Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas.
Un compuesto que tiene la fórmula Fórmula (I):
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
X es N e Y es CR2;
G es:
i) -NRb(CRbRb)q(fenilo); o
ii) un grupo cíclico seleccionado entre carbociclilo de 1 a 2 anillos, arilo de 1 a 2 anillos, heterociclilo de 1 a 2anillos y heteroarilo de 1 a 2 anillos, cada uno sustituido con de cero a 3 Rf;
R1 es H o -ORa;
R2 es H, -OCH3, halo, -CH3, -CF3, -OCF3 o -CN;
R3 es H o -CH3;
R6 es H, alcoxi, halo, -CH3, -CF3, -OCF3 o -CN;
uno de R4 y R5 es H, halo, -CH3, -CF3, -CN, -NH2, -OH, alcoxi, -OCF3, -NRdRd, ≥NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(arilo),-NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)NRb(fenilo), -S(O)2(alquilo C1-4), -NRbS(O)2(heterociclilo), -NRb(S(O)2(haloalquilo C1-4),-NRbS(O)2(fluorofenilo), -NRbS(O)2(bifenilo), - NRbS(O)2(heteroaril),-NRbS(O)2(bencilo), -N(S(O)2(haloalquiloC1-4)2, pirrolidin-2,5-diona, -NRbC(O)O(alquilo) o -L-C(O)-A;
y el otro de R4 y R5 es:
a) H, halo, -CN o alcoxi;
b) -L-A; o
c) -L-C(O)-A;
en las que L es un enlace o -(CRcRc)t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3, en las que:
A1 es alquilo o cicloalquilo, cada uno independientemente sustituido con 0 a 5 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre -OH, ≥O, alquilo, -OH, alcoxi, -C(O)(alquilo), - C(O)ORd, -NRdRd, -C(O)NRdRd,-C(O)NRb(hidroxialquilo), -C(O)NRb(heterociclilo), -C(O)NRb(CRb,Rb)qNRdRd y/o -NRbC(O)(alquilo);A2 es heterociclilo o heteroarilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, Oy/o S, y está sustituido con cero a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, ≥O, alquilo,hidroxialquilo, cicloalquilo, -C(O)(alquilo), -NRdRd, -C(O)NRdRd, -C(O)NRb(hidroxialquilo),
-C(O)NRb(cicloalquilo), -C(O)NRb(CRbRb)qNRdRd, -C(O)NRb(fenilo), -NRbC(O)(alquilo), -C(O)O(alquilo) y/o
-C(O)O(bencilo);
A3 es -OH, alcoxi, -NRdRd, N-óxido de di-(alquilo C1-2), -NRb(hidroxialquilo), -NRb(cicloalquilo), -NRb(CRbRb)qNRdRd,-NRb(fenilo), -NRbC(O)(alquilo), -S(alquilo), -S(O)2(alquilo), -S(O)2(fluoroalquilo), -S(O)2NRdRd,
-S(O)2(CRbRb)qNRdRd, -O(CRbRb)qCRb(alcoxi)2, -O(CRbRb)qNRb(cicloalquilo), -O(CRbRb)qNRdRd,
-NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(arilo), -NRbS(O)2(heteroarilo), -NRbC(O)NRbA2, -NRbC(O)A2, -NRbA2,
-NRbC(O)(CRbRb)qA2 o -O(CRcRc)qA2.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/038079.
Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD P.O. BOX 4000 PRINCETON, NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: LIU, CHUNJIAN, SHI, QING, DUAN, JINGWU, DELUCCA,GEORGE V, TEBBEN,ANDREW J.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/438 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › estando el ciclo condensado en espiro con sistemas carbocíclicos o heterocíclicos.
- A61K31/455 A61K 31/00 […] › Acido nicotínico, es decir, niacina; Sus derivados, p. ej. esteres, amidas.
- A61K31/497 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
- A61K31/529 A61K 31/00 […] › formando parte de sistemas cíclicos puenteados.
- A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
- C07D213/74 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D407/12 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D471/08 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas La presente invención se refiere, en general, a compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas, incluyendo la modulación de la tirosina quinasa de Bruton (Btk) . En el presente documento se proporcionan determinados compuestos de nicotinamida y compuestos relacionados, composiciones que comprenden dichos compuestos y procedimientos para su uso. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de quinasas y procedimientos de inhibición de la actividad de quinasas, incluyendo Btk, en un mamífero.
Las proteína quinasas, la mayor familia de enzimas humanas, incluyen mucho más de 500 proteínas. La tirosina quinasa de Bruton (Btk) es un miembro de la familia Tec de tirosina quinasas, y es un regulador del desarrollo temprano de linfocitos B, así como de la activación, señalización y supervivencia de linfocitos B maduros.
La señalización de linfocitos B a través del receptor de linfocitos B (BCR) conduce a una amplia diversidad de resultados biológicos, que a su vez depende de la fase de desarrollo del linfocito B. La magnitud y duración de señales BCR deben regularse de manera precisa. La señalización aberrante mediada por BCR puede producir una activación de linfocitos B mal regulada y/o la formación de autoanticuerpos patógenos que conducen a enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias múltiples. La mutación de Btk en seres humanos produce agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) . Esta enfermedad está asociada con la maduración alterada de linfocitos B, producción de inmunoglobulina disminuida, respuestas inmunitarias independientes de linfocitos T comprometidas y atenuación marcada de la señal de calcio sostenida tras estimulación del BCR.
Se han establecido evidencias de la función de Btk en trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades inflamatorias en modelos de ratón con déficit de Btk. Por ejemplo, en modelos preclínicos murinos convencionales de lupus eritematoso sistémico (LES) , se ha mostrado que el déficit de Btk produce una mejora notable del avance de la enfermedad. Además, los ratones con déficit de Btk son también resistentes al desarrollo de artritis inducida por colágeno y son menos susceptibles a artritis inducida por estafilococos.
Una gran cantidad de evidencias confirman la función de los linfocitos B y del sistema inmunitario humoral en la patogénesis de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Los agentes terapéuticos basados en proteínas (tales como Ritaxan) desarrollados para reducir linfocitos B, representan una estrategia importante para el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Debido a la función de Btk en la activación de linfocitos B, los inhibidores de Btk pueden ser útiles como inhibidores de la actividad patógena mediada por linfocitos B (tal como producción de autoanticuerpos) .
La Btk también se expresa en mastocitos y monocitos y se ha observado que es importante para la función de estas células. Por ejemplo, el déficit de Btk en ratones está asociado con activación alterada de mastocitos mediada por IgE (disminución notable de TNF alfa y otra liberación de citocinas inflamatorias) y el déficit de Btk en seres humanos está asociado con una producción enormemente reducida del TNF alfa por monocitos activados.
Por tanto, la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias incluyendo, pero sin limitación: LES, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) , miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM) , rechazo de trasplante, diabetes de tipo I, nefritis membranosa, enfermedad inflamatoria intestinal, anemia hemolítica autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedades por aglutininas frías y calientes, síndrome de Evan, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (SUH/PTT) , sarcoidosis, síndrome de Sjögren, neuropatías periféricas (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre) , pénfigo vulgar y asma.
Además, se ha informado que la Btk desempeña una función en el control de la supervivencia de linfocitos B en determinados cánceres de linfocitos B. Por ejemplo, se ha demostrado que la Btk es importante para la supervivencia de células de leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B positivos a BCR-Abl. Por tanto la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para el tratamiento de linfoma y leucemia de linfocitos B.
En vista de las numerosas afecciones que se contemplan que se benefician del tratamiento que implica la modulación de las proteína quinasas, es inmediatamente obvio que nuevos compuestos capaces de modular las proteína quinasas, tales como Btk, y procedimientos de uso de estos compuestos deberían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes.
Los inhibidores de proteína quinasas son muy buscados y diversas publicaciones informan sobre compuestos que son eficaces modulando las proteína quinasas. Por ejemplo, las publicaciones de patente WO 2005/047290, WO 2005/014599, WO 2005/005429, WO 2006/099075 y WO 2006/053121 desvelan determinados compuestos de imidazopiracina que se dice que inhiben la actividad de las proteína quinasas, incluyendo la actividad de Btk. La publicación de Patente WO 2008/033858 desvela procedimientos de inhibición de la actividad de Btk con diversos compuestos químicos que se unen a Btk. La publicación de Estados Unidos 2006/0084650 desvela que los compuestos heterocíclicos condensados ilustrados por imidazopirimidinas y pirrolotriacinas pueden usarse como inhibidores de proteína quinasas. Además, determinados compuestos de imidazolpiridazina e imidazotriazina se desvelan en los documentos WO 2007/038314 (publicado del 5 de abril del 2007) y WO 2008/0045536 (publicado el 21 de febrero del 2008) , ambos cedidos al presente cesionario. El documento WO 2005/009443 desvela compuestos con un núcleo de 2-amino-5-carboxamida piridina que actúan contra cáncer, inflamación y alergia.
La presente invención se refiere a una clase de compuestos de nicotinamida que se ha encontrado son inhibidores eficaces de proteína quinasas, particularmente Btk. Estos compuestos se proporcionan por ser útiles como agentes farmacéuticos con valores deseables de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad que son importantes para sus propiedades farmacocinéticas.
Sumario de la invención El primer aspecto de la invención proporciona compuestos de nicotinamida de Fórmula (I) :
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
uno de X es N, e Y es CR2; G es:
i) -NRb (CRbRb) q (fenilo) ; o ii) un grupo cíclico seleccionado entre carbociclilo de 1 a 2 anillos, arilo de 1 a 2 anillos, heterociclilo de 1 a 2 anillos y heteroarilo de 1 a 2 anillos, cada uno sustituido con de cero a 3 Rf;
R1 es H o -ORa; R2 es H, -OCH3, halo, -CH3, -CF3, -OCF3 o -CN; R3 es H o -CH3; R6 es H, alcoxi, halo, -CH3, -CF3, -OCF3 o -CN; uno de R4 y R5 es H, halo, -CH3, -CF3, -CN, -NH2, -OH, alcoxi, -OCF3, -NRdRd, -NRbS (O) 2 (alquilo) , -NRbS (O) 2 (arilo) , -NRbC (O) (fenilo) , -NRbC (O) NRb (fenilo) , -S (O) 2 (alquilo C1-4) , -NRbS (O) 2 (heterociclilo) , -NRb (S (O) 2 (haloalquilo C1-4) , -NRbS (O) 2 (fluorofenilo) , -NRbS (O) 2 (bifenilo) , -NRbS (O) 2 (heteroarilo) , -NRbS (O) 2 (bencilo) , -N (S (O) 2 (haloalquilo C1-4) ) 2, pirrolidin-2, 5-diona, -NRbC (O) O (alquilo) o -L-C (O) -A; y el otro de R4 y R5 es:
a) H, halo, -CN o alcoxi; b) -L-A; o c) -L-C (O) -A;
en los que L es un enlace o - (CRcRc) t-; y A es seleccionada entre A1, A2 yA3, en las que:
A1 es alquilo o cicloalquilo, cada uno independientemente sustituido con 0 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo, -OH, alcoxi, -C (O) (alquilo) , -C (O) ORd, -NRdRd, -C (O) NRdRd, -C (O) NRb (hidroxialquilo) , -C (O) NRb (heterociclilo) , -C (O) NRb (CRbRb) qNRdRd y/o -NRbC (O) (alquilo) ; A2 es heterociclilo o heteroarilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, -C (O) (alquilo) , -NRdRd, -C (O) NRdRd, -C (O) NRb (hidroxialquilo) , -C (O) NRb (cicloalquilo) , -C (O) NRb (CRbRb) qNRdRd, -C (O) NRb (fenilo) , -NRbC (O) (alquilo) , -C (O) O (alquilo) y/o -C (O) O (bencilo) ; A3 es -OH,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la fórmula Fórmula (I) :
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X es N e Y es CR2; G es:
i) -NRb (CRbRb) q (fenilo) ; o 10 ii) un grupo cíclico seleccionado entre carbociclilo de 1 a 2 anillos, arilo de 1 a 2 anillos, heterociclilo de 1 a 2 anillos y heteroarilo de 1 a 2 anillos, cada uno sustituido con de cero a 3 Rf;
R1 es H o -ORa; R2 es H, -OCH3, halo, -CH3, -CF3, -OCF3 o -CN; R3 es H o -CH3;
R6 es H, alcoxi, halo, -CH3, -CF3, -OCF3 o -CN; uno de R4 y R5 es H, halo, -CH3, -CF3, -CN, -NH2, -OH, alcoxi, -OCF3, -NRdRd, =NRbS (O) 2 (alquilo) , -NRbS (O) 2 (arilo) , -NRbC (O) (fenilo) , -NRbC (O) NRb (fenilo) , -S (O) 2 (alquilo C1-4) , -NRbS (O) 2 (heterociclilo) , -NRb (S (O) 2 (haloalquilo C1-4) , -NRbS (O) 2 (fluorofenilo) , -NRbS (O) 2 (bifenilo) , -NRbS (O) 2 (heteroaril) , -NRbS (O) 2 (bencilo) , -N (S (O) 2 (haloalquilo C1-4) 2, pirrolidin-2, 5-diona, -NRbC (O) O (alquilo) o -L-C (O) -A;
yel otro de R4y R5es:
a) H, halo, -CN o alcoxi; b) -L-A; o c) -L-C (O) -A;
en las que L es un enlace o - (CRcRc) t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3, en las que:
A1 es alquilo o cicloalquilo, cada uno independientemente sustituido con 0 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo, -OH, alcoxi, -C (O) (alquilo) , -C (O) ORd, -NRdRd, -C (O) NRdRd, -C (O) NRb (hidroxialquilo) , -C (O) NRb (heterociclilo) , -C (O) NRb (CRb, Rb) qNRdRd y/o -NRbC (O) (alquilo) ; A2 es heterociclilo o heteroarilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo,
hidroxialquilo, cicloalquilo, -C (O) (alquilo) , -NRdRd, -C (O) NRdRd, -C (O) NRb (hidroxialquilo) , -C (O) NRb (cicloalquilo) , -C (O) NRb (CRbRb) qNRdRd, -C (O) NRb (fenilo) , -NRbC (O) (alquilo) , -C (O) O (alquilo) y/o -C (O) O (bencilo) ; A3 es -OH, alcoxi, -NRdRd, N-óxido de di- (alquilo C1-2) , -NRb (hidroxialquilo) , -NRb (cicloalquilo) , -NRb (CRbRb) qN-RdRd, -NRb (fenilo) , -NRbC (O) (alquilo) , -S (alquilo) , -S (O) 2 (alquilo) , -S (O) 2 (fluoroalquilo) , -S (O) 2NRdRd,
-S (O) 2 (CRbRb) qNRdRd, -O (CRbRb) qCRb (alcoxi) 2, -O (CRbRb) qNRb (cicloalquilo) , -O (CRbRb) qNRdRd, -NRbS (O) 2 (alquilo) , -NRbS (O) 2 (arilo) , -NRbS (O) 2 (heteroarilo) , -NRbC (O) NRbA2, -NRbC (O) A2, -NRbA2, -NRbC (O) (CRbRb) qA2 o -O (CRcRc) qA2;
Ra es H, alquilo, hidroxialquilo o - (CH2) nfenilo, en el que dicho fenilo está a su vez sustituido con cero a 4 Rh; cada Rb es independientemente H y/o -CH3;
cada Rc es independientemente H, -OH, -CH3, F y/o -CH2OH; cada Rd es independientemente H y/o alquilo; cada Rf es independientemente H, Q1, Rg, -C (O) Q2, -C (O) (CRbRb) tQ2, -C (O) NRbQ2, -C (O) N (Q2) 2, -NRbQ2, -NRbCRbRbQ2, -N (Q2) 2, - (CRbRb) tQ2, - (CRbRb) tNRbC (O) Q2, -C (O) NRb (CRbRb) tQ2, -NRbS (O) 2Q2, -NRbS (O) 2Q2, - (CRbRb) tNRbQ2 y/o heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rg;
cada Rg es independientemente Q2, =O, =CRbRb, -OH, halo, -CN, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, fenilo, fenoxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NRdRd, -C (O) (alquilo) , -C (O) CRbRb (fenilo) , -CRbRbC (O) (fenilo) y/o -C (O) NRdRd; y/o dos Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un un anillo cicloalquilo o a) H, -OH, -C (O) ORd, -C (O) NRb (fenilo) , -C (O) NRb (alquilo fenilo) , -OC (O) (fenilo) , -O (fenilo) , fenilo, -NRdRd, -NPb (pirimidinilo) , -N (pirimidinilo) 2, hidroxialquilo, aminoalquilo, - (CRbRb) qC (O) O (alquilo) , - (CRbRb) qNRbC (O) O (alquilo) , indolilo, imidazolidinonilo y/o pirrolidinonilo; b) -NRdC (O) -Q2; c) -NRbC (O) (CRbRb) t-Q2;
d)
en la que cada Rs es seleccionado independientemente entre alquilo, fluoroalquilo, halo, -OH, -C (O) (alquilo) , -NRbC (O) (alquilo) , -C (O) ORd, alcoxi, fluoroalcoxi, -NRdRd, -S (O) 2 (alquilo) , -NRbC (O) O (alquilo) , fenoxi, -CRbRbNRbC (O) (alquilo) y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, -OH, halo, haloalquilo, -NRdRd, alcoxi, =O y/o -CN; e) -NRbS (O) 2-Q2; f) - (CRbRb) tC (O) -Q2; g) -NRbC (O) NRb-Q2; y/o h) - (CRbRb) tC (O) NRb-Q2;
cada Q2 es independientemente:
a) H, -OH, alquilo, haloalquilo, -NRdRd, alcoxi, fenoxi y/o benzofenonilo; b) cicloalquilo, arilo, heterociclilo y/o heteroarilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OH, =O, -NRdRd, alcoxi, fluoroalcoxi, -C (O) (alquilo) , -C (O) O (alquilo) , fenoxi, -O (cicloalquilo) , -NRbC (O) (alquilo) ,
-S (alquilo) , -S (O) 2 (alquilo) , -NRbC (O) O (alquilo) , -CRbRbNRbC (O) (alquilo) y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, -OH, halo, -NRdRd, alcoxi, =O, -CN y/o haloalquilo; y/o c) - (CRbRb) qN (alquil) 2, - (CRbRb) q (arilo) y/o - (CRbRb) q (heteroarilo) ;
cada Rh es independientemente -OH, -NH2, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi y/o haloalcoxi; n es cero, 1, 2, 3, 4, 5º6; cada q es independientemente 1, 2 y/o 3; cada t es independientemente 1, 2, 3 y/o 4; y w es cero, 1, 2º3.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
G es:
i) -NRb (CRbRb) q (fenilo) ; ii) heteroarilo de 1 a 2 anillos o heterociclilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero a 3 sustituyentes 40 seleccionados independientemente entre alquilo, fenilo, -NRdRd, -NRdC (O) O (alquilo) , -C (O) (alquilo) , -C (O) (fenilo) y/o -C (O) (bencilo) ;
en las que W es CRb (ORb) , C=CRbRb, NRd o NC (O) CRbRb (fenilo) ; o W es CRgRg y
a) cada Rg es halo; o b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo, cicloalquilo, halo, -CF3, =O, -C (O) OH, -C (O) (alquilo C1-6) , de 1 a 2 anillos arilo y/o de 1 a 2 anillos heteroarilo;
iv) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo, fluoroalquilo, halo, -CN, -NRbRb, -C (O) OH, alcoxi, -CRbRbO (alquilo) , -CH2NRbC (O) (alquilo) , -CH2NRbC (O) (fenilo) , -C (O) (alquilo) , -C (O) (heterociclilo) , fenoxi, -C (O) O (alquilo) , -C (O) NRb (alquilo) , -C (O) N (alquilo) 2, -C (O) NRb-CRbRb (heteroarilo) , -NRbS (O) 2 (alquilo) , -NRbS (O) 2 (fenilo) , -NRbC (O) (fenilo) , -NRbC (O) (alquilo fenilo) y/o -NRbC (O) NRb (fenilo) ; o v)
vi) cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre o vii)
Q3 es H, -C (O) O (alquilo C1-4) , -C (O) NRb (alquilo C1-4) o -C (O) NRb (heteroarilo de 1 anillo) ; cada Rd es independientemente H y/o alquilo C1-6; m es 1º 2; y v es 1 o 2.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del 20 mismo, en el que:
Ra es H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o - (CH2) nfenilo, en el que dicho fenilo está a su vez sustituido con cero a 4 Rh;
uno de R4 y R5 es H, halo, -CH3, -CF3, -CN, -NH2, -OH, alcoxi C1-3; -OCF3, -C (O) NRb (alquilo C1-2) , -NRb (alquilo C1-2) , -NRbS (O) 2 (alquilo C1-2) , -NRbS (O) 2 (fenilo) , -NRbC (O) (fenilo) , pirrolidin-2, 5-diona, -NRbC (O) NRb (fenilo) ,
-NRbS (O) 2 (pirrolidinilo) , -S (O) 2 (alquilo C1-4) , -NRbS (O) 2 (alquilo C1-4) , -NRbS (O) 2 (fluorofenilo) , -NRbS (O) 2 (bifenilo) , -NRbS (O) 2 (naftalenilo) , -NRbS (O) 2 (imidazolilo) , -NRbS (O) 2 (clorotiofenilo) , -NRbS (O) 2 (bencilo) , -NRbS (O) 2 (piridinilo) , -NRb (S (O) 2 (haloalquilo C1-4) , -N (S (O) 2 (haloalquilo C1-4) ) 2 o -NRbC (O) O (alquilo C1-4) ;
y el otro de R4 y R5 es:
a) H, halo, -CN o alcoxi C1-6; 30 b) -L-A; o c) -L-C (O) -A;
en los que L es un enlace o - (CRcRc) t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3, en las que:
A1 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C5-7, cada uno independientemente sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NH2, alcoxi C1-3, -C (O) NH2, -C (O) (alquilo C1-6) , -C (O) ORb,
-NH (alquilo C1-6) , -N (alquilo C1-6) 2, -C (O) NRb (alquilo C1-6) , -C (O) NRb (hidroxialquilo C1-6) , -C (O) NRb (heterociclilo) , -NRbC (O) (alquilo C1-6) , -C (O) NRb (CRbRb) qNH (alquilo C1-6) y/o -C (O) NRb (CRbRb) qN (alquilo C1-6) 2; A2 es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -C (O) (alquilo C1-6) , -NH (alquilo C1-6) , -N (alquilo C1-6) 2, -C (O) NRb (alquilo C1-6) , -C (O) NRb (hidroxialquilo C1-6) , -C (O) NRb (cicloalquilo C3-6) , -C (O) NRb (CRbRb) qNH (alquilo C1-6) , -C (O) NRb (fenilo) , -C (O) NRb (CRbRb) qN (alquilo C1-6) 2, -C (O) NRbRb, -NRbC (O) (alquilo C1-6) , -C (O) O (alquilo C1-4) y/o -C (O) O (bencilo) ; A3 es -OH, -NH2, alcoxi C1-6, -NH (alquilo C1-6) , -N (alquilo C1-6) 2, N-óxido de di- (alquilo C1-2) , -NRb (hidroxialquilo C1-6) , -NRb (cicloalquilo C3-7) , -NRb (CRbRb) qNH (alquilo C1-6) , -NRb (CRbRb) qN (alquilo C1-6) 2, -NRb (fenilo) , -NRbC (O) (alquilo C1-6) , -S (alquilo C1-6) , -S (O) 2 (alquilo C1-6) , -S (O) 2 (fluoroalquilo C1-4) , -S (O) 2NRdRd, -S (O) 2 (CRbRb) qN (alquil C1-2) 2, -O (CRbRb) qCRb (alcoxi C1-2) 2, -O (CRbRb) qNRb (cicloalquilo C3-6) , -O (CRbRb) qN (alquilo C1-2) 2, -NRbC (O) NRbA2, -NRbC (O) A2, -NRbA2, -NRbC (O) (CRbRb) qA2 o -O (CRcRc) qA2;
G es:
i) -NRb (CRbRb) q (fenilo) ; ii) heteroarilo de 1 a 2 anillos o heterociclilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-6, -CRbRbC (O) OH, -CRbRbC (O) O (alquilo C1-4) , -CRbRbC (O) NH (fenilo) , -CRbRbS (O) 2 (fenilo) , fenilo, -NRb (alquil C1-6) , -N (alquil C1-6) C (O) O (alquilo C1-6) , -C (O) (alquilo C1-4) , -C (O) (fenilo) y/o -C (O) (bencilo) ;
en las que W es CRb (ORb) , C=CRbRb, NH, N (alquilo C1-6) o NC (O) CRbRb (fenilo) ; o W es CRgRg y
a) cada Rg es halo; o b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -C (O) OH, -C (O) (alquilo C1-4) , alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, -CF3, =O, de 1 a 2 anillos arilo y/o de 1 a 2 anillos heteroarilo;
iv) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, halo, -CN, -NRbRb, alcoxi C1-4, -C (O) OH, -CRbRbO (alquilo C1-6) , -CH2NRbC (O) (alquilo C1-6) , -CH2NRbC (O) (fenilo) , -C (O) (alquilo C1-6) , -C (O) (heterociclilo) , fenoxi, -C (O) O (alquilo C1-6) , -C (O) NRb (alquilo C1-6) , -C (O) N (alquilo C1-6) 2, -C (O) NRbCRbRb (heteroarilo) , -NRbS (O) 2 (alquilo C1-6) , -NRbS (O) 2 (fenilo) , -NRbC (O) (fenilo) , -NRbC (O) (alquilfenilo C1-6) y/o -NRbC (O) NRb (fenilo) ; o vi) cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C4-6 sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, halo, -CF3, =O, -OC (O) (fenilo) , -NRbC (O) (fenilo) , -NRbCRbRb (metoxifenilo) , -NRbC (O) NRb (tiazolilo) ,
o vii) Q1 es:
a) H, -OH, -C (O) ORb, -C (O) NRb (fenilo) , -C (O) NRb (alquilfenilo C1-6) , -OC (O) (fenilo) , -O (fenilo) , fenilo, -NRbRb, -NRb (pirimidinilo) , -N (pirimidinilo) 2, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, - (CRbRb) qC (O) O (alquilo C1-4) , - (CRbRb) qNRbC (O) O (alquilo C1-4) , indolilo, imidazolidinonilo o pirrolidinonilo; b) -NRbC (O) -Q2; c) -NRbC (O) CRbRb-Q2; d)
en la que cada Rs es seleccionado independientemente entre alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, halo, -OH, -C (O) (alquilo C1-6) , -NRbC (O) (alquilo C1-6) , -C (O) O (alquilo C1-6) , alcoxi C1-6, fluoroalcoxi C1-6, -NRbRb, -N (alquil C1-6) 2, -S (O) 2 (alquilo C1-6) , -NRbC (O) O (alquilo C1-6) , fenoxi, -CRbRbNRbC (O) (alquilo C1-6) y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está
sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, -OH, halo, haloalquilo C1-2, NRbRb, alcoxi C1-4, =O y/o -CN; e) -NRbS (O) 2-Q2; o f) -NRbC (O) NPb-Q2;
Q2 es:
a) H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N (alquilo C1-6) 2, alcoxi C1-6, fenoxi o benzofenonilo; b) cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, halo, -CN, -OH, =O, -NRbRb, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S (alquilo C1-6) , -C (O) (alquilo C1-6) , -C (O) O (alquilo C1-6) , -O (cicloalquilo C3-7) , alquilfenilo C1-6, hidroxifenilo, halofenilo, (fluoroalquil C1-6) fenilo y/o piridinilo; o c) - (CRbRb) qN (alquilo C1-6) 2, - (CRbRb) q (fenilo) o - (CRbRb) q (furanilo) ; y cada Rh es independientemente -OH, -NH2, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y/o haloalcoxi C1-6.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, R6 es H o alcoxi C1-2;
uno de R4 y R5 es H, halo, alcoxi C1-2, -C (O) NRb (alquilo C1-2) , -NRb (alquilo C1-2) , -NRbS (O) 2 (alquilo C1-2) , -NRbS (O) 2 (fenilo) , -C (O) NH (alquilo C1-2) , -N (CH3) C (O) (fenilo) , pirrolidin-2, 5-diona, -NRbC (O) NRb (fenilo) , -CH2S (O) 2 (pirrolidinilo) , -S (O) 2 (alquilo C1-2) , -NRbS (O) 2 (alquilo C1-2) , -NRbS (O) 2 (fluorofenilo) , -NFbS (O) 2 (bifenilo) , -NRbS (O) 2 (naftalenilo) , -NRbS (O) 2 (imidazolilo) , -NRbS (O) 2 (clorotiofenilo) , -NRbS (O) 2 (bencilo) , -NRbS (O) 2 (piridinilo) , -NRb (S (O) 2 (cloroalquilo C1-4) , -N (S (O) 2 (cloroalquilo C1-4) ) 2 o -NRbC (O) O (alquilo C1-4) ;
y el otro de R4y R5es:
a) H, halo, -CN o alcoxi C1-2; b) -L-A; o c) -L-C (O) -A;
en los que L es un enlace o - (CRcRc) t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3, en las que:
A1 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C5-7, cada uno independientemente sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NH2, alcoxi C1-2, -C (O) (alquilo C1-6) , -C (O) ORb, -NB (alquilo C1-4) , -N (alquil C1-6) 2, -C (O) NRb (alquilo C1-6) , -C (O) NRb (hidroxialquilo C1-6) , -C (O) NRb (heterociclilo) , -C (O) NRb (CRbRb) qNH (alquilo C1-6) , -C (O) NRb (CRbRb) qN (alquilo C1-6) 2 y/o -NRbC (O) (alquilo C1-6) ; A2 es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos 45 seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, -C (O) (alquilo C1-4) , -NH (alquilo C1-4) , -N (alquilo C1-4) 2, -C (O) NRb (alquilo C1-4) , -C (O) NRb (hidroxialquilo C1-4) , -C (O) NRb (cicloalquilo C3-4) ,
- C (O) NRb (CRbRb) qNH (alquilo C1-4) , -C (O) NRb (fenilo) , -C (O) NRb (CRbRb) qN (alquilo C1-4) 2, -C (O) NRbRb, -NRbC (O) (alquilo C1-4) , -C (O) O (alquilo C1-4) y/o -C (O) O (bencilo) ; A3 es -OH, -NH2, alcoxi C1-4, -NH (alquilo C1-6) , -N (alquilo C1-6) 2, N-óxido de di- (alquilo C1-2) , -NRb (hidroxialquilo C1-4) , -NRb (cicloalquilo C3-6) , -NRb (CRbRb) qNH (alquilo C1-4) , -NRb (CRbRb) qN (alquilo C1-4) 2, -NRb (fenilo) ,
-NRbC (O) (alquilo C1-4) , -NRbC (O) (alquilo C1-4) , -S (alquilo C1-4) , -S (O) 2 (alquilo C1-4) , -S (O) 2 (fluoroalquilo C1-3) , -S (O) 2NRdRd, -S (O) 2 (CRb) qN (alquilo C1-2) 2, -O (CRbRb) qCRb (alcoxi C1-2) 2, -O (CRbRb) qNRb (cicloalquilo C3-6) , -O (CRbRb) qN (alquilo C1-2) 2, -NRbC (O) NRbA2, -NRbC (O) A2, -NRbA2, -NRbC (O) (CRbRb) qA2 o -O (CRcRc) qA2;
G es:
i) -NRb (CRbRb) q (fenilo) ;
ii) heteroarilo de 1 a 2 anillos o heterociclilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-6, -CRbRbC (O) OH, -CRbRbC (O) O (alquilo C1-4) , -CRbRbC (O) NH (fenilo) , -CRbRbS (O) 2 (fenilo) , fenilo, -NRb (alquilo C1-6) , -N (alquil C1-6) C (O) O (alquilo C1-6) , -C (O) (alquilo C1-4) , -C (O) (fenilo) y/o -C (O) (bencilo) ;
iii)
en las que W es CRb (ORb) , C=CRbRb, NH, N (alquilo C1-6) o NC (O) CRbRb (fenilo) ; o W es CRgRg y
a) cada Rg es halo; o b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman a un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4,
- C (O) OH, -C (O) O (alquilo C1-4) , =O, arilo de 1 a 2 anillos y/o heteroarilo de 1 a 2 miembros;
iv) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, halo, -CN, -NRbRb, alcoxi C1-4, -C (O) OH, -CRbRbO (alquilo C1-4) , -CH2NRbC (O) (alquilo C1-4) , -CH2NRbC (O) (fenilo) , -C (O) (alquilo C1-4) , -C (O) - (heterociclilo) , fenoxi, -C (O) O (alquilo C1-6) , -C (O) NRb (alquilo C1-4) , -C (O) N (alquilo C1-4) 2, -C (O) NRbCRbRb (heteroarilo) , -NRbS (O) 2 (alquilo C1-4) , -NRbS (O) 2 (fenilo) , -NRbC (O) (fenilo) ,
-NRbC (O) (alquilfenilo C1-6) y/o -NRbC (O) NRb (fenilo) ; o v)
vii) ciclohexilo o ciclohexenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, -OC (O) (fenilo) , -NRbC (O) (fenilo) , -NRbCRbRb (metoxifenilo) , -NRbC (O) NRb (tiazolilo) ,
o viii)
en las que Q1 es:
a) H, -OH, -C (O) ORb, -C (O) NRb (fenilo) , -C (O) NRb (alquilfenilo C1-6) , -OC (O) (fenilo) , -O (fenilo) , fenilo, -NRbRb, -NRb (pirimidinilo) , -N (pirimidinilo) 2, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, - (CRbRb) qC (O) O (alquilo C1-4) , - (CRbRb) qNRbC (O) O (alquilo C1-4) , indolilo, imidazolidinonilo o pirrolidinonilo; b) -NRbC (O) -B1, en el que B1 es alquilo C1-4; alcoxi C1-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; fenoxi; benzofenonilo; o arilo de 1 a 3 anillos opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2
o alcoxi C1-4; c) -NRbC (O) -B2, en el que B2 es heterociclilo de 1 a 2 anillos o heteroarilo sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, -NRbRb, halo, fluoroalquilo C1-2, -CN, =O, alcoxi C1-4, -C (O) (alquilo C1-4) y/o piridinilo; d) -NRbC (O) CRbRb-B3, en el que B3 es -N (alquilo C1-6) 2, fenilo o heteroarilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, -OH, -CN, halo y/o alcoxi C1-4; e)
en la que cada Rs es seleccionado independientemente entre alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, halo, -OH, -C (O) (alquilo C1-4) , -NRbC (O) (alquilo C1-4) , -C (O) O (alquilo C1-4) , alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4, -NRbRb, -N (alquilo C1-4) 2, -S (O) 2 (alquilo C1-4) , -NRbC (O) O (alquilo C1-6) , -CRbRbNRbC (O) (alquilo C1-6) , fenoxi y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, -OH, halo, haloalquilo C1-2, -NRbRb, alcoxi C1-4, =O y/o -CN; f) -NHS (O) 2-B4, en la que B4 es fenilo o heteroarilo de 1 anillo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, -NRbRb, alcoxi C1-4 y/o fluoroalquilo C1-2; g) -NRbC (O) NRb-B5, en la que B5 es fenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, -CN, -NRbRb, fluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4, -C (O) O (alquilo C1-6) , -S (alquilo C1-2) , -C (O) (alquilo C1-4) y/o -O (cicloalquilo C3-6) ; h) -NRbC (O) NRb-B6, en la que B6 es un heteroarilo de 1 anillo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -S (alquilo C1-3) y/o -C (O) O (alquilo C1-4) ; o i) -NRbC (O) NRb-B7, en la que B7 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, - (CRbRb) q (fenilo) o - (CRbRb) q (furanilo) ; y
cada Rh es independientemente -OH, -NH2, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y/o haloalcoxi C1-4.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
R1 es H; R2 es H, Fo Br; R6 es alcoxi C1-2, R5es Hy R4es H; o R6 es H, R5 es halo y R4 es heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y/o -C (O) (alquilo C1-4) ; o R6 es H, R5 es H, -OCH3, -NH (CH3) , =C (O) NHCH3, -N (CH3) C (O) (fenilo) , pirrolidin-2, 5-diona, -N (CH3) C (O) NH (fenilo) , -CH2S (O) 2 (pirrolidinilo) , -S (O) 2CH3, -NRbS (O) 2CH3, -NRbS (O) 2CH2CH3, -NRbS (O) 2 (fenilo) ,
- NRbS (O) 2 (fluorofenilo) , -NRbS (O) 2 (bifenilo) , -NRbS (O) 2 (naftalenilo) , -NRbS (O) 2 (clorotiofenilo) ,
- NRbS (O) 2 (imidazolilo) , -NRbS (O) 2 (bencilo) , -NRbS (O) 2 (piridinilo) , -NRb (S (O) 2CH2CH2CH2Cl) ,
- N (S (O) 2CH2CH2CH2Cl) 2 o -NRbC (O) O (butilo) y R4 es:
a) H, halo o -CN;
b) -L-A; o
c) -L-C (O) -A; en los que L es un enlace o - (CRcRc) t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3; en las que:
A1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NH2, -OCH3, -C (O) OH, -NH (alquilo C1-2) y/o -N (alquilo C1-2) 2; A2 es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-2, cicloalquilo C3-4, -C (O) (alquilo C1-2) , -C (O) O (alquilo C1-4) y/o -C (O) O (bencilo) ; A3 es -OH, -NH2, alcoxi C1-4, -OCH2CH (OCH2CH3) 2, -OCH2CH2NH (ciclopropilo) , -OCH2CH2 (pirrolidinilo) ) , -OCH2CH2N (CH3) 2, óxido de N, N-dimetiletamina, -NH (alquilo C1-4) , -N (alquil C1-2) 2, -NH (hidroxialquilo C1-2) , -NH (cicloalquilo C3-6) , -NH (CH2) qNH (alquilo C1-4) , -NH (CH2) qN (alquilo C1-2) 2, -NH (fenilo) , -NHC (O) (alquilo C1-2) ,
-S (alquilo C1-4) , -S (O) 2 (alquilo C1-4) , -S (O) 2 (fluoroalquilo C1-2) , -S (O) 2NRdRd, -S (O) 2 (CH2) qN (alquilo C1-2) 2, -NHC (O) A2, -NHA2, -NHC (O) (CH2) qA2 o -O (CH2) qA2;
G es:
i) -NRb (CRbRb) q (fenilo) ; ii) 1-to 2-ring heteroarilo o heterociclilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente 15 entre -OH, =O, alquilo C1-4, -CH2C (O) OH, -CH2C (O) NH (fenilo) , -CH2C (O) O (alquilo C1-2) , -CH2S (O) 2 (fenilo) , fenilo, -NRb (alquilo C1-4) , -N (alquilo C1-4) C (O) O (alquilo C1-4) , -C (O) (alquilo C1-4) , -C (O) (fenilo) y/o -C (O) (bencilo) ;
en las que W es CH (OH) , C=CH2, NH, N (alquilo C1-4) o NC (O) CRbkb (fenilo) ; o W es CRgRg y
a) cada Rg es halo; o b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo de 5 a 6 miembros o anillo heterociclilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -C (O) OH, -CH (CH3) 2, -C (O) OCH2CH3, =O, fenilo, piridinilo y/o naftalenilo;
iv) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, halo, -CN, -NRbRb, alcoxi C1-4, -CH2O (alquilo C1-4) , -CH2NHC (O) (alquilo C1-4) , -CH2NRbC (O) (fenilo) , -C (O) (alquilo C1-4) , -C (O) (heterociclilo) , fenoxi, -C (O) OH, -C (O) O (alquilo C1-4) , -C (O) NRb (alquilo C1-2) , -C (O) N (alquil C1-4) 2, -C (O) NRbCRbRb (furanilo) , -NRbS (O) 2 (alquilo C1-4) , -NRbS (O) 2 (fenilo) , -NRbC (O) (fenilo) , -NRbC (O) (alquilfenilo C1-4) y/o -NRbC (O) NRb (fenilo) ;
vi)
vii) ciclohexilo o ciclohexenilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, =O, -OC (O) (fenilo) , -NHC (O) (fenilo) , -NHCH (CH3) (metoxifenilo) o -NHC (O) NH (tiazolilo) ; o viii)
en las que Q1 es:
a) H, -OH, -C (O) OH, -C (O) NRb (fenilo) , -C (O) NRb (alquilfenilo C1-4) , -OC (O) (fenilo) , -O (fenilo) , -NRbRb, -NRb (pirimidinilo) , -N (pirimidinilo) 2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2C (O) OCH2CH3, -CH2NHC (O) O (butilo) , -CH2CH2NHC (O) O (butilo) , fenilo, indolilo, imidazolidinonilo o pirrolidinonilo; b) -NHC (O) -B1, en el que B1 es alquilo C1-4; alcoxi C1-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-4
o alcoxi C1-4; fenoxi; benzofenonilo; o arilo de 2 o 3 anillos opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; c) -NHC (O) -B2, en el que B2 es heterociclilo de 1 a 2 anillos o heteroarilo sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, -NRbRb, halo, fluoroalquilo C1-2, -CN, =O, alcoxi C1-4, -C (O) O (alquilo C1-4) y/o piridinilo; d) -NHC (O) CH2-B3, en el que B3 es un -N (alquilo C1-4) 2, fenilo, heteroarilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, -OH, -CN, halo y/o alcoxi C1-3; e)
en la que cada Rs es independientemente alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, halo, -OH, -C (O) (alquilo C1-4) , -NRbC (O) (alquilo C1-4) , -C (O) O (alquilo C1-4) , alcoxi C1-4, -O (fluoroalquilo C1-4) , -NH2, -N (alquilo C1-4) 2, -S (O) 2 (alquilo C1-2) , -NRbC (O) O (alquilo C1-4) , -CRbRbNRbC (O) (alquilo C1-4) , fenoxi, fenilo, heterociclilo de 1 a 3 anillos o heteroarilo de 1 a 3 anillos, en el que dicho fenilo, dicho heterociclilo y dicho heteroarilo están sustituidos con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, -OH, halo, haloalquilo C1-2, -NRbRb, alcoxi C1-4, =O y/o -CN; f) -NHS (O) 2-B4, en el que B4 es fenilo o heteroarilo de 1 anillo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, -NRbRb, alcoxi C1-4 y/o fluoroalquilo C1-2; g) -NHC (O) NH-B5, en el que B5 es fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-4, -CN, -NRbRb, fluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4, -C (O) O (alquilo C1-4) , -S (alquilo C1-2) , -C (O) (alquilo C1-4) y/o -O (cicloalquilo C3-6) ; h) -NHC (O) NH-B6, en el que B6 es heteroarilo de 1 anillo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -S (alquilo C1-2) y/o -C (O) O (alquilo C1-4) ; i) -NHC (O) NH-B7, en el que B7 es alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, bencilo, -CRbRbCRbRb- (fenilo) o -CRbRb- (furanilo) ;
cada Rc es independientemente H, -CH3 y/o -CH2OH; cada q es independientemente 1 o 2; y t es 1º 2.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
R6 es -OCH3, R5es H, y R4 es H; o R6 es H, R5 es F y R4 es morfolinilo o N-metil piperazinilo; o R6 es H, R5 es -OCH3 y R4 es H, -OCH2CH (OCH2CH3) 2, -OCH2CH2N (CH3) 2, -OCH2CH2NH (ciclopropilo) o -OCH2CH2 (pirrolidinilo) ; o R6 es H, R5 es -NH (CH3) , -C (O) NHCH3, -N (CH3) C (O) (fenilo) , pirrolidin-2, 5-diona, -N (CH3) C (O) NH (fenilo) , -CH2S (O) 2 (pirrolidinilo) , -S (O) 2CH3, -NRbS (O) 2CH3, -NRbS (O) 2CH2CH3, -NRbS (O) 2 (fenilo) , -N (CH3) S (O) 2 (fluorofenilo) , -N (CH3) S (O) 2 (bifenilo) , -N (CH3) S (O) 2 (naftalenilo) , -N (CH3) S (O) 2 (imidazolilo) , -N (CH3) S (O) 2 (clorotiofenilo) , -N (CH3) S (O) 2 (bencilo) , -N (CH3) S (O) 2 (piridinilo) , -NH (S (O) 2CH2CH2CH2Cl) , -N (S (O) 2CH2CH2CH2Cl) 2 o -N (CH3) C (O) O (butilo) , y R4 es H o -C (O) (morfolinilo) ; o R6 es H, R5 es H, y R4 es H, F, -CN, etilo, butilo, hidroxietilo, dimetilaminoetilo, óxido de N, N-dimetiletamina, -OCH3, -NHC (O) CH3, -NH2, -N (etilo) 2, -C (O) CH3, -C (O) OH, -C (O) O (butilo) , -C (O) NH (ciclopropilo) , -C (O) NH (butilo) , -C (O) NH (fenilo) , -C (O) N (CH3) 2, -C (O) N (etilo) 2, -C (O) NHCH2CH2N (CH3) 2, -C (O) NH (hidroxietilo) , -C (CH3) 2CH2OH, -C (CH3) 2C (O) OCH2CH3, -CH2CH2NH (butilo) , -CH2CH2 (azetidinilo) , -CH2CH2 (imidazolilo) , -CH2CH2 (pirrolidinilo) , -C (CH3) 2C (O) NH (oxetanilo) , -CH2CH (CH2OMNHC (O) (pirrolidinilo) , -CH2CH (CH2OH) NHC (O) (piperidinilo) , -C (CH3) 2C (O) NHCH2CH2N (CH3) 2, -NHC (O) CH2 (pirrolidinilo) , -C (CH3) 2C (O) NH (ciclopropilo) , -C (CH3) 2C (O) NHCH2CH2OH, -S (O) 2N (CH3) 2, -C (CH3) 2C (O) OH, -S (O) 2CH3, -S (O) 2CF3, -S (O) 2CH2CH2N (CH2CH3) 2, pirrolidinilo, oxazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, 4-hidroximorfolinilo, morfolinonilo, piperidinilo, N-metil piperidinilo, N- (butil-OC (O) ) piperidinilo, 1- (etil-OC (O) ) -4-metilpiperidinilo, 1, 4-dimetilpiperidinilo, N-acetilpiperazinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo, N-propilpiperazinilo, N-ciclopropil-piperazinilo, N-ciclobutilpiperazinilo, N- (bencil-OC (O) ) piperazinilo, -C (O) (azetidinilo) , -C (O) (pirrolidinilo) , -C (O) (morfolinilo) , -C (O) (piperidinilo) , -C (O) (N-metilpiperazinilo) , -C (O) (N-hidroxietilpiperazinilo) , -CH2 (morfolinilo) , -CH2 (oxazolidinonilo) ,
G es:
i) -NRbCH2- (fenilo) o -NRbCH2CH2- (fenilo) ; ii) tiofenilo; metilpirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, piridinilo; indolilo; isoindolinilo; benzofuranilo; N-metilpirazolilo; dimetilmorfolinilo; morfolinilo opcionalmente sustituido con fenilo, -CH2C (O) OH, -CH2C (O) NH (fenilo) o -CH2S (O) 2 (fenilo) ; piperizinilo opcionalmente sustituido con =O, -CH2C (O) OCH3 o -C (O) (bencilo) ; N-metil piperazinilo sustituido con -CH2C (O) OCH3; tiazolilo sustituido con -NH (propilo) o -N (propil) (C (O) (O-butilo) ; o 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado entre -C (O) (fenilo) , -C (O) CH3 o -C (O) butilo; iii)
vi) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3, propilo, F, Cl, -CF3, -CN, -NH2, alcoxi C1-3, -CH2OCH3, -CH2NHC (O) CH3, -CH2NHC (O) (fenilo) , -C (O) CH3, -C (O) - (pirrolidinilo) , fenoxi, -C (O) OH, -C (O) O- (t-butilo) , -C (O) NHCH3, -C (O) N (CH3) 2, -C (O) NHCH2 (fuzanilo) , -NHS (O) 2 (CH3) , -NHS (O) 2 (fenilo) , -NHC (O) (fenilo) , -NHC (O) (t-butilfenilo) y/o -NHC (O) NH (fenilo) ; v)
en las que Q1 es:
a) H, -C (O) OH, -C (O) NH (t-butilfenilo) , -O (fenilo) , -NH2, -NH (pirirriidinilo) , -N (pirimidinilo) 2, -N (CH3) C (O) (fenilo) , -CH2OH, -CH2NH2, -CH2C (O) OCH2CH3, -CH2NHC (O) O (butilo) , -CH2CH2NHC (O) O (butilo) o indolilo; b) -NHC (O) -B1, en el que B1 es -CH3, propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, butilciclohexilo, t-butoxi, fenoxi, benzofenonilo, naftalenilo, metoxinaftalenilo o antracenilo;
c) -NHC (O) -B2, en el que B2 es piperidinilo, furanilo, morfolinilo, pirazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, quinolinonilo, quinoxalinilo, 2, 3-dihidrobenaodioxinilo, fluorenonilo, tiofenilo, pirazolilo, innidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo o pirimidinilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, propilo, butilo, -NH2, Cl, -CF3, -C (O) O (butilo) y/o piridinilo; d) -NHC (O) CH2-B3, en el que B3 es un -N (CH3) 2, fenilo, piridinilo o metilindolilo; e)
en la que cada Rs es independientemente -CH3; butilo; -CF3; halo; -OH; -C (O) CH3; -NHC (O) CH3;
-C (O) OCH3; -C (O) OCH2CH3; -OCH3; propoxi; -OCF2CHF2; -N (CH3) 2; -S (O) 2CH3; -NHC (O) O (butilo) ; -CH2NHC (O) (t-butilo) ; fenoxi; pirrolilo; tiofenilo; pirazolilo; imidazolilo; metil oxadiazolilo; triazolilo; tetrazolilo; metil tetrazolilo; piridinilo; pirimidinilo; piridinonilo; N-metil piperizinilo, indolilo, benzoimidazolilo, cromenonilo o fenilo sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, -OH, F y/o Cl;
f) -NHS (O) 2-B4, en el que B4 es fenilo, trifluorometil fenilo, tiofenilo, dimetil isoxazolilo o metil imidazolilo; g) -NHC (O) NN-B5, en el que B5 es fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CH3, etilo, butilo, -CN, -CF3, -OCH3, -C (O) O (etilo) , -C (O) O (t-butilo) , -SCH3, -C (O) CH3 y/o -O (ciclopentilo) ; h) -NHC (O) NH-B6, en el que B6 es pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo o piridinilo,
estando cada uno de los mismos sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, butilo, Br, -CF3, ciclopropilo, -S (etilo) y/o -C (O) O (etilo) ; o i) -NHC (O) NH-B7, en el que B7 es propilo, cloroetilo, cicloalquilo C5-6, bencilo, -CH2CH2- (fenilo) o -CH2- (furanilo) ;
vi)
en la que Q1 es H, -NH2, fenilo, -C (O) OH, -NHC (O) (t-butilo) , -NHC (O) (fenilo) , -NHC (O) (trifluorometilfenilo) , -NHC (O) O (t-butilo) , -C (O) NH (fenilo) , -C (O) NH (t-butil fenilo) o -NHC (O) NH (metil tiazolilo) ; vii)
en las que Q1 es H, -OH, -OC (O) (fenilo) , -NHC (O) (fenilo) , -NHCH (CH3) (metoxifenilo) o -NHC (O) NH (tiazolilo) ; o viii)
7. Una composición farmacéutica que comprende; un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 35
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en terapia en el tratamiento de un trastorno alérgico y/o una enfermedad autoinmunitaria y/o enfermedad inflamatoria.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en terapia en el tratamiento del cáncer.
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