Derivado de cinamida bicíclico.

Un compuesto representado mediante la fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que representa un enlace simple o un doble enlace;

Ar1 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo A1 deSustituyentes, o un grupo piridinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo A1de Sustituyentes; R1 y R2 son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno o un gruposeleccionado del siguiente Grupo A1 de Sustituyentes; Z1 representa un grupo metileno o grupo vinileno, que puedeestar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del Grupo A1 de Sustituyentes, un átomo de oxígeno, o ungrupo imino que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo A1 de Sustituyentes; y p, q, y rson iguales o diferentes y representan un número entero de 0 a 2;

Grupo A1 de Sustituyentes: (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo ciano, (4) un grupocicloalquilo de C3-8, (5) un grupo cicloalcoxi de C3-8, (6) un grupo alquilo de C1-6, en el que el grupo alquilo de C1-6 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno,grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo cicloalquilo de C3-8, grupo alcoxi de C1-6, y grupo cicloalcoxi de C3-8, (7) ungrupo alcoxi de C1-6, en el que el grupo alcoxi de C1-6 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionadosdel grupo que consiste en un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo cicloalquilo de C3-8, y grupocicloalcoxi de C3-8, (8) un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1-6, en el quelos grupos alquilo de C1-6 pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomo de halógenos, (9) un grupo carbamoilo quepuede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1-6, en el que el grupo alquilo de C1-6 puede estarsustituido con 1 a 3 átomo de halógenos, (10) un grupo carboxilo, (11) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, en el que elgrupo alcoxi de C1-6 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en unátomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo cicloalquilo de C3-8, y grupo cicloalcoxi de C3-8, (12) ungrupo acilo de C1-6 y (13) grupo alquil C1-6-sulfonilo, con la condición de que los compuestos de fórmula (I) no sean(E)-(3S)-(4-fluorofenil)-6-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benciliden]-(9R)-hexahidroindolizin-5-ona, (E)-(3R)-(4-fluorofenil)-6-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benciliden]-(9S)-hexahidroindolizin-5-ona, (E)-(3S)-(4-fluorofenil)-6-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benciliden]-(9S)-hexahidroindolizin-5-ona y (E)-(3R)-(4-fluorofenil)-6-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benciliden]-(9R)-hexahidroindolizin-5-ona.

Derivado de cinamida bicíclico

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un compuesto de cinamida bicíclico y a un agente farmacéutico que comprende el compuesto como ingrediente activo. Más específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto de cinamida bicíclico no peptídico y a un inhibidor de la producción de amiloide ! (denominado en lo sucesivo A!) que comprende el compuesto como ingrediente activo y es eficaz para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa causada por A!, tal como la enfermedad de Alzheimer o el síndrome de Down.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por degeneración y pérdida de neuronas, así como por la formación de placas seniles y degeneración neurofibrilar. En la actualidad, la enfermedad de Alzheimer se trata únicamente con tratamiento sintomático usando un agente mejorador de los síntomas tipificado por un inhibidor de la acetilcolinesterasa, y todavía no se ha desarrollado un remedio fundamental para inhibir el progreso de la enfermedad. Es necesario desarrollar un método para controlar la causa del comienzo de la patología a fin de crear un remedio fundamental para la enfermedad de Alzheimer.

Se supone que las proteínas A! como metabolitos de las proteínas precursoras amiloides (denominadas en lo sucesivo PPA) están muy implicadas en la degeneración y pérdida de neuronas y en el comienzo de los síntomas de la demencia (véanse el documento 1 no de patente y el documento 2 no de patente, por ejemplo) . Una proteína A! tiene, como componentes principales, A!40, que consiste en 40 aminoácidos, y A!42, en la que el número de aminoácidos aumenta en dos en el extremo C. Se sabe que A!40 y A!42 tienen una alta agregabilidad (véase el documento 3 no de patente, por ejemplo) y son los componentes principales de las placas seniles (véanse el documento 3 no de patente, el documento 4 no de patente y el documento 5 no de patente, por ejemplo) . Adicionalmente, se sabe que A!40 y A!2 están incrementadas por mutación en PPA y en genes de la presenilina que se observan en la enfermedad de Alzheimer familiar (véanse el documento 6 no de patente, el documento 7 no de patente y el documento 8 no de patente, por ejemplo) . En consecuencia, se ha esperado un compuesto que reduzca la producción de A!40 y A!42 como inhibidor del progreso o como agente profiláctico para la enfermedad de Alzheimer.

La A!p se produce mediante la escisión de PPA por la !-secretasa y subsiguientemente por la ∀-secretasa. Por esta razón, se han realizado intentos de crear inhibidores de ∀-secretasa y !-secretasa con el fin de reducir la producción de A!. Muchos de estos inhibidores de secretasa ya conocidos son, por ejemplo, péptidos y miméticos de péptidos tales como L-685.458 (véase el documento 9 no de patente, por ejemplo) y LY-411575 (véase el documento 10 no de patente, el documento 11 no de patente y el documento 12 no de patente, por ejemplo) .

Documento 1 no de patente: Klein WL, y otros siete, Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of oligomeric A! ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memor y less, Proceding National Academy of Science USA 2003, 2 de sep.; 100 (18) , p. 10417-10422;

Documento 2 no de patente: Nitsch RM, y otros dieciséis, Antibodies against !-amiloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease, Neuron, 2003, 22 de mayo; 38, p. 547-554;

Documento 3 no de patente: Jarrett JT, y otros dos, The carboxi terminus of the ! amiloid protein is critical for the seeding of amiloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer’s disease, Biochemistr y , 1993, 32 (18) , p. 4693-4697;

Documento 4 no de patente: Glenner GG, y otro, Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amiloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, 16 de mayo, 120 (3) , p. 885-890;

Documento 5 no de patente: Masters CL, y otros cinco, Amiloid plaque core protein in Alzheimer’s disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, junio, 82 (12) , p. 4245-4249;

Documento 6 no de patente: Gouras GK, y otros once, Intraneuronal A!42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, enero, 156 (1) , p. 15-20;

Documento 7 no de patente: Scheuner D, y otros veinte, Secreted amiloid !-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and PPA mutations linked to familial Alzheimer’s disease, Nature Medicine, 1996, 2 de Agosto, 2 (8) , p. 864-870;

Documento 8 no de patente: Forman MS, y otros cuatro, Differential effects of the swedish mutant amiloid precursor protein on !-amiloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistr y , 1997, 19 de diciembre, 272 (51) , p. 32247-32253;

Documento 9 no de patente: Shearman MS, y otros nueve, L-685, 458, an Aspartilo Protease Transition State Mimic, Is a Potent inhibitor of Amiloid !-Protein Precursor ∀-Secretase Activity, Biochemistr y , 2000, 1 de agosto, 39 (30) , p. 8698-8704;

Documento 10 no de patente: Shearman MS, y otros seis, Catalytic Site-Directed ∀-Secretase Complex inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically between Notch S3 and !-APP Cleavages, Biochemistr y , 2003. 24 de junio, 42 (24) , p. 7580-7586;

Documento 11 no de patente: Lanz TA, y otros tres, Studies of A! pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-hee) Tg2576 mice using the ∀-secretase inhibitor N2-[ (2S) -2- (3, 5-difluorophenyl) 2-hydroxyethanoyl]-N1-[ (7S) -5-methyl-6-oxo-6, 7-dihydro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY-411575) , The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2004, abril, 309 (1) , p. 49-55;

Documento 12 no de patente: Wong GT, y otros doce, Chronic treatment with the ∀-secretase inhibitor LY411, 575 inhibits !-amiloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The journal of biological chemistr y , 2004, 26 de marzo, 279 (13) , p. 12878-12882;

El documento WO 2005/115990, que constituye técnica anterior según el Artículo 54 (3) EPC, describe compuestos de cinamida y sales farmacológicamente aceptables de los compuestos, así como el uso de los compuestos o sales como un medicamento, en particular como un agente terapéutico o preventivo para enfermedades provocadas por A!.

El documento JP 2005-531596 se refiere a compuestos bis- y tris-dihidroxiarílicos y a sus análogos metilendioxídicos y ésteres farmacéuticamente aceptables, a sus síntesis, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en el tratamiento de enfermedades amiloides, especialmente A! amiloidosis.

El documento JP 2004-531519 proporciona compuestos específicos y su uso en la inhibición de cinasas Nterminales c-Jun. El compuesto se puede usar en medicina, en particular en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurodegenerativos relacionados con apoptosis y/o inflamación.

M. Kato et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1994, Vol. 42, No. 12, 2546 - 55 describen la síntesis y relaciones de estructura-actividad de pirido[1, 2-a]indoles como nuevos antagonistas del receptor de 5-HT3 (serotonina-3) .

El documento WO 2004/002478 describe métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer y/o inhibir la enzima !secretasa y/o inhibir la deposición de péptido A! en un mamífero mediante uso de ciertos compuestos hidroxietilénicos que contienen un isóstero de enlace de amida heterocíclico.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCIÓN

Como se ha descrito anteriormente, se ha esperado un compuesto que inhiba la producción de A!40 y A!42 a partir de PPA como agente terapéutico o profiláctico para una enfermedad provocada por A! que está tipificada por la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, todavía no se conoce un compuesto no peptídico que tenga alta eficacia que inhiba la producción de A!40 y A!42. En consecuencia, existe la necesidad de un nuevo compuesto de bajo peso molecular que inhiba la producción de A!40 y A!42.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

Como resultado de estudios exhaustivos, por primera vez se ha encontrado un compuesto de cinamida bicíclico no peptídico que inhibe la producción de A!40 y A!42 a partir de PPA, y de este modo se ha encontrado un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad provocada por A! que está tipificada por la enfermedad de Alzheimer. Este hallazgo ha conducido al logro de la presente invención.

Específicamente,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado mediante la fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que representa un enlace simple o un doble enlace;

Ar1 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo A1 de Sustituyentes, o un grupo piridinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo A1 de Sustituyentes; R1 y R2 son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado del siguiente Grupo A1 de Sustituyentes; Z1 representa un grupo metileno o grupo vinileno, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del Grupo A1 de Sustituyentes, un átomo de oxígeno, o un grupo imino que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo A1 de Sustituyentes; y p, q, y r son iguales o diferentes y representan un número entero de 0 a 2;

Grupo A1 de Sustituyentes: (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo ciano, (4) un grupo cicloalquilo de C3-8, (5) un grupo cicloalcoxi de C3-8, (6) un grupo alquilo de C1-6, en el que el grupo alquilo de C16 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo cicloalquilo de C3-8, grupo alcoxi de C1-6, y grupo cicloalcoxi de C3-8, (7) un grupo alcoxi de C1-6, en el que el grupo alcoxi de C1-6 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo cicloalquilo de C3-8, y grupo cicloalcoxi de C3-8, (8) un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1-6, en el que los grupos alquilo de C1-6 pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomo de halógenos, (9) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1-6, en el que el grupo alquilo de C1-6 puede estar sustituido con 1 a 3 átomo de halógenos, (10) un grupo carboxilo, (11) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, en el que el grupo alcoxi de C1-6 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo cicloalquilo de C3-8, y grupo cicloalcoxi de C3-8, (12) un grupo acilo de C1-6 y (13) grupo alquil C1-6-sulfonilo, con la condición de que los compuestos de fórmula (I) no sean (E) - (3S) - (4-fluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (9R) -hexahidroindolizin-5-ona, (E) - (3R) - (4fluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (9S) -hexahidroindolizin-5-ona, (E) - (3S) - (4-fluorofenil) -6[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (9S) -hexahidroindolizin-5-ona y (E) - (3R) - (4-fluorofenil) -6-[3-metoxi-4 (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (9R) -hexahidroindolizin-5-ona;

2. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado mediante la fórmula (II) :

en la que Ar1 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo A1 de Sustituyentes, o un grupo piridinilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo A1 de Sustituyentes; R1 y R2 son iguales o diferentes, y representan cada uno un grupo seleccionado del siguiente Grupo A1 de Sustituyentes; Z1 representa un grupo metileno o grupo vinileno, que puede estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del Grupo A1 de Sustituyentes, un átomo de oxígeno, o un grupo imino que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del Grupo A1 de Sustituyentes; y p, q, y r son iguales o diferentes y representan un número entero de 0 a 2; Grupo A1 de Sustituyentes: (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo ciano, (4) un grupo cicloalquilo de C3-8, (5) un grupo cicloalcoxi de C3-8, (6) un grupo alquilo de C1-6, en el que el grupo alquilo de C1-6 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del

grupo que consiste en un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo cicloalquilo de C3-8, grupo alcoxi de C1-6, y grupo cicloalcoxi de C3-8, (7) un grupo alcoxi de C1-6, en el que el grupo alcoxi de C1-6 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo cicloalquilo de C3-8, y grupo cicloalcoxi de C3-8, (8) un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1-6, en el que los grupos alquilo de C1-6 pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomo de halógenos, (9) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1-6, en el que los grupos alquilo de C1-6 pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomo de halógenos, (10) un grupo carboxilo, (11) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, en el que el grupo alcoxi de C1-6 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo cicloalquilo de C3-8 y grupo cicloalcoxi de C3-8, (12) un grupo acilo de C1-6 y (13) grupo alquil C1-6-sulfonilo) ;

3. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en el que Z1 representa un grupo metileno, en el que el grupo metileno puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo de C1-6, grupo hidroxilo, y átomo de halógeno.

4. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicació 1 ó 2, en el que Z1 representa un átomo de oxígeno.

5. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en el que Z1 representa un átomo de oxígeno; y cada uno de p, q y r representa 1.

6. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en el que Ar1 representa un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 áromos de halógeno.

7. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en el que Ar1 representa un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o átomos de cloro.

8. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan cada uno un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo de C1-6, átomo de halógeno y grupo hidroxilo.

9. El compuesto o sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto se selecciona del siguiente grupo: 1) (E) - (3S) - (3, 4, 5-trifluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (9R) -hexahidroindolizin-5-ona, 2) (E) - (3R) - (3, 4, 5-trifluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (9R) -hexahidroindolizin-5-ona, 3) (E) - (3S) - (3, 4, 5-trifluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (9S) -hexahidroindolizin-5-ona, 4) (E) - (3R) - (3, 4, 5-trifluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (9S) -hexahidroindolizin-5-ona, 5) (E) - (3R) - (3, 4-difluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (9R) -hexahidroindolizin-5-ona, 6) (E) - (3S) - (3, 4-difluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (9S) -hexahidroindolizin-5-ona, 7) (E) - (6R, 9aS) -6- (4-fluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 8) (E) - (6S, 9aR) -6- (4-fluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 9) (E) - (6S, 8S, 9aR) -6-fenil-8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona,

10) (E) - (6R, 8R, 9aS) -6-fenil-8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 11) (E) - (6S, 8S, 9aR) -6- (4-fluorofenil) -8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4ºna,

12) (E) - (6R, 8R, 9aS) -6- (4-fluorofenil) -8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin4-ona, 13) (E) - (6S, 9aS) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona,

14) (E) - (6R, 9aR) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 15) (E) - (6S, 8S, 9aR) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-octahidroquinolizin-4-ona,

16) (E) - (6R, 8R, 9aS) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 17) (E) - (6S, 8R, 9aR) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidro

quinolizin-4-ona, 18) (E) - (6R, 8S, 9aS) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona,

19) (E) - (6S, 9aS) -6- (4-fluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 20) (E) - (6R, 9aR) -6- (4-fluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 21) (E) - (5S) - (4-fluorofenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (8aS) -hexahidroindolizin-3-ona, 22) (E) - (5R) - (4-fluorofenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (8aR) -hexahidroindolizin-3-ona, 23) (E) - (5S) - (3, 4-difluorofenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (8aS) -hexahidroindolizin-3-ona, 24) (E) - (5R) - (3, 4-difluorofenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (8aR) -hexahidroindolizin-3-ona, 25) (Z) - (5S) - (3, 4-difluorofenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (8aS) -hexahidroindolizin-3-ona, 26) (Z) - (5R) - (3, 4-difluorofenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]- (8aR) -hexahidroindolizin-3-ona, 27) (E) - (5R, 8aS) -5- (4-fluorofenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidroindolizin-3-ona, 28) (E) - (5S, 8aR) -5- (4-fluorofenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidroindolizin-3-ona, 29) (E) - (6R, 9aS) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6- (4-metoxifenil) octahidroquinolizin-4-ona, 30) (E) - (6S, 9aR) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6- (4-metoxifenil) octahidroquinolizin-4-ona, 31) (E) - (4S, 10aS) -4- (4-fluorofenil) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidropirido[1, 2-a]azepin-6

ona,

32) (E) - (4R, 10aR) -4- (4-fluorofenil) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidropirido[1, 2-a]azepin-6ºna, 33) (E) - (5R, 7aS) -5- (3, 4-difluorofenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidropirrolidin-3-ona, 34) (E) - (3R, 9aR) -3- (3, 4-difluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidropirrolo[1, 2-a]azepin

5. ona,

35) (E) -4-{ (4S*, 9aR*) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6-oxooctahidroquinolizin-4-il}benzoato de metilo, 36) (E) - (6S*, 9aR*) -6- (4-hidroximetilfenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 37) (E) - (6S*, 9aR*) -6- (4-cianofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 38) Ácido (E) -4-{ (4S*, 9aR*) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6-oxooctahidroquinolizin-4-il}benzoico, 39) (E) - (6S*, 9aR*) -6- (4-aminofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 40) (E) -4-{ (4S*, 9aR*) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6-oxooctahidroquinolizin-4-il}-N, N

dimetilbenzamida, 41) (E) - (6S, 9aR) -6- (3-fluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 42) (E) - (6R, 9aS) -6- (3-fluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 43) (E) - (6S, 9aR) -6- (2-fluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 44) (E) - (6R, 9aS) -6- (2-fluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 45) (E) - (6S, 8R, 9aR) -6- (4-fluorofenil) -8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-8-metil-octahidro

quinolizin-4-ona,

46) (E) - (6R, 8S, 9aS) -6- (4-fluorofenil) -8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-8-metil-octahidroquinolizin-4-ona, 47) (E) - (6S, 8R, 9aR) -6- (4-fluorofenil) -8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-8-metiloctahidro

quinolizin-4-ona, 48) (E) - (6R, 8S, 9aS) -6- (4-fluorofenil) -8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-8-metiloctahidro

quinolizin-4-ona, 49) (E) - (6S, 9aR) -6- (4-fluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-8-metil-1, 2, 3, 6, 9, 9a-hexahidroquinolizin-4-ona,

50) (E) - (6R, 9aS) -6- (4-fluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-8-metil-1, 2, 3, 6, 9, 9a-hexahidro

quinolizin-4-ona, 51) (E) - (6S, 8S, 9aR) -6- (4-fluorofenil) -8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-8-metiloctahidroquinolizin-4-ona,

52) (E) - (6R, 8R, 9aS) -6- (4-fluorofenil) -8-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-8-metiloctahidroquinolizin-4-ona, 53) (E) - (4R, 9aS) -7-[3-metoxi-4- (4-metilimidazol-1-il) benciliden]-4-fenilhexahidropirido[2, 1-c][1, 4]oxazin-6-ona,

54) (E) - (5S, 7aR) -5- (3, 4-difluorofenil) -2-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidropirrolidin-3-ona, 55) (E) - (3S, 9aS) -3- (3, 4-difluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidropirrolo[1, 2-a]azepin5-ona,

56) (E) - (3S, 8aS) -3- (4-clorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidroindolizin-5-ona, 57) (E) - (3S, 8aS) -3- (2, 4, 5-trifluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidroindolizin-5-ona, 58) (E) - (3S, 8aS) -3- (2, 3, 4-trifluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidroindolizin-5-ona, 59) (E) - (3S, 8aS) -3- (2, 5-difluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidroindolizin-5-ona, 60) (E) - (3S, 8aS) -3- (3-fluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidroindolizin-5-ona, 61) (E) - (3S, 8aS) -3- (2, 6-difluoropiridin-3-il) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidroindolizin-5

ona, 62) (E) - (3S, 8aS) -3- (2, 4-difluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidroindolizin-5-ona, 63) (E) - (3S, 8aS) -3- (3-clorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidroindolizin-5-ona, 64) (E) - (3S, 8aS) -3- (3, 5-difluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidroindolizin-5-ona, 65) (E) - (6S, 9aS) -6- (3, 4-difluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 66) (E) - (6R, 9aR) -6- (3, 4-difluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 67) (E) - (6S, 9aS) -6- (4-clorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 68) (E) - (6R, 9aR) -6- (4-clorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]octahidroquinolizin-4-ona, 69) (E) - (S) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-1, 2, 3, 8, 9, 9a-hexahidroquinolizin

4. ona,

70) (E) - (R) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-1, 2, 3, 8, 9, 9a-hexahidroquinolizin4-ona, 71) (E) - (6S, 8S, 9aR) -8-fluoro-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidro

quinolizin-4-ona,

72) (E) - (6S, 8R, 9aR) -8-metoxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidroquinolizin-4-ona, 73) (E) - (R) -4- (4-fluorofenil) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-3, 4, 8, 9-tetrahidro-7H-pirido[2, 1

c][1, 4]oxazin-6-ona,

74) (E) - (S) -4- (4-fluorofenil) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-3, 4, 8, 9-tetrahidro-7H-pirido[2, 1c][1, 4]oxazin-6-ona, 75) (E) - (4R, 9aR) -4- (4-fluorofenil) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidropirido[2, 1-c][1, 4]oxazin

6. ona, 76) (E) - (4S, 9aS) -4- (4-fluorofenil) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidropirido[2, 1-c][1, 4]oxazin

6. ona, 77) (E) - (6S, 8R, 9aR) -8-fluoro-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidroquinolizin-4-ona,

78) (E) - (6S, 9aR) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -1, 2, 3, 6, 9, 9a-hexahidro

quinolizin-4-ona, 79) (E) - (6S, 9aR) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -1, 2, 3, 6, 7, 9a-hexahidroquinolizin-4-ona,

80) (E) - (4R, 9aR) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidropirido[2, 1

c][1, 4]oxazin-6-ona, 81) (E) - (4S, 9aS) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidropirido[2, 1c][1, 4]oxazin-6-ona,

82) (E) - (4S, 9aR) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidropirido[2, 1

c][1, 4]oxazin-6-ona, 83) (E) - (4R, 9aS) -7-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) hexahidropirido[2, 1c][1, 4]oxazin-6-ona,

84) (E) - (6R, 7S, 9aR) -7-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidro

quinolizin-4-ona, 85) (E) - (6S, 7R, 9aS) -7-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidroquinolizin-4-ona,

86) (E) - (6R, 7R, 9aR) -7-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidro

quinolizin-4-ona, 87) (E) - (6S, 7S, 9aS) -7-hidroxi-3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-6- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidroquinolizin-4-ona,

88) (E) - (6S, 9aR) -6- (4-fluorofenil) -3-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]-1, 2, 3, 6, 9, 9a-hexahidroquinolizin

4. ona, 89) (3S, 8aS) -6-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-3- (2, 4, 6-trifluorofenil) hexahidroindolizin-5ºna,

90) (6S, 9aR) -6- (3, 4-difluorofenil) -3-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}octahidroquinolizin-4

ona, 91) (6S, 9aR) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil) -3-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}octahidroquinolizin4-ona,

92) (6S, 9aR) -6- (4-clorofenil) -3-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}octahidroquinolizin-4-ona, 93) (E) - (3S, 8aS) -3- (2, 3-difluorofenil) -6-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) benciliden]hexahidroindolizin-5-ona, 94) (4R, 9aS) -4- (4-fluorofenil) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}hexahidropirido[2, 1

c][1, 4]oxazin-6-ona,

95) (4R, 9aS) -4- (3, 4-difluorofenil) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}hexahidropirido[2, 1c][1, 4]oxazin-6-ona, 96) (4R, 9aS) -4- (4-clorofenil) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}hexahidropirido[2, 1

c][1, 4]oxazin-6-ona,

97) (4S, 9aR) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-6-oxo-4- (3, 4, 5trifluorofenil) octahidropirido[1, 2-a]pirazin-2-carboxilato de metilo, 98) (4R, 9aS) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-6-oxo-4- (3, 4, 5trifluorofenil) octahidropirido

[1, 2-a]pirazin-2-carboxilato de metilo, 99) (4R, 9aR) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-6-oxo-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido-[1, 2-a]pirazin-2-carboxilato de metilo,

100) (4S, 9aS) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-6-oxo-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2-a]pirazin-2-carboxilato de metilo,

101) (4R, 9aS) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2a]pirazin-6-ona,

102) (4S, 9aR) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2a]pirazin-6-ona,

103) (4S, 9aS) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2a]pirazin-6-ona,

104) (4R, 9aR) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2a]pirazin-6-ona,

105) (4S, 9aR) -2-etil-7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2-a]pirazin-6-ona,

106) (4R, 9aS) -2-etil-7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2-a] pirazin-6-ona,

107) (4R, 9aR) -2-etil-7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2-a]pirazin-6-ona,

108) (4S, 9aS) -2-etil-7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2-a]pirazin-6-ona,

109) (4S, 9aR) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-2-metil-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2-a]pirazin-6-ona,

110) (4R, 9aS) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-2-metil-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2-a]pirazin-6-ona,

111) (4S, 9aR) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-2-propil-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2-a]pirazin-6-ona,

112) (4R, 9aS) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-2-propil-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2-a]pirazin-6-ona,

113) (4R*, 9aS*) -2-acetil-7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2-a]pirazin-6-ona,

114) (9R*, 9aS*) -2-metanosulfonil-7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}4- (3, 4, 5-trifluorofenil) octahidropirido[1, 2-a]pirazin-6-ona, y

115) Dimetilamida del ácido (4R*, 9aS*) -7-{1-[3-metoxi-4- (4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil]- (E) -metiliden}-6-oxo-4- (3, 4, 5trifluorofenil) -octahidropirido[1, 2-a]pirazin-2-carboxílico;

10. Un medicamento que comprende el compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como ingrediente activo.

11. El medicamento según la reivindicación 10, que es un medicamento profiláctico o terapéutico para una enfermedad causada por amiloide-!.

12. El medicamento según la reivindicación 11, en el que la enfermedad causada por amiloide-! es enfermedad de Alzheimer, demencia senil, síndrome de Down o amiloidosis.