Análogos de propofol, procedimiento para su preparación, y procedimientos de uso.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en

(4-fluorofenil)-(4-hidroxi-3,

5-diisopropilfenil)metanona,

(4-(trifluorometil)fenil)-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)metanona,

(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)-(4-nitrofenil)metanona,

(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)metanona,

(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)-(4-yodofenil)metanona,

(4-cianofenil)-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)metanona,

(4-bromofenil)-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)metanona, y

(4-clorofenil)-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)metanona.

Análogos de propofol, procedimiento para su preparación, y procedimientos de uso Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de propofol. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de dialquilfenol propofol para-sustituidos, procesos para su preparación, y composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos.

Antecedentes de la invención El propofol (2, 6-diisopropilfenol, fórmula I) , es un agente hipnótico de acción rápida, efectivo para la inducción y mantenimiento de la anestesia (véase, por ejemplo, Rees y col., Annu. Rep. Med. Chem., 31, 41-50 (1996) , y Trapani y col., Curr. Med. Chem., 7.249 (2000) ) . El propofol también se usa para la sedación intravenosa (iv) mediante infusiones controladas según el objetivo (véase, por ejemplo, Leitch, Br. Dent. J., 194, 443 (2003) ) .

La inducción de la anestesia con propofol es rápida, y se puede alcanzar el mantenimiento mediante infusión continua o mediante dosis en bolos intermitentes. El propofol se está convirtiendo en el anestésico de elección para la cirugía ambulatoria en pacientes de consulta externa. Su mayor ventaja es la recuperación rápida, incluso después de largos periodos de anestesia. También se ha observado una incidencia particularmente baja de náuseas y vómitos postoperatorios. Las desventajas del propofol incluyen una incidencia relativamente alta de apnea, reducciones de la presión arterial, y dolor tras la inyección.

Una gran cantidad de pruebas experimentales acumuladas en la pasada década demuestran que la neurotransmisión inhibidora central GABAérgica representa una importante diana mediadora de alguna de las acciones farmacológicas del propofol. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados, cuya acción se produce por su interacción selectiva con al menos dos clases de receptores de GABA, particularmente los receptores GABAA y GABAB. Mientras que los receptores GABAB son miembros de la superfamilia de los receptores unidos a proteína G y están acoplados con canales de K+ y Ca+2, los receptores GABAA son un canal iónico alostérico inhibidor dependiente de neurotransmisor acoplado a un canal de cloro integral (véase, por ejemplo, Sieghart, Pharmacol. Rev., 47, 181 (1995) ) . Los receptores GABAA están compuestos por una serie de subunidades filogenéticamente relacionadas (α1-6, β1-4, γ1-3, δ, ε, pl-3) , que se ensamblan conjuntamente para formar una estructura pentamérica que contiene un canal de Cl-central. Los receptores GABAA expresan una farmacología compleja. Se ha comunicado que una serie de distintas clases de fármacos (por ejemplo, benzodiacepinas y compuestos similares a benzodiacepinas, beta-carbolinas, esteroides, barbitúricos, alcoholes, picrotoxina, y biciclofosforotionato de terc-butilo (TBOB) ejercen sus efectos interactuando con sitios moduladores específicos de este receptor (véase, por ejemplo, Barnard y col., Pharmacol. Rev., 50, 291 (1998) ) . También se han notificado los efectos del propofol en la conductancia del canal GABAA en neuronas de hipocampo de rata cultivadas (véase, por ejemplo, Eghbali y col., Eur. J. Pharmacol., 468 (2) , 75-82 (2003) ) . El dominio extracelular del receptor GABAA contiene dos sitios de unión a GABA que, cuando están ocupados, inducen la apertura del canal y posterior desensibilización. El receptor también tiene sitios de unión para moduladores alostéricos, incluyendo algunos anestésicos generales.

Se ha observado que la acción de los anestésicos generales puede estar mediada por una subunidad específica del receptor GABAA (véase, por ejemplo., Sanna y col., Mol. Pharmacol., 47.213 (1995) ) . De hecho, se ha demostrado que el propofol produce una fuerte activación de corriente de CI-en los receptores homodiméricos β1 así como en los receptores α1β1, α1β1γ2, y β1γ2. Se ha demostrado en ensayos electrofisiológicos que el propofol potencia alostéricamente la acción del GABA en el receptor GABAA (véase, por ejemplo, Hales y col., Br. J. Pharmcol., 104, 619 (1991) ) , y también prolonga las corrientes inhibidoras postsinápticas mediadas por los receptores GABAA (véase, por ejemplo, Orser y col., J. Neurosci. 14, 7747 (1994) ) . El propofol también puede abrir el canal iónico del receptor GABAA en la ausencia de GABA, aunque esto ocurre habitualmente a mayores concentraciones de propofol de las necesarias para potenciar la respuesta submáxima del receptor de GABA (véase, por ejemplo, Jones y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, 962 (1995) ) . También se ha observado que el propofol y los análogos del mismo produjeron la pérdida del reflejo de enderezamiento en renacuajos en la acción del receptor GABAA α1β2γ2 (véase, por ejemplo, Krasowski y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 297, 338 (2001) ) .

Recientemente, Patel y col., Br. J. of Pharm., 139, 1005 (2003) notificaron que la activación por propofol del sistema endocanabinoide, posiblemente por medio del catabolismo de anandamida, contribuye a las propiedades sedantes del propofol, y que la amida hidrolasa de ácidos grasos podría ser una nueva diana para el desarrollo de anestésicos.

El propofol no se une a los sitios de unión del GABA. Este se podría unir en una hendidura cerca de los extremos extracelulares de los segmentos M2 y M3 transmembrana de la subunidad β (véase, por ejemplo, Williams y col., J. Neurosci. 22, 7417 (2002) ) . Los efectos del propofol en la cinética de los canales sugieren que este se estabiliza como un estado de doble ligando de preapertura no conductor (véase, por ejemplo, Bai y col., J. Neurosci. 19, 10635 (1999) ) . A baja concentración (0, 5 μM) , el propofol potencia una corriente inducida por concentraciones submáximas de GABA pero no activa directamente los receptores GABAA. A concentraciones 20 veces mayores, el propofol activa directamente los receptores, causando la apertura de los canales en la ausencia de GABA (véase, por ejemplo, Lam y Reynolds, Brain Res., 784, 178 (1998) ) .

Se ha usado el propofol en el tratamiento de patologías relacionadas con la presencia de radicales libres de oxígeno (véase, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nº 5.308.874 y 5.461.080) . Se ha demostrado que el propofol repara el daño neurológico causado por radicales libres de oxígeno in vitro (véase, por ejemplo, Sagara y col., J. Neurochem., 73, 2524 (1999) y Jevtovic-Todorovic y col., Brain Res., 913, 185 (2001) ) y se ha usado in vivo para tratar lesiones craneoencefálicas (véase, por ejemplo, Kelly y col., J. of Neurosurger y , 90, 1042 (1999) ) .

Existen pruebas que sugieren que el propofol puede proteger a las células endoteliales frente al estrés oxidativo inhibiendo la transcripción y expresión proteica de eNOS (véase, por ejemplo, Peng y col., Chin. Med. J. (Engl) , 116 (5) , 731-5 (2003) ) . Además, el propofol potencia la tolerancia isquémica de los corazones de mediana edad, principalmente inhibiendo la peroxidación de lípidos (véase, por ejemplo, Xia y col., Cardiovasc. Res., 59, 113 (2003) ) .

La búsqueda de nuevos ligandos con alta afinidad para el receptor GABAA ha conducido a la síntesis de numerosos análogos de propofol, y a la determinación de una relación estructura-actividad de la afinidad de unión del propofol a GABAA (revisado por, por ejemplo, por Trapani y col., Curr. Med. Chem., 7, 249 (2000) ) . La preparación de análogos del propofol se ha desvelado en, por ejemplo, Trapani y col., J. Med. Chem., 41, 1846 (1998) .

Es posible modificar la estructura molecular de propofol a fin de optimizar todas sus diversas actividades (por ejemplo, actividades anestésica, sedante y anticonvulsiva) o para producir fármacos con acciones más selectivas. La introducción de sustituyentes de halógeno o benzoilo en la posición para del grupo fenilo del propofol produjo una serie de moléculas que inhiben la unión de t-[35S]butilbicilcofosforotionato a los receptores GABAA y potencian las corrientes evocadas por GABA en estos receptores con una eficacia similar a o mayor que el propofol (véase, por ejemplo, Trapani y col., anteriormente mencionado) .

En único procedimiento reconocido para suministrar alquilfenoles es mediante inyección intravenosa en una emulsión de base lipídica. Después de la administración iv, el propofol se distribuye rápidamente de la sangre a las áreas elevadamente perfundidas, tales como corazón, pulmón e hígado y a los tejidos debido a su alta solubilidad en lípidos. Esta alta solubilidad permite que el propofol atraviese la barrera hematoencefálica fácilmente.

Desde un punto de vista clínico, pueden encontrarse varios efectos adversos en los pacientes que se... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en (4-fluorofenil) - (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) metanona, (4- (trifluorometil) fenil) - (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) metanona, (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) - (4-nitrofenil) metanona, (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) - (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) metanona, (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) - (4-yodofenil) metanona, (4-cianofenil) - (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) metanona, (4-bromofenil) - (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) metanona, y (4-clorofenil) - (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) metanona.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica comprende nanopartículas de dicho compuesto y un vehículo anestésico farmacéuticamente aceptable.

3. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que la composición farmacéutica es administrada por administración oral, administración respiratoria nasal, administración intravenosa, infusión continua, inyección de bolo, administración rectal, administración vaginal, administración sublingual, administración cutánea, o cuando la composición comprende nanopartículas de dicho compuesto, por administración intramuscular

o administración transdérmica.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en (4-fluorofenil) - (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) metanona, (4- (trifluorometil) fenil) - (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) metanona, (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) - (4-nitrofenil) metanona, (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) - (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) metanona, (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) - (4-yodofenil) metanona, (4-cianofenil) - (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) metanona, (4-bromofenil) - (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) metanona, y (4-clorofenil) - (4-hidroxi-3, 5-diisopropilfenil) metanona, para su uso en la inducción a la sedación, hipnosis, sueño o anestesia general.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 para su uso en la inducción a la sedación, hipnosis, sueño o anestesia general, en la que la composición farmacéutica comprende nanopartículas de dicho compuesto y un vehículo anestésico farmacéuticamente aceptable.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 para su uso en la inducción de la sedación, hipnosis, sueño o anestesia general, en la que la composición farmacéutica es administrada mediante administración oral, administración nasal respiratoria, administración intravenosa, infusión continua, inyección en bolo, administración rectal, administración vaginal, administración sublingual, administración cutánea, o cuando la composición comprende nanopartículas de dicho compuesto, mediante administración intramuscular o administración transdérmica.