Derivado de 17-hidroxi-17-pentafluoroetil-estra-4,9(10)-dien-11-arilo, procedimientos para su preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades.

(11β,17β)-17-hidroxi-11-[4-(metilsulfanil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona de laformula **Fórmula**

o su sales.

Derivado de 17–hidroxi–17–pentafluoroetil–estra–4, 9 (10) –dien–11–arilo, procedimientos para su preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades La invención se refiere a el derivado de 17–hidroxi–17–pentafluoroetil–estra–4, 9 (10) –dien–11–arilo de la fórmula A con acción antagonista de progesterona y a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial de fibroides uterinos (miomas, leiomiomas uterinos) , endometriosis, sangrados menstruales severos, meningiomas, carcinomas de mama hormonodependientes y de trastornos asociados con la menopausia o para control de fertilidad y anticoncepción en caso de emergencia.

Esto compuesto es un valioso principio activo farmacéutico. Se puede usar, entre otros, para la producción de preparados farmacéuticos para el tratamiento de fibroides uterinos o de endometriosis, sangrados menstruales severos, meningiomas, carcinomas de mama hormonodependientes y de trastornos asociados con la menopausia o para control de fertilidad y anticoncepción en caso de emergencia. Para el tratamiento de fibroides uterinos y de endometriosis, el compuesto según la invención también se pueden administrar secuencialmente en combinación con gestágenos. En tal régimen de tratamiento, el compuesto según la invención se podría administrar durante un período de 1 – 6 meses, seguido de una pausa de tratamiento o un tratamiento secuencial con un gestágeno durante un período de 2 – 6 semanas o seguido del tratamiento con un anticonceptivo oral (combinaciones OC) durante el mismo período.

La eficacia del compuesto según la invención como antagonista del receptor de progesterona se mostró in vitro en ensayos de transactivación e in vivo en la rata (terminación de embarazo precoz) .

Los compuestos con acción antagonista en el receptor de progesterona (antagonistas competitivos del receptor de progesterona) se conocieron por primera vez en 1982 (RU 486; EP57115) y, desde ese momento, se han descrito en numerosas ocasiones. Los antagonistas del receptor de progesterona con cadenas laterales 17e fluoradas fueron publicados en el documento WO 98/34947 y por Fuhrmann et al., J. Med. Chem. 43, 5010 – 5016 (2000) .

Los compuestos descritos en el documento WO 98/34947 con cadena lateral 17a fluorada presentan en general una actividad antagonista muy fuerte en el receptor de progesterona. Compuestos muy potentes y, por ello, preferidos en el documento WO 98/34947 sib 11º– (4–acetilfenil) –20, 20, 21, 21, 21–pentafluoro–17–hidroxi–19–nor–17e–pregna–4, 9– dien–3–ona, 11º– (4–acetilfenil) –20, 20, 21, 21, 21–pentafluoro–17–hidroxi–19–nor–17a–pregna–4–en–3–ona y 6’–acetil– 9, 111–dihidro–171–hidroxi–17e– (1, 1, 2, 2, 2–pentafluoroetil) –4’H–naft[3’, 2’, 1’:10, 9, 11]ester–4–en–3–ona. Estos compuestos se convierten in vivo en una medida considerable en distintos metabolitos que presentan una actividad farmacológica, en parte fuerte, en parte escasa. El metabolismo aparece sobre todo en el sustituyente 4 del radical 11–fenilo. En el documento WO 2008/058767, se describen compuestos que son al menos en parte metabolitos de los compuestos descritos en el documento WO 98/34947.

Es objeto de la presente invención poner a disposición un antagonista del receptor de progesterona competitivo muy potente y lograr así posibilidades alternativas de tratamiento de enfermedades ginecológicas.

Se halló que el compuesto A según la invención es particularmente apropiado para resolver este objeto. Muestra una actividad antagonista muy fuerte en el receptor de progesterona, es decir, inhibe la acción de la progesterona en su receptor.

Además, se halló que el compuesto A en comparación con, por ejemplo, los grupos alcanoílo, presentan una estabilidad metabólica esencialmente mayor, pero también una estabilidad química respecto a la temperatura, la luz y el estrés oxidativo. El compuesto (11º, 17º) –17–hidroxi–11–[4– (metilsulfonil) fenil]–17– (pentafluoroetil) estra–4, 9–dien–3–ona (Ejemplo 4) en comparación con el correspondiente análogo con un grupo alcanoílo o hidroxialcanoílo (11º– (4–acetilfenil) – 20, 20, 21, 21, 21–pentafluoro–17–hidroxi–19–nor–17a–pregna–4, 9–dien–3–ona o 20, 20, 21, 21, 21–pentafluoro–17– hidroxi–11º–[4– (hidroxiacatil) fenil]–19–nor–17º–pregna–4, 9–dien–3–ona) muestra una estabilidad sorprendentemente alta con carga térmica, bajo influencia de luz UV y una sensibilidad a la oxidación sorprendentemente baja.

También es sorprendente que los compuestos A presenten un menor potencial de inhibición respecto de las CYP– isoenzimas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4 investigadas y, hasta una concentración soluble o empleada máxima en el ensayo (de al menos 10 μM, máximo de 20 μM) , en ningún caso investigado, se obtuvo una inhibición del 50%.

Estos resultados in vitro permiten suponer para la sustancia ensayada un riesgo particularmente bajo para interacciones con medicamentos coadministrados en cuanto a la inhibición de CYP.

Por otra parte, para (11º, 17º) –17–hidroxi–11–[4– (metilsulfonil) fenil]–17– (pentafluoroetil) estra–4, 9–dien–3–ona en ensayos preclínicos en roedores y no roedores, se pudo hallar un perfil de seguridad particularmente favorable (en ensayos agudos y crónicos) .

La presente invención se refiere al derivado de 17–hidroxi–17–pentafluoroetil–estra–4, 9 (10) –dien–11–arilo mencionado anteriormente (es decir, el compuesto A) con la fórmula química A:

“Compuesto A” y “el compuesto según la invención” incluyen el compuesto mencionado anteriormente y su sales, solvatos o solvatos de las sales, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.

Como sales en el marco de la presente invención se prefieren sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Pero también están comprendidas las sales que no son apropiadas para aplicaciones farmacéuticas, pero que se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas del compuesto según la invención comprenden –si está contenida una función básica– sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, en especial ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas del compuesto según la invención comprenden –si está contenida una función ácida– sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio, tal como se pueden obtener por reacción con las correspondientes bases inorgánicas u orgánicas. A modo de ejemplo y con preferencia se han de mencionar sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio) , sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como por ejemplo y con preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N–metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N–metilpiperidina, N– metil–glucamina, D–metil–glucamina, etil–glucamina, 1, 6–hexadiamina, glucosamina, N–metilglicina, 2–amino–1, 3– propanodiol, tris–hidroxi–metil–aminometano y 1–amino–2, 3, 4–butanotriol.

Se denominan solvatos en el marco de la invención... [Seguir leyendo]

1. (11º, 17º) –17–hidroxi–11–[4– (metilsulfanil) fenil]–17– (pentafluoroetil) estra–4, 9–dien–3–ona de la formula o su sales.

2. Medicamento que contiene un compuesto como se define en la reivindicación 1 en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente apropiado.