Compuestos de vinil indazolilo.

Un compuesto que es (E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-dicloropiridin-4-il)etoxi)-1H-indazol-3-il)vinil)-1H-pirazol-1-il)etanol,

ouna sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

Compuestos de vinil indazolilo El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) ha sido reconocido como un mediador importante de muchos procesos fisiológicos, tal como la morfogénesis durante el desarrollo y la angiogénesis. La familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) consiste en cuatro miembros (FGFR1-FGFR4) , que son glucoproteínas compuestas por dominios de tipo inmunoglobulina (Ig) extracelular, una región de transmembrana hidrófoba y una parte citoplásmica que contiene un dominio tirosina quinasa. La unión de FGF conduce a la dimerización de FGFR, seguido de la autofosforilación del receptor y la activación de las vías de señal descendentes. La activación del receptor es suficiente para la reparación y activación de parejas de señal descendente específicas que participan en la regulación de diversos procesos tales como crecimiento celular, metabolismo celular y supervivencia celular. En consecuencia, la vía de señal FGF/FGFR tiene efecto pleiotrópicos sobre muchos procesos biológicos críticos para la proliferación, migración, invasión y angiogénesis de células de tumores.

Los vinil indazoles son conocidos en la técnica para el tratamiento del cáncer. Véanse, por ejemplo, los Documentos WO 0210137 y WO 2003101968. Los inhibidores de FGFR son igualmente conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, el Documento WO 2002022598.

La presente invención proporciona nuevos compuestos de vinil indazolilo que se estima que tienen uso clínico para el tratamiento de trastornos proliferativos tal como el cáncer y particularmente en trastornos mediados de la desregulación del FGF y/o FGFR.

Además, ciertos compuestos de la presente invención tienen potencia FGFR1 y FGFR3 superior en comparación con ciertos inhibidores FGFR previamente conocidos.

La presente invención proporciona el compuesto (E) -2- (4- (2- (5- (1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) etoxi) -1H-indazol-3-il) vinil) 1H-pirazol-1-il) etanol o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

La presente invención proporciona igualmente el compuesto (R) - (E) -2- (4- (2- (5- (1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) etoxi) -1Hindazol-3-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) etanol o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

La presente invención proporciona el compuesto (E) -2- (4- (2- (5- (1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) etoxi) -1H-indazol-3-il) vinil) 1H-pirazol-1-il) etanol, o unas sales aceptables farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer está seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCL) , cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de colon, mieloma múltiple, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del tiroides, cáncer de célula renal, glioblastoma y cáncer testicular en un mamífero.

Esta invención proporciona igualmente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal de la presente invención en combinación con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes, aceptables farmacéuticamente. En una realización particular, la composición comprende además uno o más de otros agentes terapéuticos.

Esta invención proporciona igualmente un compuesto o sal de la presente invención para uso en terapia. Adicionalmente, esta invención proporciona el uso de un compuesto o sal de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En particular, estos cánceres están seleccionados entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de colon, mieloma múltiple AML, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del tiroides, cáncer de célula renal, glioblastoma y cáncer testicular. Más particularmente, los cánceres están seleccionados entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de colon, mieloma múltiple, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del tiroides, cáncer de célula renal, glioblastoma y cáncer testicular. Más particularmente todavía, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas. Más particularmente todavía el cáncer es cáncer gástrico. Más particularmente todavía el cáncer es mieloma múltiple. Además, esta invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de colon, mieloma múltiple, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del tiroides, cáncer de célula renal, glioblastoma y cáncer testicular que comprende un compuesto o sal de la presente invención como un ingrediente activo.

El técnico experto comprenderá que el (E) -2- (4- (2- (5- (1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) etoxi) -1N-indazol-3-il) vinil) -1H-pirazol1-il) etanol racémico puede obtenerse esencialmente tal como se describe para el (R) - (E) -2- (4- (2- (5- (1- (3, 5dicloropiridin-4-il) etoxi) -1N-indazol-3-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) etanol a partir del 1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) etanol racémico en lugar del (S) -1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) etanol. Adicionalmente, el técnico experto comprenderá que el (E) -2- (4- (2- (5 (1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) etoxi) -1N-indazol-3-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) etanol contiene un centro quiral. Se prefiere que el (E) -2- (4- (2- (5- (1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) etoxi) -1N-indazol-3-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) etanol exista en forma de un enantiómero individual. El enantiómero individual puede prepararse a partir de reactivos quirales o mediante técnicas de

síntesis estereoselectivas o estereoespecíficas. Como alternativa, el enantiómero individual puede aislarse a partir de mezclas mediante técnicas de cristalización o de cromatografía quiral convencionales.

Se da por entendido para el lector experto que todos los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales. Los compuestos de la presente invención son aminas y, de acuerdo con ello, reaccionan con cualquiera de entre un cierto número de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente. Dichas sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente y la metodología común para su preparación son bien conocidas en la técnica. Véanse, por ejemplo, P. Stahl, y otros, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2008) ; S.M. Berge, y otros, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, No. 1, Januar y 1977) .

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse tal como se ilustra en las preparaciones y ejemplos a continuación. La denominación de las preparaciones y ejemplos siguientes se ha realizado usando la representación de denominación Struct=Name en ChemDraw® Ultra 10.0.

Preparación 1

1. (3, 5-dicloropiridin-4-il) etanol

A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 12 litros, se agregó tetrahidrofurano (THF, 3 litros) y diisopropilamina (DIPA, 315 ml, 2, 24 mol) y se enfrió a -78 ºC. Se agregó lentamente n-butil litio (1, 6 M en hexanos, 1400 ml, 2, 24 mol) . Después de completar la adición y de fijar la temperatura a -78 ºC, se agregó lentamente una solución de 3, 5dicloropiridina (296, 7 g, 2, 00 mol) , lo cual formó inmediatamente una solución de color amarillo que cambió a una suspensión de color rojizo. Después de completar la adición y de fijar la temperatura a -78 ºC, se agregó lentamente acetaldehído (230 ml, 4, 05 mol) en THF (600 ml) . La agitación se continuó a -78 ºC. Después de 3 horas, se retiró el baño de hielo y se inició la interrupción de la reacción mediante la adición gota a gota de cloruro amónico acuoso saturado (1 litro) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche con agitación. La mezcla se diluyó con metil terc-butil éter (MTBE, 2 litros) , cloruro amónico acuoso saturado (1 litro) y agua (2 litros) . Las capas se repartieron y los compuestos orgánicos se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (salmuera) . La fase acuosa se extrajo con MTBE (1, 5 litros) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [acetato de etilo (EA) al 25 % en hexanos], proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es (E) -2- (4- (2- (5- (1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) etoxi) -1H-indazol-3-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) etanol, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que es (R) - (E) -2- (4- (2- (5- (1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) etoxi) -1H-indazol-3-il) vinil) 5 1H-pirazol-1-il) etanol, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de la reivindicación 1 ó 2 en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente.

4. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 ó 2 para uso en terapia.

5. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 ó 2 para uso en el tratamiento del cáncer.

6. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

7. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el cáncer es cáncer gástrico.

8. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el cáncer es mieloma múltiple.