Compuestos diazabicíclicos como agonistas de receptores opioides.
Derivados de nonanos y decanos diazabicílicos, que tienen homopiperazina como anillo principal,
los cualestienen afinidad para los receptores opioidérgicos μ y / o δ, y / o k, y / o para la totalidad de las subclasesreceptoriales de éstos, con una actividad central y / o periférica, de la fórmula (I), las formas isoméricas y susmezclas, en donde, uno o más átomos del anillo, pueden encontrarse en diferentes formas isotópicas:de la página 4)
en donde,
- n, es un número entero, igual a 1 ó 2,
- uno de los sustituyentes R y R1, de los átomos de nitrógeno del anillo diazabicíclico, es un grupo -C(O)-RB, endonde, RB, es un grupo alquilo C1-C10, lineal o ramificado, cuando sea posible,
- el otro sustituyente, de entre R y R1, se selecciona de entre los siguientes grupos (II) a (X):
estructura (II): **Fórmula**
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09161285.
Solicitante: NEUROSCIENZE PHARMANESS S.C. A R.L.
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: Loc. Piscinamanna Edificio 5 09010 Pula (CA) ITALIA.
Inventor/es: PANI, LUCA, MANCA,ILARIA, Lazzari,Paolo, Ruiu,Stefania, Pinna,Gerard Aime, LORGIA,GIOVANNI.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/551 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
- A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
- C07D487/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos diazabicíclicos como agonistas de receptores opioides La presente invención, se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden principios activos diazabicíclicos, que tienen afinidad para los receptores opioidérgicos μ y / o 5, y / o k, y / o para las subclases receptoriales de éstos, los correspondientes solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables.
De una forma más específica, la presente invención, se refiere a composiciones farmacéuticas, en donde, los principios activos diazabicíclicos, son compuestos de nonanos dizabicíclicos y compuestos de decanos diazabicíclicos, que tienen un anillo principal de homopiperazina y que tienen una alta afinidad y selectividad para uno o más receptores opioidérgicos μ, 5, k ó la clase sub-receptorial de éstos. Los compuestos de la presente invención, pueden actuar, substancialmente, bien ya sea solamente en un receptor de esta clase sub-sectorial, o bien ya se simultáneamente, en más receptores opioides.
Los compuestos diazabicíclicos que tienen afinidad para receptores opioidégicos, se conocen, en el arte anterior de la técnica especializada. En el documento de solicitud de patente estadounidense US 2003 / 0 195.217, se describen compuestos de 3, 9-diazabiciclo[3.3.1]nonano, que tienen una actividad analgésica mediatizada por los receptores opioidérgicos. La actividad analgésica, es comparable a la inducida por morfina, pero con menos efectos secundarios. El estudio de estos compuestos diazabicílicos, se ha tratado, también, en la publicación en Bioorganic & Medicinal Chemistr y , 10 (2002) 1929-1937, en donde, se enseña el efecto de varios sustituyentes de la estructura bicíclica, en la afinidad hacia los receptores opioidérgicos μ, 5, y k. Otra clase de compuestos diazabicílicos que tienen afinidad hacia los receptores opioidérgicos μ, 5 y k, y las correspondientes formas farmacéuticas, se describen en el documento de solicitud de patente internacional WO 2004/011, 468. De una forma particular, dicha clase de compuestos, está formada por diazobiciclononanos y diazabiciclodecanos de la fórmula general
-
(A)
en donde, Q es -CH2-CH2- ó -CH2-CH2-CH2-, una, de entre las R1 y R2, es -CH2-CH2-CH2-R3 ó -CH2-CH=CH-R3, ó CH2-C=C-R3, en donde, R3 es arilo ó heteroarilo, y la otra, de entre las R1 y R2, es -C (O) R4, en donde, R4 es arilo, ó cicloalquilo, ó cicloalquilo, o arilo, ó arilalquilo.
El documento de patente estadounidense US 5.672.601, describe compuestos de , 8-diaza-biciclo[3, 2, 1]-octano, y las correspondientes formas farmacéuticas, que tienen actividad analgésica mediatizada mediante los receptores opioidérgicos μ.
El documento de solicitud de patente internacional WO 2005 / 108.402, se refiere a derivados de 3, 6diazabiciclo[3, 1, 1]heptano, que tienen actividad analgésica mediatizada mediante los receptores opioidérgicos μ.
Las patentes y las solicitudes de patente mencionadas anteriormente, arriba, describen el uso de los compuestos diazabicílicos que tienen afinidad para los receptores opioidérgicos para el tratamiento del dolor.
En el documento de solicitud de patente internacional WO 2004 / 011.468 anteriormente mencionado, arriba, se dice que, los compuestos opioidérgicos, además del uso para el tratamiento de diferentes clases de dolores (el dolor post-quirúrgico, el dolor crónico, tal como el dolor neuropático) , puede utilizarse para el tratamiento terapéutico de otras enfermedades y trastornos, tales como la dermatitis alérgica, las disfunciones sexuales, el alcoholismo, las náuseas, el vómito, la depresión, el tabaquismo, la obesidad y trastornos asociados con la ingesta o toma de alimentos, el uso o abuso de substancias (como por ejemplo, la heroína, la cocaína) , la lesión espinal, el trauma cerebral, el shock (postración nerviosa) , la apoplejía, los trastornos gastrointestinales. En Eur. J. Pharmacol. 296 (1996) 199-207 se reporta que, la actividad antiproliferativa de los compuestos agonistas de los receptores opioidérgicos, en una línea celular humana de cáncer de pecho. El artículo, por lo tanto, da a conocer la actividad antitumoral de los citados compuestos agonistas. En los artículos de Veterinar y Ophthalmology (2003) 6, 1, 73-76; Exp. Eye Res., Enero del 2007, 84 (1) 185-190; British Journal of Anaesthesia 1998, 81 606-607, se enseña la 45 capacidad de los compuestos agonistas de los receptores opioidérgicos, de reducir la presión intraocular y, por consiguiente, el uso de dichos compuestos para enfermedades de los ojos, tales como el glaucoma. En el artículo publicado en Neuropeptides (1999) 33 (5) 360-368, se reporta el efecto de los compuestos que modulan los receptores opioidérgicos en la ingesta de alimentos, de una forma particular, se explica que, los agonistas y antagonistas de los receptores opioidérgicos, pueden incrementar y, respectivamente, incrementar y hacer descender la ingesta de alimentos.
El documento de solicitud de patente internacional WO 06 / 113.468, describe el uso de compuestos que modulan los receptores opioidérgicos, para el tratamiento de la artritis, la psoriasis, el asma, los trastornos cardíacos, las disfunciones sexuales, el dolor, la incontinencia y los trastornos del tracto urogenital.
El documento de solicitud de patente estadounidense US 2005 / 0 203.123, se refiere al uso de compuestos que modulan los receptores opioidérgicos, para el tratamiento de de los trastornos gastrointestinales, el dolor, la obesidad, y las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson. El uso de los compuestos opioidérgicos en el tratamiento de la diabetes y de la aterosclerosis, se describe en los documentos de solicitud de patente internacional WO 05 / 092.836 y WO 05 / 066.164.
El documento de solicitud de patente internacional WO 04 / 089.372, describe el uso de compuestos capaces de modular los receptores opioidérgicos para el tratamiento o la prevención de trastornos en el sistema nervioso central, tales como la ansiedad y la depresión.
El documento de solicitud de patente internacional WO 04 / 060. 321, se refiere a composiciones terapéuticas que comprenden agonistas de los receptores opioidérgicos, con efectos cardioprotectores.
Los documentos de patente internacional WO 02 / 42.309, WO 01 / 46.198 describe el uso de compuestos opioidérgicos como inmunoestimulantes o inmunosupresores.
Se experimentaba la necesidad en cuanto al hecho de poder disponer de formas farmacéuticas que comprendieran nuevos compuestos azabicíclicos que fueran efectivos en el tratamiento de las anteriormente citadas patologías, y que tuvieran una mejor tolerancia con respecto a la morfina, en el tratamiento del dolor, y que fueran aptas para garantizar una mejor biodisponibilidad de los principios activos, en el tratamiento de las mencionadas patologías.
Se han descubierto, por parte del solicitante, de una forma sorprendente e inesperada, composiciones farmacéuticas que solventan el problema técnico descrito anteriormente, arriba.
Son un objeto de la presente invención, derivados de nonanos y decanos diazabicílicos, los cuales tengan afinidad para los receptores opioidérgicos μ y / o 5, y / o k, y / o para las subclases receptoriales de éstos, que tengan una actividad central y / o periférica, de la fórmula (I) , comprendiendo las formas isoméricas y la mezclas de éstos, en donde, los átomos del anillo, pueden encontrarse en diferentes formas isotópicas:
(I) en donde,
- n, es un número entero, igual a 1 ó 2,
- uno de los sustituyentes R y R1, de los átomos de nitrógeno del anillo diazabicíclico, es un grupo –C (O) -RB, en donde, RB, es un grupo alquilo C1-C10, lineal o ramificado, cuando sea posible,
- el otro sustituyente, de entre R y R1, se selecciona de entre los siguientes grupos (II) a (X) :
estructura (II) :
(II)
en donde,
-Rc, es una cadena alifática C3-C10, alifática, saturada, lineal o ramificada, cuando sea posible.
- B, es un grupo seleccionado entre hidrógeno, isotiocianato, CN, OR’, C (O) OR’, C (O) R’, C (O) NR’R", NR’R", R’ y R", iguales o diferentes el uno con respecto al otro, seleccionándose entre hidrógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, haloalquilo C1-C7, haoloalcoxi C1-C7, cicloalquilo C1-C7, arilo ó heteroarilo, lineales, o ramificados,
cuando sea posible,
- D y R2, iguales o diferentes la una con respecto a la otra, son sustituyentes seleccionados de entre:
- hidrógeno, con la condición de que, en la fórmula (II) , por lo menos uno de los sustituyente, entre B, D y R2, sea diferente de hidrógeno,
-alquilo C1-C10, lineal, o ramificado, cuando sea posible,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Derivados de nonanos y decanos diazabicílicos, que tienen homopiperazina como anillo principal, los cuales tienen afinidad para los receptores opioidérgicos μ y / o 5, y / o k, y / o para la totalidad de las subclases receptoriales de éstos, con una actividad central y / o periférica, de la fórmula (I) , las formas isoméricas y sus mezclas, en donde, uno o más átomos del anillo, pueden encontrarse en diferentes formas isotópicas:
(I) en donde,
- n, es un número entero, igual a 1 ó 2,
- uno de los sustituyentes R y R1, de los átomos de nitrógeno del anillo diazabicíclico, es un grupo –C (O) -RB, en donde, RB, es un grupo alquilo C1-C10, lineal o ramificado, cuando sea posible,
- el otro sustituyente, de entre R y R1, se selecciona de entre los siguientes grupos (II) a (X) :
estructura (II) :
(II)
en donde,
-Rc, es una cadena alifática C3-C10, alifática, saturada, lineal o ramificada, cuando sea posible.
- B, es un grupo seleccionado entre hidrógeno, isotiocianato, CN, OR’, C (O) OR’, C (O) R’, C (O) NR’R", NR’R", R’ y R", iguales o diferentes el uno con respecto al otro, seleccionándose entre hidrógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, haloalquilo C1-C7, haoloalcoxi C1-C7, cicloalquilo C1-C7, arilo ó heteroarilo, lineales, o ramificados, cuando sea posible,
- D y R2, iguales o diferentes la una con respecto a la otra, son sustituyentes seleccionados de entre:
- hidrógeno, con la condición de que, en la fórmula (II) , por lo menos uno de los sustituyente, entre B, D y R2, sea diferente de hidrógeno,
-alquilo C1-C10, lineal, o ramificado, cuando sea posible,
- arilo ó heteroarilo
- cicloalquilo C3-C15,
fórmula (III) :
-
en donde,
B’, es igual a B, de la forma que ésta se ha definido anteriormente, arriba, R3, es hidrógeno, ó un sustituyente alquilo, arilo, heteroarilo, ó cicloalquilo, tal y como se ha definido para R2; R4, tiene los siguientes significados:
-alquilo C1-C10, lineal, o ramificado, cuando sea posible,
-cicloalquilo C3-C15, conteniendo, opcionalmente, uno o más heteroátomos, seleccionados, de una forma preferible, de entre O, S, N,
- allí en donde, B’ y R3, no sean ambas hidrógeno, R4, tiene los significados adicionales de arilo o heteroarilo,
fórmula (IV) : en donde,
- B”, tiene el mismo significado que B’, de la forma que ésta se ha definido anteriormente, arriba,
-R5, tiene el mismo significado que R3, de la forma que ésta se ha definido anteriormente, arriba,
-R6, tiene el mismo significado que R4, de la forma que ésta se ha definido anteriormente, arriba, o ésta en un arilo ó heteroarilo,
fórmula (V) :
en donde:
-RD, es una cadena alifática C2-C8 bivalente, saturada o insaturada, lineal, o ramificada, cuando sea posible,
-BIII y R7, iguales o diferentes la una con respecto a la otra, tienen el mismo significado que R2, de la forma que ésta se ha definido anteriormente, arriba, con la condición de que, BIII y R7, no sean ambas hidrógeno,
fórmula (VI)
-
en donde:
-RE, es una cadena alifática C2-C8, insaturada, bivalente, lineal, o ramificada, cuando sea posible.
-BIV, tiene el mismo significado que B, de la forma que ésta se ha definido anteriormente, arriba,
-DI y DII, tienen los mismos significados que R2, de la forma que ésta se ha definido anteriormente, arriba, con la condición de que, en la fórmula (VI) , por lo menos uno de los sustituyentes, entre BIV, DII y DI, sea diferente de hidrógeno,
fórmula (VII) :
en donde,
-DIII y DIV, iguales o diferentes la una con respecto a la otra, tienen el mismo significado que R2, de la forma que ésta se ha definido anteriormente, arriba, pero excluyendo al hidrógeno
fórmula (VIII) : fórmula (IX) :
en donde, RF, es una cadena alifática C2-C8, bivalente, saturada o insaturada, lineal, o ramificada, cuando sea posible, y R8, tiene los mismos significados que R2, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, pero excluyendo el significado hidrógeno, para R8 ,
fórmula (X) :
en donde, R9, tiene los significados de R4, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, pero excluyendo al arilo o al heteroarilo.
2. Compuestos, según la reivindicación 1, en donde, el sustituyente B, en la fórmula (II) , es un grupo seleccionado entre OR’, C (O) OR’, C (O) R’, C (O) NR’R", NR’R" y, R’ y / ó R", se seleccionan entre cicloalquilo C3-C15, que contiene, opcionalmente, uno o más heteroátomos, seleccionados, de una forma preferible, entre O, S, N, arilo y heteroarilo, y en donde, cada cicloalquilo, arilo y heteroarilo, se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10, lineal, o ramificado, cuando sea posible.
3. Compuestos, según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, D y / o R2, en la fórmula (II) , tienen el significado de alquilo C1-C10, lineal o ramificado cuando sea posible, encontrándose, el citado alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, el uno con respecto al otro, seleccionados de entre hidróxido, halógeno, CN, cicloalquilo C3-C15, arilo, heteroarilo, en donde:
- ciclolaquilo, contiene, opcionalmente, uno o más heteroátomos, seleccionados, de una forma preferible, entre O, S, N.
-cicloalquilo C3-C15, arilo y heteroarilo, se encuentran opcionalmente sustituidos, con uno o más grupos, seleccionados de entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, lineales, o ramificados, cuando sea posible.
4. Compuestos, según las reivindicaciones 1 – 3, en donde, D y / o R2, en la fórmula (II) , tiene el significado de cicloalquilo C3-C15, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados, de una forma preferible, de entre O, S y N, en donde, C y / o R2, en la fórmula (II) y / ó R6, en la fórmula (IV) , son arilo, heteroarilo, cada arilo, heteroarilo, y cicloalquilo, se encuentra opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes grupos, iguales o diferentes, los unos con los otros, seleccionados de entre:
-alquilo C1-C10, lineal, o ramificado, cuando sea posible, opcionalmente sustituido con uno o más grupos, iguales
o diferentes, los unos con respecto a los otros, seleccionados de entre hidroxi, halógeno, CN,
-cicloalquilo C3-C15, conteniendo, opcionalmente, uno o más heteroátomos, seleccionados, de una forma preferible, de entre O, S, N. encontrándose el cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, los unos con respecto a los otros, seleccionados de entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, arilalquilo, ó arilo, ó hetroarilo, ó heteroarilalquilo, lineales, o ramificados, cuando sea posible,
- arilalquilo ó arilo ó heteroarilo, opcionalmente sustituidos, con uno o más grupos, iguales o diferentes, los unos con respecto a los otros, seleccionados de entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, lineales, o ramificados, cuando sea posible.
5. Compuestos, según las reivindicaciones 1 – 4, en donde, en la fórmula (III) , R4, tiene el significado de alquilo C1-C10, lineal o ramificado, cuando sea posible, encontrándose, el alquilo, opcionalmente sustituido, con uno o más grupos, iguales o diferentes los unos con respecto a los otros, seleccionados de entre hidroxi, halógeno, CN, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C15, conteniendo, de una forma opcional, uno o más heteroátomos, seleccionados, de una forma preferible, entre O, S, N, en donde, cada cicloalquilo, arilo o heteroarilo, se encuentra opcionalmente sustituido, con uno o más grupos, iguales o diferentes, los unos con respecto a los otros, seleccionados de entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10, arilalquilo, ó arilo, ó heteroarilo, ó heteroarilalquilo, lineales, o ramificados, cuando sea posible, pudiéndose encontrar, cada arilalquilo, ó arilo, ó heteroarilo, ó heteroarilalquilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, iguales o diferentes, los unos con respecto a los otros, seleccionados de entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, lineales, o ramificados, cuando sea posible.
6. Compuestos, según las reivindicaciones 1 – 5, en donde, en la fórmula (III) , cuando R4, tiene el significado de cicloalquilo C3-C15, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados, de una forma preferible, de entre O, S, N, el citado cicloalquilo, puede encontrarse opcionalmente sustituido, con uno o más grupos de los siguientes grupos, iguales o diferentes los unos con respecto a los otros: alquilo C1-C10, lineal, o ramificado, cuando sea posible, opcionalmente sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, los unos con respecto a los otros:
-alquilo C1-C10, lineal o ramificado, cuando sea posible, , opcionalmente sustituido entre uno o más grupos, iguales
-cicloalquilo C3-C15, conteniendo, opcionalmente, uno o más heteroátomos, seleccionados, de una forma preferible, de entre O, S, N, pudiéndose encontrar, el citado cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos, iguales o diferentes, los unos con respecto a los otros: hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10, lineal
- arilalquilo, ó arilo, ó heteroarilo, ó heteroarilalquilo, opcionalmente sustituidos, con uno o más grupos, iguales o diferentes, los unos con respecto a los otros, seleccionados de entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, lineales, o ramificados, cuando sea posible.
7. Compuestos, según las reivindicaciones 1 – 6, en donde, en la fórmula (III) , B’ y R3, no son ambas hidrógeno y, R4, puede tener los significados de arilo ó heteroarilo, cada uno de los arilo y heteroarilo, puede encontrarse opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes grupos, iguales o diferentes el uno con respecto al otro:
-alquilo C1-C10, lineal, o ramificado, cuando sea posible, opcionalmente sustituido con uno o más grupos, iguales o diferentes, los unos con respecto a los otros, seleccionados de entre los siguientes: hidroxi, halógeno, CN,
-cicloalquilo C3-C15, conteniendo, opcionalmente, uno o más heteroátomos, seleccionados, de una forma preferible, de entre O, S, N, pudiéndose encontrar, el cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos, iguales o diferentes, los unos con respecto a los otros: hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10, lineal o ramificado, cuando sea posible, arilalquilo, ó arilo, ó heteroarilo, ó heteroarilalquilo, encontrándose opcionalmente sustituidos, los citados arilalquilo, ó arilo, ó heteroarilo, ó heteroarilalquilo, con o más grupos, iguales o diferentes, los unos con respecto a los otros, seleccionados de entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, lineales, o ramificados, cuando sea posible,
- arilalquilo, ó arilo, ó heteroarilo, ó heteroarilalquilo,
- encontrándose opcionalmente sustituidos, cada uno de estos grupos, con uno o más grupos, iguales o diferentes, los unos con respecto a los otros, seleccionados de entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, lineales, o ramificados, cuando sea posible.
8. Compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 7, en donde, una de las R y R1, es un grupo –C (O) -RB, y el otro sustituyente, se selecciona de entre las estructuras de la fórmula (II) a (X) , en donde:
-en la fórmula (II) , Rc, es una cadena alifática C3-C7, saturada, bivalente, lineal, o ramificada, cuando sea posible, y B es hidrógeno,
-en la fórmula (III) , B’, es hidrógeno, R3, es un sustituyente seleccionado de entre alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, tal y como se ha definido en R2, en donde, R4, comprende, también, el significado de arilo o heteroarilo, siendo, R3, diferente de hidrógeno, y siendo, B, igual a hidrógeno,
- en la fórmula (IV) , B”, es hidrógeno,
-en la fórmula (V) , RD, es una cadena alifática C2-C5, bivalente, saturada o insaturada, lineal, o ramificada, cuando sea posible, BIII y R7, iguales o diferentes, la una con respecto a la otra, tienen los mismos significados que R2, con la condición de que, BIII y R7, no sean ambas hidrógeno,
-en la fórmula (VI) , RE, es una cadena alifática C2-C5, insaturada, bivalente, lineal o ramificada, cuando sea posible, BIV, es hidrógeno, DII y DI, tienen el mismo significado que R2, con la condición de que, en la fórmula (VI) , por lo menos uno de los sustituyentes, de entre DII y DI, sea diferente de hidrógeno, las fórmulas (VII) a (X) , son tal y como éstas se han definido anteriormente, arriba.
9. Compuestos, según las reivindicaciones 1 - 7, en donde, una, entre R y R1, es un grupo –C (O) -RB, siendo, RB, un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado, cuando sea posible, seleccionándose, el otro sustituyente, de entre las estructuras de la fórmula (II) a (X) , en donde:
-en la fórmula (II) , Rc, es una cadena alifática C3-C7, saturada, bivalente, lineal, o ramificada, cuando sea posible, y B es hidrógeno,
-en la fórmula (III) , B’, es hidrógeno, R3, es un sustituyente seleccionado de entre alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, tal y como se ha definido en R2, en donde, R4, comprende, también, el significado de arilo o heteroarilo, siendo, R3, diferente de hidrógeno, y siendo, B, igual a hidrógeno,
- en la fórmula (IV) , B”, es hidrógeno,
-en la fórmula (V) , RD, es una cadena alifática C2-C5, bivalente, saturada o insaturada, lineal, o ramificada, cuando sea posible, BIII y R7, iguales o diferentes, la una con respecto a la otra, tienen los mismos significados que R2, con la
condición de que, BIII y R7, no sean ambas hidrógeno,
-en la fórmula (VI) , RE, es una cadena alifática C2-C5, insaturada, bivalente, lineal o ramificada, cuando sea posible, BIV, es hidrógeno, DII y DI, tienen el mismo significado que R2, con la condición de que, en la fórmula (VI) , por lo menos uno de los sustituyentes, de entre DII y DI, sea diferente de hidrógeno, las fórmulas (VII) a (X) , son tal y como éstas se han definido anteriormente, arriba.
10. Compuestos, según las reivindicaciones 1 - 7, en donde, una de las R y R1, es un grupo –C (O) -RB, en donde, RB, es metilo ó etilo, seleccionándose, el otro, de entre las estructuras de la fórmula (II) a (X) , en donde:
- en la fórmula (II) , Rc, es una cadena de alquilo C3 saturada, bivalente, lineal, o ramificada, cuando ello sea posible, y B es hidrógeno,
-en la fórmula (III) , B’, es hidrógeno, R3, es un sustituyente seleccionado de entre alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, tal y como se ha definido en R2, en donde, R4, comprende, también, el significado de arilo ó de heteroarilo,
- en la fórmula (IV) , B”, es hidrógeno,
-en la fórmula (V) , RD, es una cadena alifática C2-C5, bivalente, saturada o insaturada, lineal, o ramificada, cuando sea posible, BIII y R7, iguales o diferentes, la una con respecto a la otra, tienen los mismos significados que R2, con la condición de que, BIII y R7, no sean ambas hidrógeno,
-en la fórmula (VI) , RE, es una cadena alifática C3, insaturada, bivalente, lineal o ramificada, cuando ello sea posible, BIV, es hidrógeno, DII y DI, tienen el mismo significado que R2, con la condición de que, en la fórmula (VI) , por lo menos uno de los sustituyentes, de entre DII y DI, sea diferente de hidrógeno, las fórmulas (VII) a (X) , son tal y como éstas se han definido anteriormente, arriba.
11. Compuestos, según las reivindicaciones 1 - 7, en donde, en la fórmula (I) , una de las R y R1, es un grupo –C (O) -RB, es metilo ó etilo, seleccionándose, el otro sustituyente, de entre las estructuras de las siguientes fórmulas:
- fórmula (III) , en donde, B’, es hidrógeno, R3, es un sustituyente seleccionado de entre alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo, tal y como se ha definido en R2, en donde, R4, comprende, también, el significado de arilo ó de heteroarilo,
-fórmula (VII) , en donde, DIII y DIV, iguales o diferentes, la una con respecto a la otra, tienen el significado de R2, pero excluyendo al hidrógeno,
-fórmula (VIII) , en donde, DV, tiene el significado de R4, pero excluyendo arilo ó heteroarilo,
-fórmula (X) , en donde, R9, tiene el significado de R4, pero excluyendo arilo ó heteroarilo.
12. Compuestos, según las reivindicaciones 1 – 11, que tienen las siguientes fórmulas:
13. Hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 – 12.
14. Isómeros cis, trans, isómeros ópticos y las respectivas mezclas de los compuestos según las reivindicaciones 1
– 12.
15. Un procedimiento para la síntesis de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 – 12, que comprende las siguientes etapas:
a) la reacción de un aldehído de la fórmula 2, con una amina de la fórmula 1, en donde, Rg, tiene el significado de metilo o bencilo, y con el ácido 1, 3-acetondicarboxílico de la fórmula 3, y la obtención de una centona bicíclica de la fórmula 4,
b) el tratamiento de la cetona de la fórmula 4, con ácidos inorgánicos, en presencia de una azida, o un derivado de ésta, y la obtención de una aminolactama de la fórmula 5,
c) reducción de la aminolactama de la fórmula 5, para obtener la amina diazabicíclica de la fórmula 6,
d) acilación de la amina diazabicíclica de la fórmula 6, con un anhídrido de alquilo, o un cloruro de acilo, en donde, en el anhídrido o el cloruro de acilo, la cadena de alquilo, es RB, tal y como se ésta se ha definido anteriormente, arriba, en la fórmula (I) , obteniendo la amida 7, en donde, el sustituyente acilo –C (O) -RB, tiene el significado de R1 en la fórmula (I) ,
e) la hidrogenación de la amida de la fórmula 7, para la obtención de la fórmula 8,
f) la sustitución del hidrógeno presente en el nitrógeno amínico del compuesto de la fórmula 8, con el sustituyente R, tal y como se define en la fórmula (I) , y obtención del compuesto de la fórmula 9.
16. Un procedimiento, según la reivindicación 15, en donde, el compuestos B, de una forma alternativa a la de la etapa f) , se hace reaccionar según las siguientes etapas f’) y g’) :
f’) readaptación térmica de la amida 8 y obtención de los compuestos diazabicíclicos 8a, en donde, el sustituyente acíclico –C (O) -Ra del nitrógeno amídico, tiene el significado de R, en la fórmula (I) , g’) sustitución del hidrógeno presente en el nitrógeno amínico del compuesto 8a, con el sustituyente R1, según se define en la fórmula (I) , y obtención del compuesto 9a.
17. Un procedimiento para la obtención de los compuestos según las reivindicaciones 1 – 12, en donde, de una forma alternativa a la de las etapas d) -f, se utilizan las siguientes etapas que van desde g) hasta k) _
g) protección del átomo de nitrógeno, en la posición 3 de la amina diazabicíclica 6, obteniendo el compuesto 10,
h) hidrogenación del compuesto 10, para obtener el compuesto de aminocarbamato diazabicíclico 11,
i) acilación de la amina diazabicíclica 11, con un anhídrido de alquilo, ó un cloruro de acilo, en donde, en ambos compuestos, la cadena de alquilo, es RB, de la forma que ésta se define en la formula (I) , para obtener la amida de la fórmula 12, en donde, el sustituyente acilo –C (O) -RB, del nitrógeno amídico, tiene el significado de R, en la fórmula (I) ,
j) desprotección del grupo amina, obteniendo el compuesto 8a,
k) obtención del compuesto 9a, mediante la realización de la reacción descrita en g’) .
18. Compuestos, según las reivindicaciones 1 – 14, para la preparación de composiciones farmacéuticas, para su uso en la terapia y la profilaxis en mamíferos y en un individuo, de las enfermedades y los trastornos, en donde, se encuentran involucrados los receptores opioidérgicos μ y / o 5 y / o k y / o sus subclases receptoriales.
19. Composiciones farmacéuticas, que comprenden los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1
– 14.
20. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 19, que comprenden, como % en peso:
- compuestos según las reivindicaciones 1 – 14 0, 5 – 20%
-tensioactivos, de una forma preferible, alquilsulfato de sodio 0, 05 – 0, 5%.
- agentes disgregantes 2, 5 – 10%
21. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 19, que comprenden los compuestos según las reivindicaciones 1 – 14, e hidroxipropilmetilcelulosa.
22. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 21, en donde, la hidroxipropilmetilcelulosa, se encuentra presente en el núcleo de las cápsulas o tabletas, y / o en el recubrimiento de las tabletas.
23. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 19, en forma de emulsiones del tipo aceite en agua, en donde, los compuestos según las reivindicaciones 1 – 14, como tales, o solubilizados en una fase orgánica, se dispersan en una fase acuosa, mediante la utilización de uno o más compuestos anfifílicos.
24. Compuestos farmacéuticos, según la reivindicación 23, en donde, los compuestos anfifílicos, se seleccionan entre los tensioactivos y / o polímeros solubles en aceite o en agua, formando, dichos polímeros, estructuras organizadas, tales como agregados, micelas, cristales líquidos y vesículas, en donde, éstos, se encuentran solubilizados.
25. Formulaciones, según las reivindicaciones 23 – 24, que tienen la siguiente composición, (en % en peso) :
- compuestos, según una de las reivindicaciones 21 – 14 desde un 0, 005 hasta un 20%
-uno o más aceites desde 0 hasta un 50%
-uno o más compuestos anfifílicos desde un 0, 01 hasta un 50%
-aditivos desde 0 hasta un 50% siendo, el complemento hasta un porcentaje del 100%, agua o una solución acuosa, salina, opcionalmente tamponada.
26. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 19, la cual comprende los compuestos según las reivindicaciones 1 – 14, y micro- y / o nanopartículas de lípidos, o polímeros farmacéuticamente aceptables, encontrándose, dichos compuestos, en el interior y / o en la superficie de las citadas partículas.
27. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 26, en donde, las partículas lipídicas, se seleccionan entre aquéllas basadas en ácidos grasos o sus ésteres que tienen un punto de fusión mayor de 40°C, ó mezclas entre ácidos grasos ó ésteres de ácidos grasos, con un punto de fusión mayor de 40°C, y aceites líquidos a la temperatura ambiente, o éstas se encuentran formadas a base de una capa superficial de lecitina de soja, que incluyen un núcleo líquido lipídico.
28. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 26, en donde, los polímeros, son naturales o sintéticos.
29. Composiciones farmacéuticas, según las reivindicaciones 26 y 28, en donde, los polímeros naturales, son proteínas y polisacáridos.
30. Composiciones farmacéuticas, según las reivindicaciones 26 y 28, en donde, los polímeros sintéticos, se seleccionan de entre los poliorganofosfacenos, los polianhídridos, las poliamidas, los poliortoésteres, los poli (cianoacrilatos de alquilo) , y los poliésteres.
31. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 30, en donde, los polímeros, se seleccionan entre los poli (cianoacrilatos de alquilo) , los poliésteres de polilactatos, y los copolímeros de polilactatos / poliglicolatos.
32. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 26, en donde, las partículas, se encuentran modificadas, en su superficie, mediante ambas, adsorción químico-física de uno o más modificadores de superficie, y mediante funcionalización química.
33. Composiciones farmacéuticas, según las reivindicaciones 26 y 32, en donde, los modificadores de superficie, se seleccionan de entre compuestos que comprenden polioxietileno ó cadenas pegiladas, proteínas, anticuerpos, y compuestos que se reconocen mediante receptores específicos expresados al nivel de barreras fisiológicas.
34. Composiciones farmacéuticas, según las reivindicaciones 25 .
3. 33, en donde, los modificadores de superficie, se encuentran directamente enlazados a la estructura principal del polímero o se encuentran covalentemente enlazadas al polímero, mediante enlaces que tienen estructuras principales que comprenden cadenas de alquilo, saturadas o insaturadas, lineales o ramificadas, y / o cadenas aromáticas y / o de polioxietileno.
35. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 34, en donde, el enlace, se encuentra formado por cadenas de polioxietileno ó PEG.
36. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1 – 14, para la preparación de composiciones para la terapia y la profilaxis en mamíferos y en un individuo, de las enfermedades y trastornos, en los cuales se encuentran involucrados los receptores opioidérgicos μ y / o 5 y / o k y / o sus subclases receptoriales.
37. Uso, según la reivindicación 36, en donde, la enfermedades y los trastornos, son los siguientes: el dolor, el dolor post-quirúrgico, el dolor crónico, el dolor neuropático, el tratamiento del abuso (tal como, por ejemplo, el abuso de heroína y de cocaína) , el alcoholismo, la constipación o restriñimiento, la diarrea y otros trastornos del tracto gastrointestinal, las náuseas, los vómitos, la dermatitis, la obesidad, y otros trastornos conectados con el apetito, la depresión, la dependencia del tabaco (tabaquismo) , las disfunciones sexuales, los shocks (postraciones nerviosas) , el trauma cerebral, los daños espinales y las patologías y trastornos de los ojos, tales como, por ejemplo, el glaucoma y la hipertensión intraocular, los tumores, tales como, por ejemplo, el cáncer de pecho.
38. Uso de los compuestos según las reivindicaciones 1 – 14, que comprenden isótopos radioactivos, para la identificación y el marcaje de los receptores opioidérgicos μ y / o 5 y / o k, y / o sus subclases receptoriales, en mamíferos y en un individuo.
39. Composiciones farmacéuticas, según las reivindicaciones 19 – 35, para su uso en la terapia y la profilaxis en mamíferos y en un individuo, de las enfermedades y trastornos, en los cuales se encuentran involucrados los receptores opioidérgicos μ y / o 5 y / o k, y / o sus subclases receptoriales.
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