Compuestos hetererocíclicos y su uso como inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa 3.

Un compuesto heterocíclico de fórmula general (I)

los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de los mismos,

dondeA se selecciona entre el grupo que consiste en NH, N-alquil C1-C4 y alquilo C1-C4 N-halogenado (preferiblementefluorado);

X1 es N;

X2 se selecciona entre el grupo que consiste en CH, CR2 y N;

X3 se selecciona entre el grupo que consiste en CH, CR2 y N;

X4, X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en CH, CR1 yN,

Y3, Y4, Y5 e Y6 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en un C, CH,CR3 y N, dando como resultado un anillo C de 6 miembros; o uno de Y3, Y4, Y5 e Y6 es parte del enlace de puenteentre sus dos átomos colindantes que da como resultado un anillo C de 5 miembros; o con Y5 ≥ Y6 ≥ C, entoncesY5 e Y6 pueden formar junto con el anillo de 5 o 6 miembros C, un anillo cíclico condensado que tiene 5 o 6miembros de anillo, incluyendo Y5 e Y6 como miembros de anillo y comprendiendo átomos de C como miembros deanillo o en lugar de un átomo de C puede contener 0, 1, 2 o 3 miembros de anillos heteroaromáticos, seleccionándose independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en N, O y S, donde elsistema de anillos condensado puede estar sustituido con 1, 2 o 3 residuos R3, teniendo independientemente entresí, un significado como se define más adelante;n es el número de residuos R3 y se selecciona entre 0, 1, 2, 3 o 4;

m es el número de residuos R2 y se selecciona entre 0, 1 o 2;

o es el número de residuos R1 y se selecciona entre 0, 1, 2, 3 o 4;R1, R3 se seleccionan independientemente los unos de los otros, e independientemente en cada caso, entre elgrupo que consiste en NH2, NH-alquilo C1-C6, NRaRb, OH, ≥O, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, alquiloC1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C4, alquilo C1-C4 halogenado (preferiblemente fluorado), cicloalquilo C3-C7halogenado (preferiblemente fluorado), alquenilo C2-C4 halogenado (preferiblemente fluorado), formilo,

alquilcarbonilo C1-C6, alquil C1-C6-NRaRb y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consisteen fenilo y un radical heteroaromático enlazado a N o C de 5 o 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógenocomo miembro del anillo y 0,1, 2 o 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente entre O, S y N,como miembros del anillo, en donde Ar está sin sustituir o porta uno o dos radicales R1a;

R2 se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6,alquilo C1-C6 halogenado (preferiblemente fluorado), NRaRb; o para m ≥ 2 o 3, dos de R2 a X2 y X3 pueden formarjuntos cíclico alifático condensado de 5 o 6 miembros que puede contener 1 o 2 heteroátomos como miembros deanillo, seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S y que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 residuos R3,teniendo independientemente los unos de los otros, un significado como se ha definido anteriormente;

R1a se selecciona independientemente entre sí, e independientemente en cada caso, entre el grupo que consisteen halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 halogenado (preferiblemente fluorado),cicloalquilo C3-C6 halogenado (preferiblemente fluorado), alcoxi C1-C6 halogenado (preferiblemente fluorado),NRaRb, 1-aziridinilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y homopiperidin-1-ilo, un grupo feniloo un radical aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros enlazado a C que comprende 1 átomo de nitrógenocomo miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N,como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático están, independientemente el uno del otro,sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenado(preferiblemente fluorado) alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alcoxi C1-C4 halogenado (preferiblemente fluorado);

Ra, Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4halogenado (preferiblemente fluorado) y alcoxi C1-C4 o puede formar, junto con el átomo de nitrógeno al que estánenlazados, un anillo N-heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros saturado o insaturado, que puede portar unheteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N como un miembro del anillo;R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 halogenado (preferiblementefluorado); excepto para 1-(3-metil-piridin-2-il)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea.

Compuestos hetererocíclicos y su uso como inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa 3

Campo técnico La presente invención se refiere a nuevos compuestos de urea que son útiles para inhibir la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3) , a métodos de preparación de los compuestos, a composiciones que contienen los compuestos, y compuestos para su uso en los métodos de tratamiento.

Antecedentes de la invención La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina cinasa codificada por dos isoformas, GSK-3α y GSK-3β con pesos moleculares de 51 y 47 kDa, respectivamente. Estas comparten un 97% de similitud de secuencia en sus dominios catalíticos de cinasa. La isoforma GSK-3α tiene una cola extendida tiene una cola extendida N-terminal rica en glicina. Se ha identificado una variante de separación menor de GSK-3β (con una expresión de aproximadamente 15% del total) , con un inserto de 13 aminoácidos en el dominio de cinasa. Esta variante presentó una actividad reducida respecto de tau. GSK-3 se ha conservado en un alto grado a lo largo de la evolución, y se encuentra en todos los mamíferos hasta ahora con una gran homología en el dominio de cinasa. Ambas isoformas se expresan de forma ubicua en los tejidos de los mamíferos, incluyendo el cerebro. Los inhibidores farmacológicos de GSK-3 no son capaces de inhibir selectivamente una de las isoformas.

GSK-3β desempeña un papel importante en el control del metabolismo, diferenciación y supervivencia. Inicialmente, se identificó como una enzima capaz de fosforilar, y por tanto inhibir, la glucógeno sintasa. Posteriormente, se reconoció que GSK-3β era idéntica a la proteína tau cinasa 1 (TPK1) , una enzima que fosforila la proteína tau en epítopes que también se ha descubierto que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer en varias taupatías.

Cabe destacar que la fosforilación de GSK-3β por la proteína cinasa B (AKT) resulta en una pérdida de actividad de cinasa, y se ha propuesto que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Más aún, la fosforilación de la β-catenina (una proteína relacionada con la supervivencia celular) por GSK-3β resulta en su degradación por una vía de proteasomas dependiente de ubiquitinilación.

Por lo tanto, es evidente que la inhibición de la actividad de GSK-3β puede resultar en actividad neurotrófica. Hay

evidencias de que el litio, un inhibidor no competitivo de GSK-3β, mejora la neuritogénesis en algunos modelos, y también puede incrementar la supervivencia neuronal por medio de la inducción de factores de supervivencia, tales como Bcl-2, y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos, tales como P53 y Bax.

Estudios adicionales han mostrado que β-amiloide aumenta la actividad de GSK-3β y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación, así como los efectos neurotóxicos de β-amiloide se bloquean mediante cloruro de litio u mediante un ARNm antisentido de GSK-3β. Estas observaciones consideradas en su conjunto sugieren que GSK-3β puede ser el vínculo entre los dos procesos principales en la enfermedad de Alzheimer: procesamiento anómalo de PPA (Proteína Precursora de Amiloide) e hiperfosforilación de tau.

Estas observaciones experimentales indican que puede encontrarse aplicación a compuestos que modulan la actividad de GSK-3β en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los déficit de atención y cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Estas incluyen, pero sin limitación: enfermedad de Parkinson, tauropatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad) ; trauma cerebral y de médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma.

GSK-3β también tiene utilidad en el tratamiento de otras enfermedades, tales como: Diabetes no insulinodependiente 55 y obesidad; osteoporosis; enfermedades maníaco depresivas; esquizofrenia; alopecia; cánceres, tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar microcítico, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varias tumores inducidos por virus.

En "Glykogen Synthase Kinase 3 (GDK-3) and its inhibitors: Drug Discover y and Developments" de A. Martinez et al. (editores) , John Wileyy Sons, 2006A, se proporciona una revisión sobre GSK-3, sus funciones, su potencial terapéutico y sus posibles inhibidores.

B. Barth et al. (Antiviral Chemistr y & Chemotherapy 7 (6) , 1996, 300-312) describen piridazino [3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5-onas sustituidas con 6-alquilo, que son útiles como inhibidores de transcriptasa inversa de 65 VIH-1. También describen varias piridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -onas que están sin sustituir en el nitrógeno, como Intermedios, específicamente piridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloropiridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloro-8-trifluorometilpiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin5 (6H) -ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloro-9-metilpiridazino[3, 4-b][1, 5] benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloro-8-metoxipiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona y 3-cloro-8, 10-dimetilpiridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona.

G. Heinisch et al. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 231-240) describen piridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -onas, que están sin sustituir en el nitrógeno, como intermedios en la síntesis de de los derivados de N-alquilo correspondientes, específicamente 3-cloropiridazinobenzo[3, 4-b]-[1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3, 8-dicloropiridazino[3, 4-b] [1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona,

3-cloro-8-metilpiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona y 3-cloro-9-metil-piridazino [3, 4-b][1, 5]benzoxazepin5 (6H) -ona.

I. Ott et al. (J. Med. Chem. 2004, 47, 4627-4630) describe piridazinobenzo[3, 4-b][1, 5] benzoxazepin-5-onas sustituidas con 6-alquilo, que son útiles como Agentes Moduladores de la Resistencia a Multifármaco en terapia tumoral. También describen varias piridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -onas que están sin sustituir en el nitrógeno, como intermedios, por ejemplo, 3-cloro-9-trifluorometilpiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona.

G. Heinisch et al. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, S. 29-34 y Heterocicles 1997, 45, 673-682) Describen, entre otros, 3-cloro-8-nitro-11-propil-piridazino[3, 4-b][1, 5]benzodiazipin-5-ona.

Honma Teruki et al. describen en J. Med. Chem. 2001, 44, 4615-4627 inhibidores específicos de Cdk4. El Compuesto Nº 14b es un compuesto de quinolina que porta un grupo piridilurea en la posición 5.

M.O. Anderson et al. describen en J. Comb. Chem. 2006, 8, 784-790 diversos derivados de urea, entre otros, 1- (3

metil-piridin-2-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea, y sus usos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de tipo insulina.

El documento US 2003/199526 describe compuestos de pirimidina que se dice que son útiles como inhibidores de GSK-3.

El documento WO 03/004472 se refiere a compuestos de piridina o pirazina que portan un grupo amino, un grupo fenilo o hetarilo opcionalmente condensado con un anillo de 5 o 6 miembros, y un fenilo o un anillo hetarilo de 5 o 6 miembros enlazado mediante un grupo de engarce, tales como un grupo amido, sulfonamido, metilenamino o urea. Se dice que los compuestos son útiles como moduladores de GSK-3.

El documento US 2002/177556 se refiere a un método para tratar la demencia o enfermedades neurodegenerativas con un antagonista de LHRH.

El documento US 2006/009460 describe compuestos de quinolina e isoquinolina con actividad inhibidora de enzima 40 utilizando ATP.

El documento WO 02/18346 se refiere a derivados de pirazol y su uso como inhibidores de GSK-3.

El documento WO 01/12188 describe derivados de 3 (5) -ureido-pirazol y su uso como agentes terapéuticos.

El documento EP-A-1256578 se refiere a derivados de tiazol y su uso como inhibidores de cdk.

Sumario de la Invención 50 El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que modulan la actividad de GSK-3β, en particular, compuestos que presentan una actividad de inhibición sobre GSK-3β, por lo que son útiles como ingredientes activos de una composición para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto heterocíclico de fórmula general (I)

los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de los mismos, donde A se selecciona entre el grupo que consiste en NH, N-alquil C1-C4 y alquilo C1-C4 N-halogenado (preferiblemente fluorado) ; X1 es N;

X2 se selecciona entre el grupo que consiste en CH, CR2 y N; X3 se selecciona entre el grupo que consiste en CH, CR2 y N; X4, X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en CH, CR1 y N, Y3 , Y4 , Y5 e Y6 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en un C, CH,

CR3 y N, dando como resultado un anillo C de 6 miembros; o uno de Y3 , Y4 , Y5 e Y6 es parte del enlace de puente entre sus dos átomos colindantes que da como resultado un anillo C de 5 miembros; o con Y5 = Y6 = C, entonces Y5 e Y6 pueden formar junto con el anillo de 5 o 6 miembros C, un anillo cíclico condensado que tiene 5 o 6 miembros de anillo, incluyendo Y5 e Y6 como miembros de anillo y comprendiendo átomos de C como miembros de anillo o en lugar de un átomo de C puede contener 0, 1, 2 o 3 miembros de anillos heteroaromáticos,

seleccionándose independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en N, O y S, donde el sistema de anillos condensado puede estar sustituido con 1, 2 o 3 residuos R3, teniendo independientemente entre sí, un significado como se define más adelante; n es el número de residuos R3 y se selecciona entre 0, 1, 2, 3 o 4; m es el número de residuos R2 y se selecciona entre 0, 1 o 2;

o es el número de residuos R1 y se selecciona entre 0, 1, 2, 3 o 4; R1 , R3 se seleccionan independientemente los unos de los otros, e independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en NH2, NH-alquilo C1-C6, NRaRb, OH, =O, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C4, alquilo C1-C4 halogenado (preferiblemente fluorado) , cicloalquilo C3-C7 halogenado (preferiblemente fluorado) , alquenilo C2-C4 halogenado (preferiblemente fluorado) , formilo,

alquilcarbonilo C1-C6, alquil C1-C6-NRaRb y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático enlazado a N o C de 5 o 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde Ar está sin sustituir o porta uno o dos radicales R1a; R2 se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6,

alquilo C1-C6 halogenado (preferiblemente fluorado) , NRaRb; o para m = 2 o 3, dos de R2 a X2 y X3 pueden formar juntos cíclico alifático condensado de 5 o 6 miembros que puede contener 1 o 2 heteroátomos como miembros de anillo, seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S y que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 residuos R3, teniendo independientemente los unos de los otros, un significado como se ha definido anteriormente; R1a se selecciona independientemente entre sí, e independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 halogenado (preferiblemente fluorado) , cicloalquilo C3-C6 halogenado (preferiblemente fluorado) , alcoxi C1-C6 halogenado (preferiblemente fluorado) , NRaRb, 1-aziridinilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y homopiperidin-1-ilo, un grupo fenilo o un radical aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros enlazado a C que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N,

como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático están, independientemente el uno del otro, sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenado (preferiblemente fluorado) alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alcoxi C1-C4 halogenado (preferiblemente fluorado) ; Ra , Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado (preferiblemente fluorado) y alcoxi C1-C4 o puede formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están 50 enlazados, un anillo N-heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros saturado o insaturado, que puede portar un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N como un miembro del anillo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 halogenado (preferiblemente fluorado) ; excepto para 1- (3-metil-piridin-2-il) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea.

2. Un compuesto heterocíclico de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1

los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables del, en donde A se selecciona entre el grupo que consiste en NH, N-alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 N-halogenado (preferiblemente fluorado) ; X1 es N; X2 se selecciona entre el grupo que consiste en CH, CR2 y N; X3 se selecciona entre el grupo que consiste en CH y CR2;

X4 , X5 , X6 y X7 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en CH, CR1 y N; Y3 , Y4 , Y5 e Y6 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en a C, CH, CR3 y N, dando como resultado un anillo C de 6 miembros; o uno de Y3, Y4, Y5 e Y6 es parte del enlace de puente entre sus dos átomos colindantes, dando como resultado un anillo C de 5 miembros; o con Y5 = Y6 = C, entonces Y5

e Y6, pueden formar, junto con el anillo C de 5 o 6 miembros, un anillo cíclico condensado que tiene 5 o 6 miembros de anillo, incluyendo Y5 e Y6 como miembros de anillo y comprendiendo átomos de C como miembros de anillo o, en lugar de un miembro de anillo de átomo de C, 0, 1, 2 o 3 miembros de anillos heteroaromáticos, seleccionándose independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en N, O y S, donde el sistema de anillos condensado puede estar sustituido con 1, 2 o 3 residuos R3 , teniendo independientemente entre sí un significado como se define más adelante;

con la condición de que al menos uno de Y3 , Y4 , Y5 e Y6 es N;

n es el número de residuos R3 y se selecciona entre 0, 1, 2, 3 o 4; 25 m es el número de residuos R2 y se selecciona entre 0, 1 o 2;

o es el número de residuos R1 y se selecciona entre 0, 1, 2, 3 o 4; R1 , R3 se seleccionan independientemente los unos de los otros, e independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en NH2, NH-alquilo C1-C6, NRaRb, OH, =O, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C7 fluorado, alquenilo C2-C4

fluorado, formilo, alquilcarbonilo C1-C6, alquil C1-C6-NRaRb y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático enlazado a N o C de 5 o 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde Ar está sin sustituir o porta uno o dos radicales R1a;

R2 se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, NRaRb. R1a se selecciona independientemente entre sí, e independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxi C1-C6 fluorado, NRaRb, 1-aziridinilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y

homopiperidin-1-ilo, un grupo fenilo o un radical aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros enlazado a C que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde fenilo y el radical heteroaromático están, independientemente el uno del otro, sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado, alcoxi C1-C4 y alcoxi C1-C4 fluorado;

Ra , Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado y alcoxi C1-C4 o pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, un anillo N-heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede portar un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N como un miembro del anillo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 halogenado (preferiblemente 50 fluorado) .

3. Un compuesto heterocíclico de la fórmula general I como se ha definido en las reivindicaciones 1 o 2, en donde al menos uno de los restos Y3 , Y4 , Y5 e Y6 es N.

4. Un compuesto heterocíclico de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 3, en donde al menos Y4 de los restos Y3 , Y4 , Y5 e Y6 es N.

5. Un compuesto heterocíclico de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 4, 5 en donde Y4 es N y los restos Y3 , Y5 e Y6 son CH o CR3.

6. Un compuesto heterocíclico de la fórmula general I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5

los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de los mismos, en donde A, R2, R3,

R4, m, n, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 e Y6 tienen el mismo significado, a menos que se indique otra cosa más adelante, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde o es 1;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C4 halogenado. 15

7. Un compuesto heterocíclico de la fórmula general I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6

los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de los mismos, donde R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 e Y6 tienen el mismo significado, a menos que se indique otra cosa más adelante, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde A es NH; X1 es N; R4 es H;

o es 0 o 1; m es 0 o 1; n es 0 o 1.

8. Un compuesto heterocíclico de la fórmula general I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7

los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de los mismos, donde R1, R2, R3, R4, Y3, Y5 e Y6 tienen el mismo significado, a menos que se indique otra cosa más adelante, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 to 7, n donde A es NH; X1 es N; X2, X3 es independientemente entre sí CH o CR2; Y4 es N;

X4, X5, X6, X7 son independientemente los unos de los otros CH o CR1; R4 es H;

o es 0 o 1; m es 0 o 1; n es 0 o 1.

9. Un compuesto heterocíclico de la fórmula general I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8

los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de los mismos, donde R1, R2, R3 tienen el mismo significado, a menos que se indique otra cosa más adelante, que se ha definido en una cualquiera 15 de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A es NH; X1 es N; X2, X3 es independientemente entre sí CH o CR2;

Y4 es N; X4, X5, X6, X7 son independientemente los unos de los otros CH o CR1; Y3, Y5, Y6 son independientemente los unos de los otros CH o CR3; R4 es H;

o es 0 o 1;

m es 0 o 1; n es 0 o 1.

10. Un compuesto heterocíclico de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1

los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de los mismos, en donde A es NH; R1 se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado y alcoxi C1-C4;

R2 se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 halogenado y NRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno o alquil C1-C4 o NRaRb forma un heterociclo sustituido de 5 o 6 miembros, seleccionado entre piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-il y pirrolidin-1-ilo; R3 es halógeno;

m 0º 1; n0º 1;

o 0º 1;

R4 es hidrógeno; X1 es N; X2 es CH o C-R2; X3 es CH o C-R2;

X4 es CH o C-R1; X5 es CH o C-R1; X6 es CH o C-R1; X7 es CH o C-R1; Y3 es CH o C-R3;

Y4es N; Y5 es CH o C-R3;e Y6 es CH o C-R3.

11. Un compuesto heterocíclico de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1

seleccionado entre los siguientes compuestos:

1. Pirazin-2-il-3- (6-trifluorometil-quinolin-4-il) -urea 1-Pirazin-2-il-3- (7-trifluorometil-quinolin-4-il) -urea 1-Pirazin-2-il-3- (8-trifluorometil-quinolin-4-il) -urea 1- (2-Metil-quinolin-4-il) -3-pirazin-2-il-urea 1-Pirazin-2-il-3-quinolin-4-il-urea 1-Pirazin-2-il-3- (2-trifluorometil-quinolin-4-il) -urea 1- (6-Bromo-quinolin-4-il) -3-pirazin-2-il-urea 1-Metil-1-pirazin-2-il-3- (6-trifluorometil-quinolin-4-il) -urea 1-Pirazin-2-il-3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-9-il) -urea 1- (Quinolin-4-il) -3- (pirazin-2-il) urea 1- (8-Fluoroquinolin-4-il) -3- (pirazin-2-il) urea 1- (7-Yodoquinolin-4-il) -3- (pirazin-2-il) urea 1- (7-Bromoquinolin-4-il) -3- (pirazin-2-il) urea 1- (Piridin-2-il) -3- (7- (trifluorometil) quinolin-4-il) urea 1- (8-Metilquinolin-4-il) -3- (pirazin-2-il) urea 1- (8-Cloroquinolin-4-il) -3- (pirazin-2-il) urea 1- (6-Morfolinopiridin-2-il) -3- (8- (trifluorometil) quinolin-4-il) urea 1- (8-Yodoquinolin-4-il) -3- (pirazin-2-il) urea 1- (3-Bromoquinolin-4-il) -3- (pirazin-2-il) urea 1- (6, 8-Difluoroquinolin-4-il) -3- (pirazin-2-il) urea 1- (8-Bromoquinolin-4-il) -3- (pirazin-2-il) urea 1- (1, 5-Naftiridin-4-il) -3- (pirazin-2-il) urea 1- (5-Cloro-1H-1, 2, 3-triazol-4-il) -3- (7- (trifluorometil) quinolin-4-il) urea,

los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de los mismos.

12. Un compuesto heterocíclico de la fórmula general I

los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de los mismos, en donde A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 e Y6 tiene el mismo significado que se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como un medicamento.

13. El uso de al menos un compuesto heterocíclico de la fórmula general I

los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de los mismos, en donde A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 e Y6 tienen el mismo significado que se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamente para el tratamiento de una enfermedad susceptible al tratamiento con un compuesto que module, preferiblemente inhiba, la actividad de glucógeno sintasa cinasa 3β, en donde el trastorno médico es un trastorno degenerativo.

14. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, donde A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 e Y6 tienen el mismo significado que se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de los mismos, opcionalmente junto con al menos un vehículo fisiológicamente aceptable y/o sustancia auxiliar.

15. El uso de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A, R1, R2, R3, R4, m, n, o, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, Y3, Y4, Y5 e Y6, tienen el mismo significado que se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, los estereoisómeros y/o sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de los mismos,

para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un compuesto que modula la actividad de glucógeno sintasa cinasa 3β, en donde el trastorno médico es un trastorno degenerativo.