Cristal de solvato de acetonitrilo del ácido 6-fluoro-1-metil-7-[4-(5-metil-2-oxo-1,

3-dioxolen-4-il)-metil-1-piperazinil]-4-oxo-4H-[1,3]tiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxílico que muestra picos de difracción al menos a7,3º, 14,7º, 19,2º y 22,3º (2θ +- 0,2º) en el espectro de difracción de rayos X de polvo.

Cristales de solvato derivado de ácido quinolincarboxílico

Campo técnico

La presente invención se refiere a un cristal de solvato de acetonitrilo (denominado compuesto B a continuación en el presente documento) del ácido 6-fluoro-1-metil-7-[4- (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il) -metil-1-piperazinil]-4-oxo-4H[1, 3]tiazeto[3, 2-a]quinolin-3-carboxílico (denominado compuesto A a continuación en el presente documento) , a un método para producir el cristal de compuesto B y a un método para producir el cristal tipo III de compuesto A usando el cristal de compuesto B.

Antecedentes de la técnica

El compuesto A tiene una actividad antibacteriana excelente (véase, por ejemplo, el documento de patente 1) y se ha introducido en el mercado como agente antibacteriano sintético. Se sabe que existen 3 tipos de formas de cristal (tipo I, tipo II y tipo III) de compuesto A, y se denominan tipo I, tipo II y tipo III en orden descendente de temperatura de fusión en la medición por calorimetría diferencial de barrido (denominada DSC a continuación en el presente documento) (véase, por ejemplo, el documento no de patente 1) . Además, considerando la solubilidad, capacidad de absorción, efecto terapéutico y similares de las formas de cristal respectivas, se ha introducido en el mercado el cristal tipo III del mismo (véase, por ejemplo, el documento no de patente 1) .

Se sabe que los cristales tipo I, tipo II y tipo III de compuesto A se obtienen mediante cristalización en acetonitrilo, sin embargo, no se han conocido las condiciones de cristalización del mismo ni tampoco se ha conocido la existencia del compuesto B (véase, por ejemplo, el documento no de patente 1) .

Documento de patente 1: documento JP-A-1-294680

Documento no de patente 1: Kazuro Kakemi y otros 7, “Chemical Structure, physicochemical properties and stability of Prulifloxacin”, IYAKUHIN KENKYU, vol. 28 (1) , págs. 1-11 (1997)

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es principalmente proporcionar un material de partida para producir el cristal tipo III de compuesto A que tenga un efecto farmacéutico y farmacológico excelente, y un método para producir el mismo.

Hasta ahora, se consideraba que el cristal tipo III de compuesto A se obtenía directamente a partir de una disolución en acetonitrilo de compuesto A al igual que los cristales tipo I y tipo II. Sin embargo, los presentes inventores hallaron que el cristal tipo III no se obtiene directamente mediante recristalización como los cristales tipo I y tipo II, sino que se obtienen mediante desolvatación de un cristal de compuesto B (véanse los ejemplos experimentales 1 a 3 descritos posteriormente) . Los presentes inventores hallaron que el cristal de compuesto B es un producto intermedio importante para producir un producto farmacéutico (el cristal tipo III de compuesto A) .

Además, los presentes inventores han realizado estudios intensos sobre un método para precipitar preferentemente el cristal de compuesto B, y como resultado, hallaron que el objeto se logra controlando la concentración de supersaturación (véase el ejemplo experimental 1 descrito posteriormente) .

Es decir, los presentes inventores hallaron que el cristal de compuesto B puede precipitarse preferentemente controlando la concentración de supersaturación en la cristalización usando acetonitrilo como disolvente, y luego, realizando desolvatación del cristal, puede producirse el cristal tipo III de compuesto A, por tanto se ha completado la presente invención.

La presente invención incluye,

(1) un cristal de compuesto B que muestra picos de difracción al menos a 7, 3º, 14, 7º, 19, 2º y 22, 3º en el espectro de difracción de rayos X de polvo;

(2) un método para producir un cristal de compuesto B caracterizado por realizar la cristalización a partir de una disolución en acetonitrilo de compuesto A, controlando que la concentración de supersaturación (g/100 g) sea de desde 2, 15 hasta 2, 36 en el momento de producirse el núcleo espontáneo

en el que la temperatura de la disolución en el momento de producirse el núcleo espontáneo es de 70ºC o inferior.

En la presente invención, el término “núcleo espontáneo” significa el núcleo de cristal que se produce espontáneamente cuando se realiza la cristalización sin usar un cristal simiente.

En la presente invención, el término “concentración de supersaturación: Cx (g/100 g) ” significa el grado del estado de supersaturación y se representa mediante la siguiente fórmula.

Cx = C -Cs

Donde, C (g/100 g) indica la masa (en cuanto al desolvato) de compuesto B disuelto en 100 g de un disolvente.

Cs (g/100 g) indica la solubilidad de saturación (en cuanto al desolvato) de compuesto B disuelto en 100 g de un disolvente a la temperatura en el momento de producirse el núcleo espontáneo o la adición del cristal simiente.

Es decir, el caso de Cx > 0 indica que está en un estado de supersaturación, y el caso de Cx < 0 indica un estado en el que no se alcanza la saturación.

En la presente invención, el término “cantidad en cuanto al desolvato” significa la masa obtenida convirtiendo la masa de compuesto B (solvato) en la masa de desolvato. Por ejemplo, en el caso de 502, 5 g de compuesto B, la cantidad en cuanto al desolvato se convierte en 461, 5 g.

En la presente invención, el término “desolvatación” significa la eliminación de disolvente de un solvato. Por ejemplo, en el caso en el que un disolvente es agua, puede mencionarse como ejemplo la conversión de un hidrato en una forma anhidra eliminando las moléculas de agua.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo del cristal tipo I de compuesto A. El eje vertical indica la intensidad (cps) y el eje horizontal indica el ángulo de difracción (2! ∀ 0, 2º) .

La figura 2 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo del cristal tipo II de compuesto A. El eje vertical indica la intensidad (cps) y el eje horizontal indica el ángulo de difracción (2! ∀ 0, 2º) .

La figura 3 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo del cristal de compuesto B. El eje vertical indica la intensidad (cps) y el eje horizontal indica el ángulo de difracción (2! ∀ 0, 2º) .

La figura 4 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X de polvo del cristal tipo III de compuesto A. El eje vertical indica la intensidad (cps) y el eje horizontal indica el ángulo de difracción (2! ∀ 0, 2º) .

Mejor modo de llevar a cabo la invención

Puede producirse un cristal de compuesto B ajustando la concentración de supersaturación (g/100 g) en el momento de producirse el núcleo espontáneo para que sea de desde 2, 15 hasta 2, 36 y realizando la cristalización a partir de una disolución en acetonitrilo de compuesto A mientras que se suprime la formación del cristal tipo I o tipo II de compuesto A.

Por otro lado, en el caso en el que la cristalización se realiza en la condición de añadir cristales simientes, los cristales obtenidos dependen de la forma de cristal del cristal simiente. Por tanto, el cristal de compuesto B puede producirse incluso en la condición en la que la concentración de supersaturación (g/100 g) es de desde 0, 41 hasta 2, 36 en la cristalización añadiendo cristales simientes en comparación con la cristalización por producción de núcleo espontáneo. Se prefiere que los cristales simientes se añadan en una cantidad superior (no inferior a 0, 004 g/100 g de disolvente) a la habitual (inferior a 0, 004 g/100 g de disolvente) . En el caso en el que la cantidad de cristales simientes es pequeña, los cristales simientes añadidos se convierten en un estímulo y se observa la producción de un nuevo núcleo espontáneo. Sin embargo, en el caso en el que los cristales simientes se añaden en una gran cantidad, se da prioridad al crecimiento del cristal simiente añadido, y se suprime la producción de un núcleo espontáneo, mediante lo cual puede suprimirse la contaminación del cristal tipo I o tipo II de compuesto... [Seguir leyendo]

1. Cristal de solvato de acetonitrilo del ácido 6-fluoro-1-metil-7-[4- (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il) -metil-1piperazinil]-4-oxo-4H-[1, 3]tiazeto[3, 2-a]quinolin-3-carboxílico que muestra picos de difracción al menos a 7, 3º, 14, 7º, 19, 2º y 22, 3º (2!∀ 0, 2º) en el espectro de difracción de rayos X de polvo.

2. Cristal según la reivindicación 1, que muestra picos de difracción al menos a 7, 3º, 12, 6º, 14, 7º, 16, 5º, 19, 2º, 22, 3º y 25, 8º (2! ∀ 0, 2º) en el espectro de difracción de rayos X de polvo.

3. Método para producir un cristal de solvato de acetonitrilo del ácido 6-fluoro-1-metil-7-[4- (5-metil-2-oxo-1, 3dioxolen-4-il) -metil-1-piperazinil]-4-oxo-4H-[1, 3]tiazeto[3, 2-a]quinolin-3-carboxílico, caracterizado por realizar la cristalización a partir de una disolución en acetonitrilo de ácido 6-fluoro-1-metil-7-[4- (5-metil-2-oxo-1, 3

dioxolen-4-il) -metil-1-piperazinil]-4-oxo-4H-[1, 3]tiazeto[3, 2-a]quinolin-3-carboxílico controlando que la concentración de supersaturación (g/100 g) sea de desde 2, 15 hasta 2, 36 en el momento de producirse el núcleo espontáneo, en el que la temperatura de la disolución en el momento de producirse el núcleo espontáneo es de 70ºC o inferior.