Derivado de ácido 7-(3-ciclopropilaminometil-1-pirrolidinil 4-sustituido)quinoloncarboxílico.
Un derivado de ácido quinoloncarboxílico representado por la siguiente fórmula general (I):
**Fórmula**
en la cual R1 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 omás átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono y puede o puede no estarsustituido con 1 ó 2 o más átomos de halógeno, o un grupo arilo o heteroarilo que puede o puede no estar sustituidocon 1 ó 2 o más sustituyentes que son cada uno independientemente un átomo de halógeno o un grupo amino; R2es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o un catión farmacéuticamenteaceptable; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupoalquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono; R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 es un átomode flúor; R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y A es un átomo de nitrógeno o ≥C-X en la cual X es unátomo de hidrógeno, átomo de halógeno, o grupo alquilo o alcoxilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono y puede opuede no estar sustituido con 1 ó 2 o más grupos amino, grupos ciano o átomos de halógeno,o una sal o hidrato del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2004/013049.
Solicitante: KYORIN PHARMACEUTICAL CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 5, Kanda Surugadai 2-chome Chiyoda-ku Tokyo 101-8311 JAPON.
Inventor/es: ASAHINA,Yoshikazu, TAKEI,MASAYA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4709 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
- A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
- C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2424676_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivado de ácido 7- (3-ciclopropilaminometil-1-pirrolidinil 4-sustituido) quinoloncarboxílico
Campo técnico
La presente invención se refiere a novedosos derivados de ácido 7- (3-ciclopropilaminometil-1-pirrolidinil 4sustituido) quinoloncarboxílico que son agentes antibacterianos no solo seguros y fuertes, sino que también son eficaces contra bacterias resistentes a fármacos que son menos susceptibles a agentes antibacterianos convencionales. La presente invención también se refiere a sales e hidratos de tales derivados de ácido quinoloncarboxílico.
Antecedentes técnicos Desde el desarrollo de norfloxacina se ha dedicado un esfuerzo significativo en el mundo a desarrollar agentes antibacterianos basados en ácido quinoloncarboxílico. Estos agentes antibacterianos se usan ahora como cura eficaz para enfermedades infecciosas.
La reciente aparición de bacterias resistentes a fármacos, que incluyen Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP) y enterococos resistentes a vancomicina (VRE) , plantea una grave amenaza al tratamiento de enfermedades infecciosas. La mayoría de estas bacterias resistentes a fármacos son bacterias Gram-positivas, que son menos susceptibles a agentes antibacterianos basados en ácido quinoloncarboxílico tradicionales. Aparentemente, estos agentes antibacterianos ya no pueden servir de contramedida eficaz para bacterias Gram-positivas resistentes a fármacos. El aumento en la aparición de Staphylococcus aureus resistente a quinolona (QRSA) resistente a agentes antibacterianos basados en ácido quinoloncarboxílico plantea otra amenaza al tratamiento de enfermedades infecciosas.
Aunque ciertos derivados de ácido quinoloncarboxílico que tienen grupo 3-ciclopropilaminometil-1-pirrolidinilo son compuestos conocidos, la actividad antibacteriana de estos compuestos contra bacterias resistentes a fármaco todavía sigue siendo poco clara, como la seguridad de los compuestos (Documentos de patente 1 y 2) . El Documento de patente 3 se refiere a derivados de cicloalquilaminometilpirrolidina que presentan una alta y ancha actividad antimicrobiana contra diversas bacterias que incluyen bacterias resistentes a fármacos. Ningún estudio ha informado de la síntesis y la actividad biológica de derivados de ácidos quinoloncarboxílicos que tienen grupo 3ciclopropilaminometil-1-pirrolidinilo 4-sustituido.
[Documento de patente 1] Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº Sho 59-67269
[Documento de patente 2] Panfleto del documento WO97/400
[Documento de patente 3] Documentos EP 900 793 y WO 97/40037 A1
Divulgación de la invención Problemas a resolver por la invención Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos de ácido quinoloncarboxílico novedosos que no solo sirven de agentes antibacterianos fuertes seguros, sino que también son eficaces contra bacterias resistentes a fármacos que son menos susceptibles a agentes antibacterianos convencionales.
Medios para resolver los problemas Los derivados de ácido 7- (3-ciclopropilaminometil-1-pirrolidinil 4-sustituido) quinoloncarboxílico proporcionados por la presente invención son seguros de usar y presentan fuerte actividad antibacteriana contra bacterias Gram-positivas, en particular bacterias resistentes a fármaco tales como MRSA, PRSP y VRE.
Así, la presente invención comprende lo siguiente:
1) Un derivado de ácido quinoloncarboxílico representado por la siguiente fórmula general (I) :
en la cual R1 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono y puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más átomos de halógeno, o un grupo arilo o heteroarilo que puede o
puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más sustituyentes que son cada uno independientemente un átomo de halógeno o un grupo amino; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o un catión farmacéuticamente aceptable; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono; R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 es un átomo de flúor; R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y A es un átomo de nitrógeno o =C-X en la cual X es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno,
2) El compuesto según 1) , en el cual en la fórmula general (I) R1 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono y puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más átomos de halógeno, o un grupo fenilo que puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más átomos de halógeno; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo amino;
R6 es un átomo de hidrógeno; A es un átomo de nitrógeno o =C-X en la cual X es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o grupo alquilo o alcoxilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono y puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más átomos de halógeno,
3) El compuesto según 1) o 2) , en el cual en la fórmula general (I) R1 es un grupo ciclopropilo, grupo 2fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo o grupo 2, 4-difluorofenilo,
4) El compuesto según 1) o 2) , en el cual en la fórmula general (I) R1 es un grupo ciclopropilo, grupo 2fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo o grupo 2, 4-difluorofenilo, y R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor,
5) El compuesto según 1) o 2) , en el cual en la fórmula general (I) R1 es un grupo ciclopropilo, grupo 2fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo o grupo 2, 4-difluorofenilo; R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y A es un átomo de nitrógeno o =C-X en la cual X es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo metoxi, grupo difluorometoxi o grupo metilo,
6) El compuesto según 1) o 2) , en el cual en la fórmula general (I) R1 es un grupo ciclopropilo, grupo 2fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo o grupo 2, 4-difluorofenilo; R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R5 es un átomo de flúor; R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y A es un átomo de nitrógeno o =C-X en la cual X es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo metoxi, grupo difluorometoxi o grupo metilo,
7) El compuesto según 1) o 2) que está seleccionado del grupo que consiste en:
ácido 1-ciclopropil-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1, 4-dihidro-8-metil-4ºxo-3-quinolincarboxílico,
ácido 7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4dihidro-4-oxo-8-metoxi-3-quinolincarboxílico,
ácido 7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -1, 4-dihidro-8-metoxi-4ºxo-3-quinolincarboxílico,
ácido 8-cloro-1-ciclopropil-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1, 4-dihidro-4ºxo-3-quinolincarboxílico,
ácido 7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6, 8-difluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido 8-cloro-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido 5-amino-1-ciclopropil-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1, 4-dihidro-8
metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido 5-amino-1-ciclopropil-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1, 4-dihidro-8metil-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido 5-amino-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico, y
ácido 5-amino-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un derivado de ácido quinoloncarboxílico representado por la siguiente fórmula general (I) :
en la cual R1 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono y puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más átomos de halógeno, o un grupo arilo o heteroarilo que puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más sustituyentes que son cada uno independientemente un átomo de halógeno o un grupo amino; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o un catión farmacéuticamente aceptable; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono; R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 es un átomo de flúor; R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y A es un átomo de nitrógeno o =C-X en la cual X es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, o grupo alquilo o alcoxilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono y puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más grupos amino, grupos ciano o átomos de halógeno,
o una sal o hidrato del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual en la fórmula general (I) R1 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono y puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más átomos de halógeno, o un grupo fenilo que puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2 o más átomos de halógeno; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo amino;
R6 es un átomo de hidrógeno; A es un átomo de nitrógeno o =C-X en la cual X es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, o grupo alquilo o alcoxilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono y puede o puede no estar sustituido con 1 ó 2
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual en la fórmula general (I) R1 es un grupo ciclopropilo, grupo 2-fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo o grupo 2, 4-difluorofenilo,
o una sal o hidrato del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual en la fórmula general (I) R1 es un grupo ciclopropilo, grupo 2-fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo o grupo 2, 4-difluorofenilo, y R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor,
o una sal o hidrato del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual en la fórmula general (I) R1 es un grupo ciclopropilo, grupo 2-fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo o grupo 2, 4-difluorofenilo; R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y A es un átomo de nitrógeno o =C-X en la cual X es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo metoxi, grupo difluorometoxi o grupo metilo,
o una sal o hidrato del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual en la fórmula general (I) R1 es un grupo ciclopropilo, grupo 2-fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo o grupo 2, 4-difluorofenilo; R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y A es un átomo de nitrógeno o =C-X en la cual X es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo metoxi, grupo difluorometoxi o grupo metilo,
o una sal o hidrato del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que está seleccionado del grupo que consiste en:
ácido 1-ciclopropil-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1, 4-dihidro-8-metil-4-oxo3-quinolincarboxílico,
ácido 7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4dihidro-4-oxo-8-metoxi-3-quinolincarboxílico,
ácido 7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1- (2-fluoroetil) -1, 4-dihidro-8-metoxi-4ºxo-3-quinolincarboxílico,
ácido 8-cloro-1-ciclopropil-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo3-quinolincarboxílico,
ácido 7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6, 8-difluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 4dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido 8-cloro-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]10 1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido 5-amino-1-ciclopropil-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1, 4-dihidro-8metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido 5-amino-1-ciclopropil-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1, 4-dihidro-8metil-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
ácido 5-amino-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]1, 4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico, y
ácido 5-amino-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]1, 4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
o una sal o hidrato del mismo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual el compuesto representado por la fórmula general
(1) es ácido 1-ciclopropil-7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1, 4-dihidro-8-metil-4-oxo3-quinolincarboxílico,
ácido 7-[ (3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-1, 425 dihidro-4-oxo-8-metoxi-3-quinolincarboxílico, o ácido 7-
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