Compuestos de piridona sustituidos con alquino y métodos de uso.

Un compuesto de formula I:**Fórmula**

o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

en la queAl es N y cada uno de A2 y A3, independientemente, es CR2;

R1 es -NR7R7, -NR7R8, -NR9R9, -C(0)NR7, -C(0)NR9, -NR2C(0)R7, -NR2C(0)R9, -S(0)2NR7 o -S(0)2NR9;cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, NO2, alquilo C1.8, alquenilo C2.8, alquinilo C2-8, CN,OH, -0-alquilo C1-8, -0-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo Cl.8, -N-(alquilo C1-8)2 o -C(0)-alquilo C143, comprendiendo opcionalmente el alquilo Ci, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heterodtomosseleccionados de N, 0 ySy estando opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes de R9;R3, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, NO2, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -0-alquiloC1-8, -0-haloalquilo, SH, -S-alquilo Ci.8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N-(alquilo Ci..8)2 o -C(0)-alquilo C1-8,comprendiendo opcionalmente el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heteroatomos seleccionadosde N, OySy estando opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes de R9;

R4 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2.8 o CN;

R8 es H, alquilo Ci_8, alquenilo C2_8, alquinilo C2-8 o CN.

Compuestos de piridona sustituidos con alquino y métodos de uso La presente invención se refiere en general a compuestos de piridona sustituidos y a su uso, incluyendo su uso en formulaciones farmacéuticas y a métodos de preparación de medicamentos.

C-kit es un receptor tirosina cinasa expresado en la superficie de mastocitos, para el que el factor de células madre (SCF) es un ligando. Se cree que la señalización de c-kit aberrante es un mediador de determinadas enfermedades autoinmunitarias. La unión de SCF al receptor e-kit media en diversas funciones del mastocito. Como mediador importante de la función de mastocitos, se cree que C-kit también desempeña un papel en patologias asociadas con mastocitos (MC) . C-kit funciona a través de la generación de mastocitos, lo que desempeña un papel importante en el desencadenamiento de enfermedades autoinmunitarias. Los mastocitos son elementos tisulares derivados de un subconjunto particular de células madre hematopoyéticas que expresan los antigenos CD34, c-kit y CD13 (Kirshenbaum et al., Blood 94:2333-2342, 1999 e lshizaka et al, Curro Opinion lmmunol. 5:937-943, 1993) . Los mastocitos se caracterizan por su heterogeneidad, no sólo con respecto a la estructura y ubicación tisular sino también a los niveles funcional e histoquimico (Aldenberg y Enerback, Histochem. J. 26:587-596, 1994; Bradding et

al., J. lmmunol. 155:297-307, 1995; lrani etal., J. lmmunol. 147:247-253, 1991) .

Se cree que los mastocitos participan en la destrucción de tejidos liberando diversas proteasas y mediadores clasificados en tres grupos: mediadores asociados a gránulos preformados (histamina, proteoglicanos y proteasas neutras) , mediadores derivados de Iipidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y diversas citocinas, incluyendo IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFa, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 e IFNy. La liberación de estos mediadores induce y activa diversos componentes de la respuesta inmunitaria implicada en enfermedades autoinmunitarias, y también promueve el proceso de destrucción tisular.

Se presupone que la activación de la respuesta autoinmunitaria está provocada por, o estimulada por, la desgranulación da mastocitos. Progenitores de MC inmaduros circulan en el torrente sanguineo y se diferencian en los tejidos. Estos procesos de diferenciación y proliferación se ven influidos por diversas citocinas. El factor de 25 células madre (SCF) e IFNy son dos citocinas que son importantes en la influencia en tales procesos. El receptor de SCF se codifica por el protooncogén c-kit, que pertenece a la subfamilia de receptor tirosina cinasa de tipo 11 (Boissan y Arock, J. Leukoc. Biol. 67:135-148, 2000) . La ligación del receptor e-kit por SCF induce su dimerización seguido por su transfosforilación, conduciendo al reclutamiento y la activación de diversos sustratos intracitoplasmáticos. IFNy es otra citocina secretada por mastocitos. Se ha notificado que IFNy es responsable de complejos mayores de histocompatibilidad asociados con enfermedades autoinmunitarias (Hooks et al., New England J. of Med., 301 :5-8, 1979) . Estos sustratos activados inducen múltiples rutas de señalización intracelulares responsables de la proliferación y activación celulares (Boissan y Arock, 2000) .

TNF es otra citocina producida por mastocitos. Más recientemente, se ha notificado que el TNF producido por mastocltos está implicado en la patogénesis de vasculitis mediada por autoanticuerpos (Watanabe et al., Blood

11 :3855-3866, 1994) . Se mostró también que los mastocitos controlan el reclutamiento de neutrófilos durante reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado mediadas por células T a través de TNF y la proteina inflamatoria de macrófagos 2 (MIP-2) . Por consiguiente, la regulación de c-kit puede ser útil en diversos tipos de inflamación incluyendo, sin limitación, artritis reumatoide, asma grave, rinitis crónica asociada a alergia, y similares.

Se ha implicado a los mastocitos en el rechazo de aloinjerto de higado (Yammaguchi et al., Hematology 29: 133139, 1999) Y en fibrosis de higado, en la que células estrelladas hepáticas producen el SCF que recluta los mastocitos (Gaca et al., J. Hematology 30:850-858, 1999) . Estas observaciones sugieren que inhibidores de cinasa c-kit pueden ayudar a prevenir la fibrosis y el rechazo de órganos. Algunas posibles indicaciones terapéuticas mediadas por c-kit relacionadas incluyen fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y esclerodermia. También se ha implicado a los mastocitos en la patología de la esclerosis múltiple (Secor et al., J. Experimental Medicine 191 :813

822, 1999) Y la lesión por isquemia-reperfusión (Andoh et al, Clinical & Experimental lmmunology 11 6:90-93, 1999) en modelos experimentales usando ratones con receptores Kit mutantes que son deficientes en mastocitos. En ambos casos, la patologia de las enfermedades se atenuaba significativamente en relación con ratones con poblaciones de mastocitos y c-Kit normales. Por tanto, el papel de los mastocitos en estas enfermedades sugiere que moduladores de e-Kit podrian ser agentes terapéuticos útiles.

La señalización de c-kit es también importante para el desarrollo fetal de las gónadas, y desempeña un papel en la fecundidad adulta (Mauduit et al, Human Rep. Actualización 5: 535-545, 1999) . La espermatogénesis se inhibe a través de una reducción de la actividad de c-Kit en la señalización de e-kit a través de la ruta de Pl3 cinasa (BlumeJensen et al., Nature Genetics 24:157-162, 2000) . Se ha observado que la expresión de e-kit es inferior en testiculos subfértiles que en tejido testicular normal (Feng et al, Fertility and Sterility 71 :85-89, 1999) . La señalización de c-kit es también importante para la ovogénesis y foliculogénesis (Parrott y Skinner, Endocrinology 140:4262-4271, 1999) . Estos informes sugieren que la modulación de la actividad enzimática de e-kit puede ser un método para reducir la esterilidad tanto masculina como femenina.

El documento WO-A-03/068230 da a conocer piridinonas sustituidas para su uso en el tratamiento de enfermedades y estados provocados o exacerbados por actividad de TNF y/o MAP cinasa p38 no regulada.

Aunque diversos grupos han publicado sobre inhibidores de la cinasa e-kit, dando a conocer diversos compuestos químicos, incluyendo 2-fenilamino-imidazo[4, 5-h]isoquinolin-9-onas (Snow, RJ et a', J. Med. Chem. 2002, 45, 3394) , pirazolo[3, 4-d]pirimidinas (Burchat, AF et a', Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 1987 Y Hanke, JH et a', J. 5 Biol. Chem. 1996, 271, 695) , pirrolo[2, 3-d]pirimidinas (Altmann, E et a', Bioorganic and Med. Chem. Letters 2001 , 11 , 853) , anilinoquinazolinas (Wang, YO et a', Bioorganic and Med. Chem. Letters 2000, 10, 2477) , imidazoquinoxalinas (Chen, P. et a', Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 3153) , la publicación PCT titulada "Methods of Modulating e-KIT Tyrosine Protein Kinase Function with Indoline Compounds' y la publicación PCT titulada "Use of Tyrosine Kinase Inhibitors for Treating Autoimmune Diseases', ninguno de estos grupos describen los compuestos de la presente invención, y particularmente como moduladores de enzimas cinasas tales como e-kit, y útiles para la regulación de enfermedad (es) autoinmunitaria (s) , alergias, asma, cáncer y similares.

Los compuestos de la presente invención, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, se representan mediante la fórmula general 1:

en la que A 1-3, R1 Y R3-8 se definen en la sección de descripción detallada a continuación en el presente documento.

Los compuestos de fórmula I pueden modular la actividad de la proteina cinasa e-kit y, por tanto, pueden regular diversos trastornos mediados por e-kit. Más específicamente, estos compuestos son útiles en el tratamiento, incluyendo tratamiento preventivo, profiláctico y terapéutico, de trastornos mediados por o asociados a la cinasa e-kit incluyendo enfermedad fibrótica y trastornos autoinmunitarios regulados por mastocitos. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades mediadas por c-kit, incluyendo la regulación de la producción de mastocitos, tumores relacionados con la proliferación, de mastocitos y mastocitosis, reacciones alérgicas y enfermedad autoinmunitaria y fibrótica mediada por e-kit.

Para tratar a pacientes de tales trastornos, otra realización de la invención proporciona una composiciónfarmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. Puede administrarse una composición de este tipo al sujeto, tal como un ser humano, para el fin de tratar el trastorno. Pueden emplearse otros agentes terapéuticos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula 1:

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A1

es N y cada uno de A2 y A3, independientemente, es CR2;

R1 es _NR7R7, _NR7R8, _NR9R9, -C (O) NR7, -C (O) NR9, _NR2C (O) R7, _NR2C (O) R9, -S (OhNR7 o -S (O) 2NR9;

cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, N02, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N- (alquilo C1-8) 2 o -C (O) alquilo C1-8, comprendiendo opcionalmente el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S Y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9;

R3, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, N02, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N- (alquilo C1-8) 2 o -C (O) -alquilo C1-8, comprendiendo opcionalmente el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S Y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9;

R4

es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN;

R5 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN;

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, turilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,

benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclo hexilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;

R7

es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8, comprendiendo opcionalmente cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C4-8 1

heteroátomos seleccionados de N, O Y S Y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9 OR8, SR8, OR9, SR9 C (O) R8, COOR8, OC (O) R9, COOR9, C (O) NR9R9, NR9C (O) R8, NR9C (O) R9,

NR9 (COOR8) ,

OCSO) NR8R9OCtO) NR9R9, S (O) 2R S (O) 2NR8R9, S (O) 2R9, S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R, 9

NR S (O) 2NR R9, NR S (O) 2R8, NR9S (O) 2R o R9;

R8

es un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico 0 1-9 heteroátomos si es triciclico, seleccionados dichos heteroátomos de O, N o S, yen el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C (O) R9 o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;

alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros saturado

o parcial o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N

o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; y

R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -NHC (O) -alquilo C1-8, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 o un sistema de anillos monocíclico de 5-8 miembros, biclclico de 6-12 miembros o triclclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema 5 de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico 0 1-9 heteroátomos si es tri cíclico, seleccionados dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo,

metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R2, independientemente, es H, F, Br, CI, 1, CF3, CH2CF3, N02, alquilo C1-8; CN, OH, -OCH3, -OC2HS, -OCF3, NH2, -NH-alquilo C1-8 o -N- (alquilo C1-8) 2.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que A1 es N y cada uno de A2 y A3, independientemente, es CR2;

cada R2, independientemente, es H, F, Br, CI, 1, CF3, CH2CF3, N02, alquilo C1-8, CN, OH, -OCH3, -OC2HS, -OCF3, NH2, -NH-alquilo C1-8 o -N- (alquilo C1-8) 2; Y R3

Y R4, en cada caso, son H, alquilo C1-8 o CN.

4. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula 11

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 8

R1 es _NR7R7, _NR7R, _NR9R9, -C (O) NR7, -C (O) NR9, -NR2C (O) R7, -NR2C (O) R9, -S (O) 2NR7 o -S (O) 2NR9;

cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, N02, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N- (alquilo C1-8) 2 o -C (O) alquilo C1-8, comprendiendo opcionalmente el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9;

R3

es H, halo, haloalquilo, N02, alquilo C1-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8 o -N- (alquilo C1-8) 2;

RS es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN;

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentesde R9;

R7 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8, comprendiendo opcionalmente cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C4-8 14 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9 OR8, SR8, OR9, SR9 C (0) R8, COOR8, OC (O) R9, COOR9, CO) NR8R9, C (O) NR9R9, NR9C (O) R8, NR9C (O) R9,

NR9 (COOR8) , NR (COOR!) ,

B99R9 9

OCO) NRROCO) NR, S (O) 2R S (O) 2NRBR9, S (O) 2R, S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2NRBR9,

9

NR S (O) 2NR R, NR S (O) 2RB, NR9S (O) 2R o R9;

RB es un sistema de anillos monociclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico 0 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionados dichos heteroátomos de O, N o S, yen el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C (O) R9 o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;

alternativamente, Ry RB tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros saturado

o parcial o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N

o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R; y

Res H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo C1-B, alquenilo C2-B, alquinilo C2-B, cicloalquilo C3-B, cicloalquenilo C4-B, alquilamino C1-B, dialquilamino C1-B, alcoxilo C1-B, tioalcoxilo C1-B o un sistema de anillos monocíclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es triciclico, seleccionados dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-B, alquenilo C2-B, alquinilo C2-B, cicloalquilo C3-B, cicloalquenilo C4-B, alquilamino C1-B, dialquilamino C1-B, alcoxilo C1-B, tioalcoxilo C1-B y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R3 es halo, haloalquilo, alquilo C1-B, CN, OH, -O-alquilo C1-B, -O-haloalquilo, -NH-alquilo C1-B o -N- (alquilo C1B) 2; y

Res H_

6. Un compuesto, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de:

3. ( (2-amino-5-pirimidinil) etinil) -1- (3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-6-il) -4-metil-2 ( 1 H) -piridinona;

3. ( (2-amino-5-pirimidi nil) etinil) -1- (3 , 4-dimetilfenil) -4-metil-2 ( 1 H) -piridinona;

1. (1-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-6-il) -3-« 2-amino-5-pirimidinil) etinil) -4-metil-2 (1 H) -piridinona;

3. ( (2-amino-5-pirimidinil) etinil) -1- (2, 3-dihidro-1-benfuran-5-il) -4-metil-2 ( 1 H) -piridinona;

3. ( (2-amino-5-pirimidinil) eti nil) -4-metil-1- (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) -2 ( 1 H) -piridinona;

3- ( (2-amino-5-pirimidinil) etinil) -4-metil-1- (3- (trifluorometil) fenil) -2 ( 1 H) -piridinona; y

4. metil-3- (3-piridiniletinil) -1 - (3- (trifluorometil) fenil) -2 ( 1 H) -piridinona.

7. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en enfermedad fibrótica, mastocitosis, la presencia de uno o más tumores de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis múltiple, rinitis crónica asociada a alergia y una combinación de las mismas.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en sobreproducción de histamina, enfermedad autoinmunitaria, mastocitosis, cáncer de pulmón de células pequei'las, leucemia mielocitica aguda, leucemia linfocitica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer testicular, glioblastoma, astrocitoma, enfermedades fibróticas incluyendo sin limitación fibrosis pulmonar idiopática y una combinación de los mismos en un sujeto.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica en un sujeto.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de fibrosis pulmonar

idiopática.

12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la preparación de un medicamento

para el tratamiento de un estado anómalo en un sujeto asociado con una aberración en una ruta de

5 transducción de señales de cinasa e-kit; para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que

consiste en enfermedad fibrótica, mastocitosis, la presencia de uno o más tumores de mastocitos, asma

grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis múltiple, rinitis crónica asociada a alergia y una

combinación de las mismas; para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en

sobreproducción de histamina, enfermedad autoinmunitaria, cáncer de pulmón de células pequeñas,

10 leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena

crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer testicular,

glioblastoma, astrocitoma, fibrosis pulmonar idiopática y una combinación de los mismos en un sujeto.

13. Un procedimiento para sintetizar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6,

comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4

en la que R3, R4, R5 Y R6 son tal como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto que tiene la fórmula general 5

en la que A1, A2, A3 Y R1 son tal como se definieron en la reivindicación 1, en presencia de Cul y paladio para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1.