Compuestos de tiofenopirazolopirimidina.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en la que:

R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3,

**Fórmula**

R3 es

R4 es Cl o metilo,

R5 es hidrógeno, Br, nitro, metoxi, metoximetilo, dimetilamino, etoxicarbonilo, acetamido, acetoxi, **Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Compuestos de tiofenopirazolopirimidina Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos de tiofenopirazolopirimidina, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a su uso como antagonistas del receptor CRF1 en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neuroendocrinos, enfermedades neurológicas y síndrome metabólico.

Antecedentes de la invención El factor se liberación de la corticotropina (CRF) es un péptido de 41 aminoácidos que es el regulador principal de la secreción del péptido derivado de proopiomelanocorticona (POMC) de la glándula pituitaria anterior. Además de este papel endocrino en la glándula pituitaria, la localización inmunohistoquímica del FCR ha demostrado que la hormona tiene una distribución extrahipotalámica amplia en el sistema nervioso central y produce un amplio espectro de efectos electrofisiológicos y conductuales autónomos concordantes con un papel neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro. También hay evidencia de que el CRF juega un papel importante en la integración de la respuesta en el sistema inmune a agentes de tensión fisiológicos, psicológicos e inmunológicos.

El CFR se ha implicado en trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas incluida la depresión y la ansiedad, así como en las siguientes dolencias: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, epilepsia, migraña, abuso de alcohol y sustancias y síntomas de abstención asociados, obesidad, síndrome metabólico, hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedad de Cushing, hipertensión, accidente cerebrovascular, síndrome de intestino inestable, ulceración gástrica inducida por la tensión, síndrome premensual, disfunción sexual, parto prematuro, trastornos inflamatorios, alergias, esclerosis múltiple, dolor visceral, tumores pituitarios o tumores derivados de pituitaria, síndrome de fatiga crónica y fibromialgia.

Se han identificado los subtipos del receptor CFR, CFR1 y CFR2, que están distribuido heterogéneamente dentro de cerebro, sugiriendo por ello una diversidad funcional potencial. Por ejemplo, los receptores CRF1 ampliamente distribuidos en el cerebro están fuertemente implicados en la exposición emocionalmente acompañante a agentes de tensión ambiental. Significativamente, los receptores CRF1, no los CRF2, parece que seleccionan como mediadores los comportamientos de tipo generador de ansiedad. Una distribución septal/hipotálmica más discreta y la disponibilidad de ligandos endógenos alternativos sugieren un papel funcional diferente para el receptor CRF2. Por ejemplo, se ha dado cuenta de que un nuevo neuropéptido de la familia de FCR con una afinidad preferente para CRF2 respecto a los receptores CRF1 suprime el apetito sin producir el perfil de activación conductual observada con agonismo selectivo de CRF1. En otros casos, el agonismo de CRF2 produce efectos similares a los de los antagonistas de CFR1 o la supresión del gen de CRF1. Por ejemplo, mientras que los agonistas de CRF2 han sido propuestos como agentes antiobesidad, los antagonistas de CRF1 pueden ser también un tratamiento importante para la obesidad.

En los documentos WO 94/13676, WO 97/29109, WO 98/08847 y WO 98/03510 se describen ciertas pirrolo[2, 3d]pirimidinas, pirrolo[3, 2-d]pirimidinas, pirazolo[1, 5-a]piromidinas, 1, 2, 3-triazolo[4, 5-b]piridinas y pirazolo[1, 5a]triazinas útiles como antagonistas de CRF, El documento WO 2005/063755 da cuenta de otros compuestos de pirazolo[1, 5-a]pirimidina que son útiles como antagonistas de CRF. Majo y otros (Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 620624) dan cuenta de una vía de síntesis catalizada con paladio para la preparación de 3-arilpirazolo-[1, 5-a]pirimidinas.

La presente invención proporciona nuevas tiofenopirazolopirimidinas útiles como antagonistas de receptores de CRF1. A la vista de lo anterior, es deseable descubrir nuevos antagonistas eficaces y selectivos de CRF1 como agentes terapéuticos potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neuroendocrinos, enfermedades neurológicas y síndrome metabólico. Además, puesto que una mayoría de fármacos comerciales para el SNC y cardiovasculares presentan perfiles de biodisponibilidad indeseables, es también deseable descubrir nuevos compuestos con perfiles de biodisponibilidad superiores a loa antagonistas de CRF conocidos tales como CP154526 y NB130775.

Sumario de la invención En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I

en la que: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3, R3 es

R4 es Cl o metilo, R5 es hidrógeno, Br, nitro, metoxi, metoximetilo, dimetilamino, etoxicarbonilo, acetamido, acetoxi,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar la depresión o un trastorno depresivo importante, la ansiedad, el abuso de alcohol o sustancias, la obesidad, la hipertensión, el síndrome metabólico, el síndrome de intestino irritable, la epilepsia, un accidente cerobrovascular, trastornos del sueño, alergia, la migraña, el síndrome premensual (PMS) , la infertilidad, la disfunción sexual, la hiperplasia suprarrenal congénita, la enfermedad de Cushing, parto prematuro, la ulceración gástrica inducida por tensión, trastornos inflamatorios, tumores pituitarios o ectópicos derivados de la pituitaria, el síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, dolor visceral o esclerosis múltiple en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacúticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión o un 20 trastorno depresivo importante, la ansiedad, el abuso de alcohol o sustancias, la obesidad, la hipertensión, el

síndrome metabólico, el síndrome de intestino irritable, la epilepsia, un accidente cerobrovascular, trastornos del sueño, alergia, la migraña, el síndrome premensual (PMS) , la infertilidad, la disfunción sexual, la hiperplasia suprarrenal congénita, la enfermedad de Cushing, parto prematuro, la ulceración gástrica inducida por tensión, trastornos inflamatorios, tumores pituitarios o ectópicos derivados de la pituitaria, el síndrome de fatiga crónica,

fibromialgia, dolor visceral o esclerosis múltiple.

En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para uso como producto farmacéutico.

Descripción detallada de la invención Tal como se usa en la presente memoria, y a lo largo de la descripción de la invención, ha de entenderse que los 10 siguientes términos tienen el significado siguiente, a no ser que se indique lo contrario:

“Alquilo” significa un grupo hidrocarburo alifático saturado, que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 5 átomos de carbono en la cadena.

“Excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a una formulación, un vehículo, una solución o un aditivo farmacéuticamente aceptables para intensificar las características de la formulación. Tales excipientes deben ser

compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no deben ser perjudiciales para su receptor, y son bien conocidos por los expertos (véase, por ejemplo, Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19ª edición, Mack Publishing Company, 1995) .

“Sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición de ácido inorgánico u orgánico relativamente no tóxicas, y a sales de adición de base, de los compuestos de la presente invención. Estas sales es pueden preparar

in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos. En particular, las sales de adición de ácido se pueden preparar haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico y aislando la sal así formada (véase, por ejemplo, Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19ª edición, Mack Publishing Company, 1995) .

“Cantidad terapéuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” significa la cantidad del compuesto de fórmula I de la presente invención, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I de la presente invención, que pondrá de manifiesto la respuesta biológica o médica, o el efecto terapéutico deseado en un tejido, sistema, un animal o un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-3, R3 es

R4 es Cl o metilo, R5 es hidrógeno, Br, nitro, metoxi, metoximetilo, dimetilamino, etoxicarbonilo, acetamido, acetoxi,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de acuerdo con .la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que R1 y R2 son independientemente etilo o n-propilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente 15 aceptable, en el que R3 es

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R5 es metoxi, metoximetilo, dimetilamino o

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales 10 farmacéuticamente aceptable, para su uso como producto farmacéutico.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de la depresión o ansiedad.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del abuso del alcohol o sustancias.

o 9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad o la depresión.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar del abuso del alcohol o 20 sustancias.