyen a la comezón debida a dermatitis atópica. De hecho, también en muchos casos clínicos, un agente antihstamínico o antialérgico no ejerce un efecto destacado sobre la comezón debida a la dermatitis atópica. En el tratamiento del prurito cutáneo, se prescribe un antihistamínico o una preparación externa de esteroides en algunos casos.

No obstante, no se observa prácticamente ningún efecto y, por lo tanto, no existe una terapia eficaz en la actualidad. Como se describió anteriormente, no existe un fármaco satisfactorio para enfermedades acompañadas por comezón ni un medicamento que suprima eficazmente la comezón, independientemente de que las causas de la enfermedad hayan sido ansiosamente deseadas desde un punto de vista clínico.

Con el fin de resolver este problema, como compuesto útil para un agente antiprurítico, se han descrito un derivado de quinazolina (véase, por ejemplo, el documento de patente 1) , un inhibidor de óxido nítrico sintasa neuronal (véase, por ejemplo, el documento de patente 2) , un agonista del receptor de cannabinoides (véase, por ejemplo, el documento de patente 3) , un inhibidor del receptor de glutamato (véase, por ejemplo, el documento de patente 4) , un derivado de piperidina (véase, por ejemplo, el documento de patente 5) , un derivado de prostaglandina (véase, por ejemplo, el documento de patente 6) y similares. Entre éstos, el derivado de quinazolina descrito en el documento de patente 1 suprime fuertemente la conducta de rascado que ocurre espontáneamente en un modelo de ratón con ruptura de la capa córnea y es útil como fármaco para suprimirlo eficazmente más allá de la enfermedad que lo causa.

La piel de enfermedades pruríticas, especialmente de dermatitis atópica o similar acompañada por lesión en la piel, desarrolla ruptura de la capa córnea o hipersensibilidad de los nervios sensoriales en comparación con la piel normal, y se reconoce que la piel queda sensible a la estimulación. Cuando se aplica una preparación externa a dichas enfermedades pruríticas, se requiere que la preparación externa tenga una irritación de la piel extremadamente baja. El documento WO03/0911124 describe derivados de quinazolina útiles como medicamentos, particularmente agentes anti-pruríticos y composiciones farmacéuticas que los comprenden como ingredientes activos. No obstante, cuando el derivado de quinazolina descrito en el documento de patente 1 (WO 03/091224) , que tiene un grupo guanidino en la cadena lateral en la posición 4 de la cadena principal de quinazolina, se usa como preparación externa para un paciente con dermatitis atópica, existe la posibilidad de causar irritación a la piel.

Documento de patente 1: WO 03/091224

Documento de patente 2: JP-A-2002-138052

Documento de patente 3: JP-A-2003-201250

Documento de patente 4: JP-A-2004-107209 Documento de patente 5: JP-A-2005-047909 Documento de patente 6: JP-A-2005-139194 Documento no de patente 1: J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 2512 Documento no de patente 2: J. Am. Chem. Soc, 1942, 64, 1827 Documento no de patente 3: J. Org. Chem., 1942, 432 Documento no de patente 4: J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 2000, 1435 Documento no de patente 5: J. Med. Chem., 1997, 40, 2363

Descripción de la invención Problemas a resolver mediante la invención Un objeto de la presente invención es principalmente proveer un nuevo derivado de quinazolina con menos irritación a la piel y una excelente acción de fuerte supresión de la conducta de rascado, y proveer un agente antiprurítico que comprende el derivado de quinazolina como un ingrediente activo.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores realizaron estudios intensivos y, en consecuencia, hallaron que el siguiente derivado de quinazolina, que es un compuesto nuevo, y su sal farmacéuticamente aceptable, pueden lograr el objeto anteriormente mencionado, y por lo tanto, se ha completado la presente invención.

La presente invención se refiere a un derivado de quinazolina representado por la siguiente fórmula general [1] o su sal farmacéuticamente aceptable (en lo sucesivo el "compuesto inventivo") .

[Fórmula química 2]

R1 representa un hidrógeno o alquilo.

R2 representa hidrógeno, alcoxi, tetrahidropiranilo, fenilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo o alquilo. El alcoxi, tetrahidropiranilo, fenilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo y alquilo pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) halógeno, (3) alcoxialquilo, (4) hidroxi, (5) alquiltio, (6) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (7) un grupo heterocíclico alifático saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido con acilo y que contiene uno a tres átomos de nitrógeno, y (8) fenilo que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi.

R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno.

R5 se combina con R6 para representar alquileno, o representa hidrógeno, hidroxi, alquilo, fenilo o alcoxi. El alquileno puede estar sustituido con hidroxi u oxo, y puede estar condensado con un anillo benceno. El alquilo, fenilo y alcoxi

representado por R5 puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno.

R6 representa (1) alquilo, (2) cicloalquilo, (3) fenilo, (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o (5) -N (R61) (R62) . El alquilo, cicloalquilo, fenilo y el grupo heterocíclico aromático pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) hidroxi, (3) fenilo, (4) piridilo, (5) furilo, (6) halógeno y (7) N, N-dialquilamino. R61 se combina con R62 para representar -O- (CH2) n, o representa hidrógeno o alquilo. R62 representa hidrógeno o alcoxi que pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno. Aquí, n representa un entre de 3 a 5,

Con la excepción de un compuesto en el que R5 es hidrógeno y R6 es -NH2,

Un compuesto preferido en la presente invención puede... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de quinazolina representado por la siguiente fórmula general [1] o su sal farmacéuticamente aceptable:

[Fórmula química 1]

en la que R1 representa hidrógeno o alquilo;

R2 representa hidrógeno, alcoxi, tetrahidropiranilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo o alquilo, en donde el alcoxi, tetrahidropiranilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo y alquilo pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) halógeno, (3) alcoxialquilo, (4) hidroxi, (5) alquiltio, (6) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (7) un grupo heterocíclico alifático saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido con acilo y contiene uno a tres átomos de nitrógeno, y (8) fenilo que puede estar sustituido con halógeno o alcoxi;

R3 y R4 son iguales o diferentes y representa cada uno hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno;

R5 se combina con R6 para representar alquileno, o representa hidrógeno, hidroxi, alquilo, fenilo o alcoxi, en donde el alquileno puede estar sustituido con hidroxi u oxo, y puede estar condensado con un anillo benceno; el alquilo, fenilo y alcoxi representado por R5 puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno; y

R6 representa (1) alquilo, (2) cicloalquilo, (3) fenilo, (4) un grupo heterocíclcio aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre o (5) -N (R61) (R62) , en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y el grupo heterocíclico aromático pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) hidroxi, (3) fenilo, (4) piridilo, (5) furilo, (6) halógeno y (7) N, N-dialquilamino; R61 se combina con R62 para representar -O- (CH2) n-, o representa hidrógeno o alquilo; R62 representa hidrógeno o alcoxi que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno; n representa un entero entre 3 y 5;

la excepción es un compuesto en el que R5 es hidrógeno y R6 es -NH2.

2. El derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que R5 se combina con R6 para representar alquileno o es hidrógeno, alquilo, fenilo o alcoxi, en donde el alquileno puede estar sustituido con hidroxi u oxo, y puede condensarse con un anillo benceno; y

R6 es (1) alquilo, (2) cicloalquilo, (3) fenilo o (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y grupo heterocíclico aromático puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) hidroxi, (3) fenilo, (4) piridilo, (5) furilo, (6) halógeno y (7) N, N-dialquilamino.

3. El derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno, tetrahidropiranilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo o alquilo, en donde el tetrahidropiranilo, fenilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo y alquilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en (1) alcoxi, (2) halógeno, (3) hidroxi y (4) alquiltio;

R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo o halógeno; R5 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno; y

R6 es -N (R61) (R62) , en donde R61 se combina con R62 para formar -O- (CH2) n-, en donde n representa un entero de 3 a 5, o es hidrógeno o alquilo; R62 es hidrógeno o alcoxi que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno;

la excepción es un compuesto en el que R5 es hidrógeno y R6 es -NH2.

4. El derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, en el que R2 es (1) hidrógeno, (2) alcoxi, (3) tetrahidropiranilo, (5) cicloalquilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi, alcoxialquilo e hidroxi, (6) (cicloalquil) alquilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxialquilo e hidroxi o (7) alquilo;

R5 se combina con R6 para representar alquilo o es hidrógeno, alquilo, fenilo o hidroxi, donde el alquileno puede estar sustituido con hidroxi u oxo, y puede condensarse a un anillo benceno; y

R6 representa (1) alquilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, hidroxi, N, N-dialquilamino, fenilo, piridilo y furilo, (2) cicloalquilo, (3) fenilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, halógeno y N, N-dialquilamino o (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre.

5. El derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 3, en el que R2 es (1) hidrógeno, (2) , tetrahidropiranilo, (4) cicloalquilo que puede estar sustituido con alcoxi, (5)

(cicloalquil) alquilo o (6) alquilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi y alquiltio; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo o halógeno; R5 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi o (3) alquilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del

grupo que consiste en alcoxi, alquiltio y halógeno; y

R6 es -N (R61) (R62) , donde R61 se combina con RS2 para formar -O- (CH2) n-, donde n es un entero de 3 a 5, o es hidrógeno o alquilo; R62 es hidrógeno o alcoxi; con excepción de los compuestos en los que R5 es hidrógeno y R6 es -NH2.

6. El derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos (1) a (15) :

(1) 4-{[ (1S, 2R) -2- (etanimidoilamino) ciclohexil]amino}-N- (2-metoxietil) -6-metilquinazolin-2-carboxamida

(2) N- (2, 2-dimetilpropil) -4- ({ (1S, 2R) -2-[ (2-metoxi-2-metilpropanimidoil) amino]ciclohexil}amino) -6-metilquinazolin-2carboxamida,

(3) 4- ({ (1S, 2R) -2-[ (3-metoxipropanimidoil) amino]ciclohexil}amino) -N- (3-metoxipropil) -6-metilquinazolin-2carboxamida,

(4) 4- ({ (1S, 2R) -2-[ (3-hidroxipropanimidoil) amino]ciclohexil}amino) -N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,

(5) 4- ({ (1S, 2R) -2-[ (3-hidroxipropanimidoil) amino]ciclohexil) amino) -N- (3-metoxipropil) -6-metilquinazolin-2carboxamida,

(6) 4- ({ (1S, 2R) -2-[ (2-hidroxi-2-metilpropanimidoil) amino]ciclohexil}amino) -N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,

(7) N- (2-etoxietil) -4- ({ (1S, 2R) -2-[ (3-hidroxipropanimidoil) amino]ciclohexil}amino) -6-metilquinazolin-2-carboxamida,

(8) 4- ({ (1S, 2R) -2-[ (2-hidroxi-2-metilpropanimidoil) amino]ciclohexil}amino) -N-isopropil-6-metilquinazolin-2carboxamida,

(9) 4- ({ (1S, 2R) -2-t (2-hidroxi-2-metilpropanimidoil) amino]ciclohexil}amino) -N- (2-metoxietil) -6-metilquinazolin-2carboxamida,

(10) 4- ({ (1S, 2R) -2-[ (2-metoxietanimidoil) amino]ciclohexil}amino) -N- (2-metoxietil) -6-metilquinazolin-2-carboxamida,

(11) 4-{[ (1S, 2R) -2- (etanimidoilamino) ciclohexil]amino}-N- (3-metoxipropil) -6-metnilquinazolin-2-carboxamida,

(12) 4- ({ (1S, 2R) -2-[ (2-metoxietanimidoil) amino]ciclohexil}amino) -N- (3-metoxipropil) -6-metilquinazolin-2-carboxamida,

(13) 4-{[ (1S, 2R) -2- (etanimidoilamino) ciclohexil]amino}-N- (2-etoxietil) -6-metilquinazolin-2-carboxamida,

(14) N- (2-etoxietil) -4- ({ (1S, 2R) -2-[ (2-metoxietanimidoil) amino]ciclohexil}amino) -6-metilquinazolin-2-carboxamida, y

(15) 4-{[ (1S, 2R) -2- (etanimidoilamino) ciclohexil]amino}-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida.

7. El derivado de quinazolina o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos (1) a (14) :

(1) 4-[ ( (1S, 2R) -2-{[amino (metoxiimino) metil]amino}ciclohexil) amino]-N- (2-metoxietil) -6-metilquinazolin-2carboxamida,

(2) 4-[ ( (1S, 2R) -2-{[amino (metoxiimino) metil] amino}ciclohexil) amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,

(3) 4-[ ( (1S, 2R) -2-{[amino (hidroxiimino) metil] amino}ciclohexil) amino]-N-isobutil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,

(4) 4-[ ( (1S, 2R) -2-{[amino (metoxiimino) metil]amino}ciclohexil) amino]-N- (ciclopropilmetil) -6-metilquinazolin-2carboxamida,

(5) 4-[ ( (1S, 2R) -2-{[amino (metoxiimino) metil]amino}ciclohexil) amino]-N-isopropil-6-metilquinazolin-2-carboxamida,

(6) 4-{[ (1S, 2R) -2- ({imino[metoxi (metil) amino]metil}amino) ciclohexil]amino}-N-isobutil-6-metilquinazolin-2carboxamida,

(7) 4-[ ( (1S, 2R) -2-{[amino (metoxiimino) metil]amino}ciclohexil) amino) -N- (3-metoxipropil) -6-metilquinazolin-2carboxamida,

(8) 4-[ ( (1S, 2R) -2-{[amino (hidroxiimino) metil]amino}ciclohexil) amino]-N- (3-metoxipropil) -6-metilquinazolin-2carboxamida,

(9) 4-[ ( (1S, 2R) -2-{[amino (metoxiimino) metil]amino}ciclohexil) amino]-N- (2-etoxietil) -6-metilquinazolin-2-carboxamida,

(10) 4-[ ( (1S, 2R) -2-{[amino (etoxiimino) metil]amino}ciclohexil) amino]-N- (2-metoxietil) -6-metilquinazolin-2-carboxamida,

(11) 4-{[ (1S, 2R) -2- ({amino[ (2-metoxietoxi) imino]metil) amino) ciclohexil]amino}-N- (2-metoxietil) -6-metilquinazolin-2carboxamida,

(12) 4-{[ (1S, 2R) -2- ({amino[ (2-fluoroetoxi) imino]metil}amino) ciclohexil]amino}-N- (2-metoxietil) -6-metilquinazolin-2carboxamida,

(13) 4- ({ (1S, 2R) -2-[ (amino{[2- (metiltio) etoxi]imino}metil) amino]ciclohexil}amino) -N- (2-metoxietil) -6-metilquinazolin-2carboxamida, y

(14) 4-