Compuestos esteroides 16,17-anelados sustituidos para usar en la atención sanitaria de mujeres.

Un compuesto que tiene la fórmula

en la que

R' es H o halógeno;

R2 es H, alquilo (1C-4C), acilo (1C-4C), glucuronilo o sulfamoílo;

R3 es H o halógeno;

R4 es H, alquilo (1C-4C), alquenilo (2C-4C) o alquinilo (2C-4C);

R5es metilo o etilo;

R6 es H o metilo;

R7 es H o metilo;

R8 es H o acilo.

Compuestos esteroides 16, 17-anelados sustituidos para usar en la atención sanitaria de mujeres La presente invención se refiere a compuestos esteroides que tienen un anillo carbocíclico anelado en 16, 17 y se refiere a nuevos medios para el tratamiento y la prevención de la endometriosis, para anticoncepción, para tratamiento hormonal, en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas, para el tratamiento de la osteoporosis y para el tratamiento de los fibroides uterinos y otros trastornos relacionados con la menstruación, como la hemorragia uterina disfuncional.

En los documentos WO 2002/00682 y EP869132 se divulgan compuestos esteroideos que tienen un anillo carbocíclico anelado en 16-17 para usar en procedimientos terapéuticos basados en la activación de receptores de estrógenos (RE) , en concreto la activación selectiva del ERα (ERalfa) . Dichos compuestos se pretenden usar como anticonceptivos o como agentes anti-osteoporosis. Para compuestos terapéuticos en este campo es muy importante proporcionar un tratamiento seguro con un mínimo de efectos secundarios, en particular sobre en endometrio, y con respecto a la sensibilidad de las mamas, la ganancia de peso, el estado de ánimo y el acné.

La prevención y la inversión de la endometriosis es un objetivo importante en el campo de la atención sanitaria de las mujeres. La endometriosis es una dolorosa afección ginecológica que se caracteriza por la presencia de tejido endometrial en lugares fuera de la cavidad uterina. La tasa de prevalencia es de aproximadamente el 10 %, pero puede estar subestimada por la necesidad de realizar un procedimiento laparoscópico para determinar la presencia de enfermedad. La enfermedad afecta a mujeres en edad reproductora, siendo los síntomas más habituales una menstruación dolorosa (dismenorrea) , dolor durante las relaciones sexuales (dispareunia) , movimientos intestinales dolorosos (disquexia) , dolor pélvico crónico, periodos abundantes (menorragia) e infertilidad. Si se deja sin tratar o una endometriosis tratada inadecuadamente puede progresar o remitir de forma espontánea. En un número significativo de mujeres, la endometriosis una enfermedad progresiva crónica que se manifiesta como dolor intratable, deterioro de la calidad de vida e infertilidad. La etiología no está clara, lo que también dificulta la comprensión de las implicaciones sintomáticas de la enfermedad. La endometriosis produce una serie de síntomas de gravedad variable con falta de correlación entre las etapas de la enfermedad, la carga de la enfermedad y el grado de dolor, de modo que se produce confusión con clasificación clínica y retraso del diagnóstico. Las opciones terapéuticas conocidas son tratamiento farmacológico y cirugía conservadora.

El tratamiento farmacológico es con analgésicos, anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos y progestágeno (anticonceptivos orales combinados (COC) ) o solo progestágeno (anticonceptivo con solo 30 progestágeno (POC) , agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) u otras hormonas, por ejemplo danazol. Los regímenes de anticonceptivos hormonales con el uso combinado de un estrógeno y un progestágeno (COCO) se usan ampliamente como tratamiento de primera línea en sospecha de endometriosis o endometriosis diagnosticada, debido a su propiedad de proporcionar un control del ciclo, reducir el flujo menstrual y erradicar la dismenorrea, el síntoma más habitual especialmente en las primeras etapas de la enfermedad. No obstante, ningún producto único ofrece suficiente eficacia en combinación con un nivel tolerable de efectos secundarios. Los COC pueden tratar bien algunos de los síntomas, pero no suprimen de forma eficaz la progresión de la endometriosis y no tratan con eficacia el dolor pélvico crónico.

Los COC producen un decidualización del endometrio creando un estado de seudociesis y después atrofia y adelgazamiento del endometrio, proporcionando de este modo control del ciclo, reducción del flujo menstrual y

reducción de la dismenorrea. Por tanto, los COC pueden tratar los síntomas relacionadas con la menstruación, pero no suprimen completamente el crecimiento de las lesiones endometrióticas y el dolor pélvico crónico asociado.

El mecanismo de acción de los progestágenos es la decidualización inicial del endometrio, seguido de atrofia como resultado de un efecto supresor directo sobre los receptores de estrógenos en el endometrio. Existen pruebas de que los progestágenos suprimen las matriz metaloproteinasas a nivel molecular, de modo que inhiben el crecimiento

del endometrio ectópico. El acetato de medroxiprogesterona es el progestágeno más usado para el tratamiento de la endometriosis. Aunque disponible para administración oral, el acetato de medroxiprogesterona suele administrarse como formulación depot cada 3 meses. Los efectos secundarios de los POC son múltiples, siendo el más habitual la metrorragia intermenstrual, náuseas, retención de líquidos y sensibilidad de las mamas.

Los agonistas de GnRH regulan por disminución el eje hipotálamo-hipófiso-ovárico, lo que tiene como resultado un 50 estado menopáusico hipoestrogénico, atrofia endometrial y amenorrea. Los múltiples efectos secundarios relacionados con los síntomas de menopausia así como la osteoporosis limitan la duración del tratamiento a 6 meses.

Los tratamientos farmacológicos conocidos y/o la cirugía conservadora ofrecen únicamente un alivio temporal y las tasas de recaída pueden ser tan altas como del 50 %, con un impacto importante sobre la fertilidad y la calidad de 55 vida. Además, un número significativo de mujeres de 40-44 años de edad requieren histerectomía y salpingooforectomía bilateral.

Existe una gran necesidad de una intervención terapéutica temprana que mejore los inconvenientes mencionados anteriormente de las opciones terapéuticas disponibles. La necesidad es, en particular, de una intervención terapéutica temprana que suprime la progresión de la enfermedad y/o mejora el perfil de efectos secundarios (es decir, hemorragia no prevista) y mejora los resultados de fertilidad.

Ahora se ha descubierto que un compuesto que tiene la Fórmula I

Fórmula I

en la que R1 es H o halógeno; R2 es H, alquilo (1C-4C) , acilo (1C-4C) , glucuronilo o sulfamoílo; R3 es H o halógeno; R4 es H, alquilo (1-4C) , alquenilo (2C-4C) o alquinilo (2C-4C) ; R5 es metilo o etilo; R6 es H o metilo; R7 es H o metilo y R8 es H o acilo, tiene una combinación particularmente favorable de actividades biológicas para usar en tratamientos médicos en este campo, como para prevenir, invertir la endometriosis como anticonceptivos o agentes 10 anti-osteoporosis. Un compuesto de acuerdo con la invención proporciona un equilibrio mejorado entre un tratamiento seguro con un mínimo de efectos secundarios, en particular sobre en endometrio, y con respecto a la osteoporosis, la sensibilidad de las mamas, la ganancia de peso y/o la retención de líquidos, el estado de ánimo y el acné, la metrorragia intermenstrual y las náuseas. Un compuesto de acuerdo con la invención se puede usar en el tratamiento de la endometriosis, de modo que el compuesto puede reducir los síntomas más habituales de endometriosis, tales como menstruación dolorosa (dismenorrea) , dolor durante las relaciones sexuales (dispareunia) , movimientos intestinales dolorosos (disquexia) , dolor pélvico crónico, dolor pélvico no menstrual, sensibilidad pélvica e induración, periodos abundantes (menorragia) e infertilidad con importantes consecuencias beneficiosas para la calidad de vida de las mujeres afectadas.

Los términos usados en la presente memoria se aclaran del siguiente modo:

Los prefijos (1C-4C) etc., tienen el significado de restringir el significado del grupo indicado a aquéllos con de 1 a 4 etc. átomos de carbono.

El término alquilo (1C-4C) representa un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tienen 1-4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo (1C-4C) incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo.

El término alquenilo (2C-4C) representa un grupo alquenilo ramificado o sin ramificar que tiene 2-4 átomos de 25 carbono. Ejemplos de grupos alquenilo (2C-4C) incluyen etenilo, 1-propenilo y 2-propenilo.

El término alquinilo (1C-4C) representa un grupo alquinilo que tiene 2-4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo (2C-4C) incluyen etinilo y 1-propinilo.

El término acilo (1 C-4C) y acilo sin otro prefijo que especifique representan un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico que tiene, respectivamente, 1-4 o, respectivamente, un número no especificado de átomos de 30 carbono. El grupo acilo (1 C-4C) puede comprender un hidrocarburo que puede ser... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula en la que R’ es H o halógeno; R2 es H, alquilo (1C-4C) , acilo (1C-4C) , glucuronilo o sulfamoílo; R3 es H o halógeno; R4 es H, alquilo (1C-4C) , alquenilo (2C-4C) o alquinilo (2C-4C) ;

R5es metilo o etilo; R6 es H o metilo; R7 es H o metilo; R8 es H o acilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R8 es H.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 es H o F y R3 es H o F.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R6 es H o α-metilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R5 es metilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R4 es alquilo (1C-4C) .

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R6 es H y R7 es H.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R4 es propilo; R5 es metilo; R6 es H y R7 es H.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es H o acilo (1C-4C) .

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R’ es H; R3 es H; R4 es propilo; R5 es metilo; R6 es H y R7 es H.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que tiene una estructura de la fórmula 10

Compuesto 10:

12. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y uno o más excipientes farmacéuticos.

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para usar en un tratamiento médico para terapia.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 para usar en el tratamiento de la endometriosis.

15. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la endometriosis en una mujer.