Compuestos de alfa cetoamida como inhibidores de cisteína proteasa.

Un compuesto de Fórmula (I):

donde:

R1 es hidrógeno o alquilo;

R2 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, y halo;

R3 es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo;

R4 es alquilo; o

R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están anclados forman cicloalquileno sustituido opcionalmente con de uno a cuatro halo o heterocicloalquileno sustituido opcionalmente con alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o haloalquilo;

R5 es alquilo, haloalquilo sustituido opcionalmente con cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterocicloalquilalquilo, -(alquileno)-X-R9, donde X es -S-, -SO-, -SO2- o -NHSO2- y R9 es alquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, en donde el anillo aromático o alicíclico en R5 está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Ra seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, y halo; o sustituido opcionalmente con uno o dos Rb seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, y alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado entre ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, acilalquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, heterocicloalquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, -CONRR' (donde R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o heterocicloalquilalquilo o R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están anclados forman heterocicloamino), aminosulfonilo, -SO2R11 (donde R11 es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquil), y un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con al menos uno -NRR' donde R es hidrógeno, 30 alquilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterocicloalquilalquilo y R' es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilo, o aminosulfonilo; y adicionalmente en donde el anillo aromático o alicíclico en Rc está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Rd seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, y halo; R6 es haloalquilo;

R7 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y

R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo anclado a través de un átomo de carbono en donde el anillo aromático o alicíclico en R8 está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Re seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilsulfonilo, y aminosulfonilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos de alfa cetoamida como inhibidores de cisteína proteasa

Campo de la invención La presente invención está dirigida a compuestos que son inhibidores de cisteína proteasas, en particular, catepsinas B, K, L, F, y S y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por estas proteasas. La presente invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a los procedimientos para prepararlos.

Estado de la técnica Las cisteína proteasas representan una clase de peptidasas caracterizadas por la presencia de un residuo de cisteína en el sitio catalítico de la enzima. Las cisteína proteasas están asociadas con la degradación y el procesamiento normales de las proteínas. La actividad aberrante de las cisteína proteasas, p. ej., como resultado de un incremento de la expresión o una intensificación de la activacion, no obstante, puede tener consecuencias patológicas. En este sentido, ciertas cisteína proteasas están asociadas con numerosos estados de enfermedad, incluyendo artritis, distrofia muscular, inflamación, invasión tumoral, glomerulonefritis, malaria, enfermedad periodontal, leucodistrofia metacromática y otros. Por ejemplo, en los tumores se encuentra un incremento de los niveles de catepsina B y una redistribución de la enzima; sugiriendo de ese modo un papel para la enzima en la invasión tumoral y la metástasis. Además, la actividad aberrante de la catepsina B está implicada en estados de enfermedad tales como artritis reumatoide, osteoartritis, Pneumocystis carinii, pancreatitis aguda, enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias y trastornos de huesos y articulaciones.

La expresión prominente de la catepsina K en osteoclastos y células multinucleadas relacionadas con osteoclastos y su elevada actividad colagenolítica sugieren que la enzima está implicada en la resorción ósea mediada por osteoclastos y, por consiguiente, en anomalías óseas tales como las que se producen en la osteoporosis. Además, la expresión de la catepsina K en el pulmón y su actividad elastinolítica sugieren que la enzima juega también un papel en los trastornos pulmonares.

La catepsina L está implicada en la proteolisis lisosomal normal así como en varios estados de enfermedad, incluyendo, pero no limitados a, la metástasis de los melanomas. La catepsina S está implicada en la enfermedad de Alzheimer y ciertos trastornos autoinmunitarios, incluyendo, pero no limitados a diabetes de comienzo juvenil, esclerosis múltiple, pénfigo vulgar, enfermedad de Graves, miastenia grave, lupus eritematoso generalizado, artritis reumatoide, dolor neuropático, y tiroiditis de Hashimoto. Además, la catepsina S está implicada en: trastornos alérgicos, incluyendo, pero no limitados a asma; y respuestas inmunitarias alogénicas, incluyendo, pero no limitadas a, rechazo de transplantes de órganos o injertos de tejidos. Algunos inhibidores de catepsina conocidos se describen en el documento WO 2003/024924.

En vista de las numerosas enfermedades en las que se reconoce que un incremento en la actividad cisteína proteasa contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad, las moléculas que inhiben la actividad de esta clase de enzimas, en particular las moléculas que inhiben las catepsinas B, K, L, F, y/o S, serán útiles por lo tanto como agentes terapéuticos.

Compendio de la invención En un aspecto, esta invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) :

donde: R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, o halo; R3 es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; R4 es alquilo; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están anclados forman cicloalquileno sustituido opcionalmente con uno a cuatro flúoros o heterocicloalquileno sustituido opcionalmente con alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o haloalquilo; R5 es alquilo, haloalquilo sustituido opcionalmente con cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterocicloalquilalquilo, - (alquileno) -X-R9 donde X es -S-, -SO-, -SO2-, o -NHSO2- y R9 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, en donde el anillo aromático o alicíclico en R5 está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Ra seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo; o sustituido opcionalmente con uno o dos Rb seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, acilalquilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, heterocicloalquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi,

R11

aminocarbonilo, aminosulfonilo, o -SO2R11 (donde es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo) ; y adicionalmente en donde el anillo aromático o alicíclico en Rc está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Rd seleccionados independientemente entre alquilo, alquilsulfonilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, o halo; R6 es haloalquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo anclado a través de un átomo de carbono en donde el anillo aromático o alicíclico en R8 está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Re seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, aminocarbonilo, o aminosulfonilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En un segundo aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables mezclado con uno o más excipientes adecuados.

También se describe un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal mediada por cisteína proteasas, en particular catepsina S, cuyo método comprende administrar al animal una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables mezclado con uno o más excipientes adecuados.

En un cuarto aspecto, esta invención se refiere a procedimientos para preparar compuestos de Fórmula (I) .

También se describe un método para tratar un paciente que experimente una terapia en donde la terapia causa una respuesta inmunitaria, preferiblemente una respuesta inmunitaria dañina, en el paciente que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la respuesta inmunitaria está mediada por moléculas de clase II del MHC. El compuesto de esta invención se puede administrar antes de, simultáneamente, o después de la terapia. Preferiblemente, la terapia implica el tratamiento con un agente biológico. Preferiblemente, la terapia implica tratamiento con una molécula pequeña.

Preferiblemente, el agente biológico es una proteína, preferiblemente una proteína, más preferiblemente un anticuerpo monoclonal. Más preferiblemente, el agente biológico es Remicade®, Refacto®, Referon-A®, Factor VIII, Factor VII, Betaseron®, Epogen®, Enbrel®, Interferón beta, Botox®, Fabrazyme®, Elspar®, Cerezyme®, Myobloc®, Aldurazyme®, Verluma®, Interferón alfa, Humira®, Aranesp®, Zevalin® o OKT3,

Preferiblemente, el tratamiento implica el uso de heparina, heparina de bajo peso molecular, procainamida o hidralazina.

También se describe un método para tratar una respuesta inmunitaria en un animal que está causada por la administración de un agente biológico al animal cuyo método comprende administrar al animal que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se describe adicionalmente un método para llevar a cabo una prueba clínica para un agente biológico que comprende administrar a un individuo que participe en la prueba clínica un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con el agente biológico.

También se describe un método para tratar profilácticamente un paciente que experimente tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

donde:

R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, y halo; R3 es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; R4 es alquilo; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están anclados forman cicloalquileno sustituido opcionalmente con de uno a cuatro halo o heterocicloalquileno sustituido opcionalmente con alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo,

acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o haloalquilo; R5 es alquilo, haloalquilo sustituido opcionalmente con cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterocicloalquilalquilo, - (alquileno) -X-R9, donde X es -S-, -SO-, -SO2- o -NHSO2- y R9 es alquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, en donde el anillo aromático o alicíclico en R5 está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Ra seleccionados independientemente entre alquilo,

haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, y halo; o sustituido opcionalmente con uno o dos Rb seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, y alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado entre ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, acilalquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo,

heterocicloalquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, -CONRR' (donde R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o heterocicloalquilalquilo o R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están anclados forman heterocicloamino) , aminosulfonilo, -SO2R11 (donde R11 es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquil) , y un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con al menos uno -NRR' donde R es hidrógeno, alquilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterocicloalquilalquilo y R' es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilo, o aminosulfonilo; y adicionalmente en donde el anillo aromático o alicíclico en Rc está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Rd seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, y halo; R6 es haloalquilo; R7 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo anclado a través de un átomo de carbono en donde el anillo aromático o alicíclico en R8 está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Re seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilsulfonilo, y aminosulfonilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno y R2 es ciclopropilo, 1-feniletilo, o 1H-pirazol-5-ilo. 45

3. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno y R2 es ciclopropilo.

4. El compuesto de la Reivindicación 2 o 3, en donde R3 es hidrógeno y R4 es alquilo.

5. El compuesto de la Reivindicación 2 o 3, en donde R3 es hidrógeno y R4 es metilo, etilo, propilo o butilo.

6. El compuesto de la Reivindicación 2 o 3, en donde R3 es hidrógeno y R4 es etilo.

7. El compuesto de la Reivindicación 1, 2 o 3, en donde R3 y R4 son alquilo. 55

8. El compuesto de la Reivindicación 2 o 3, en donde R3 y R4 son independientemente metilo o etilo.

9. El compuesto de la Reivindicación 2 o 3, en donde R3 y R4 son metilo.

10. El compuesto de la Reivindicación 1, 2 o 3, en donde R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están anclados forman cicloalquileno.

11. El compuesto de la Reivindicación 2 o 3, en donde R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están anclados forman ciclopropileno.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R6 es haloalquilo y R7 y R8 son hidrógeno.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en donde R6 es 2, 2, 2-trifluoroetilo o 1, 1, 2, 2, 2pentafluoroetilo y R7 y R8 son hidrógeno.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R6 es haloalquilo, R7 es haloalquilo, y R8 es hidrógeno.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R6 es haloalquilo, R7 es alquilo, y R8 es hidrógeno.

16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en donde R6 es haloalquilo, R7 es hidrógeno, y R8 es arilo sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Re.

17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en donde R6 es trifluorometilo o difluorometilo, R7 es hidrógeno, y R8 es 4-fluorofenilo, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4-, o 3, 5-difluorofenilo.

18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en donde R6 es haloalquilo, R7 es hidrógeno, y R8 es heteroarilo sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Re.

19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en donde R5 es cicloalquilalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Ra seleccionados independientemente entre alquilo y halo o un Rc seleccionado entre aralquilo y heteroaralquilo.

20, El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en donde R5 es 1-metilciclopentilmetilo, 1metilciclohexilo, 1-metilciclobutilo, 1-metil-3, 3-difluorociclobutilmetilo, 1-metil-4, 4-difluorociclohexilmetilo, 1-bencilciclopropilmetilo, 1-tiazol-2-ilmetilciclopropil-metilo, o 1-metil-3, 3-difluorociclopentilmetilo.

21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en donde R5 es alquilo.

22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en donde R5 es haloalquilo sustituido con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo.

23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en donde R5 es 2, 2-difluoro-3-fenilpropilo, 2, 2-difluoro3-tetrahidropiran-4-ilpropilo, 2, 2-difluoro-3-morfolin-1-ilpropilo, 2, 2-difluoro-3-piridin-2-ilpropilo, 2, 2-difluoro-3-piridin-3ilpropilo, o 2, 2-dicloro-3-fenilpropilo.

24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en donde R5 es - (alquileno) -S (O) 2-R9 donde R9 es alquilo.

25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en donde R5 es metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, propil-1-sulfonilmetilo, 2-metilpropilsulfonil-metilo, 2-metilsulfoniletilo, o 2-etilsulfoniletilo.

26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en donde R5 es - (alquileno) -S (O) 2-R9 donde R9 es arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Ra seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, y halo; o sustituido opcionalmente con uno o dos Rb seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, y alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, - CONRR' (donde R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o heterocicloalquilalquilo o R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están anclados forman heterocicloamino) , aminosulfonilo, -SO2R11 (donde R11 es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo) , y un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical

hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con al menos un -NRR' donde R es hidrógeno, alquilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterocicloalquilalquilo y R' es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilo, o aminosulfonilo; y adicionalmente, en donde el anillo aromático o alicíclico en Rc está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres Rd seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, y halo.

27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en donde R5 es 2-difluorometoxifenilmetanosulfonilmetilo, 2-fenilsulfoniletilo, 4-fluorofenilmetanosulfonilmetilo, 4-aminocarbonilfenilmetanosulfonilmetilo, 4-piperazin-1-ilfenilmetanosulfonilmetilo, 2-fluorofenilmetanosulfonilmetilo, 3-fluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2, 4, 6trifluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2-, 3-, o 4-trifluorometilfenilmetanosulfonil-metilo, fenilmetanosulfonilmetilo, 2- (2-, 3-, o 4-trifluorometilfenil) sulfoniletilo, fenilmetanosulfonilmetilo, o 2- (2-, 3-, o 4-fluorofenil) sulfoniletilo.

28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en donde R5 es piridin-2-ilmetanosulfonil-metilo, piridin3-ilmetanosulfonilmetilo, piridin-4-ilmetanosulfonilmetilo, 3-difluoro-metoxipiridin-2-ilmetanosulfonilmetilo, 2difluorometoxipiridin-3-ilmetano-sulfonilmetilo, 4-difluorometoxipiridin-3-ilmetanosulfonilmetilo, 3-difluorometoxipiridin-4-ilmetanosulfonilmetilo, pirimidin-2-ilmetanosulfonilmetilo, pirimidin-5-ilmetanosulfonilmetilo, 3trifluorometilpiridin-2-ilmetanosulfonilmetilo, 4-trifluorometilpiridin-3-ilmetanosulfonilmetilo, 3, 5-dimetilisoxazol-4ilmetano-sulfonilmetilo, 2-fluorofuran-5-ilmetanosulfonilmetilo, 2-metiltiazol-4-ilmetanosulfonilmetilo, furan-2ilmetanosulfonilmetilo, 2-piridin-2-iletanosulfonilmetilo, 2-piridin-3-iletanosulfonilmetilo, 2-piridin-4iletanosulfonilmetilo, 2-piridin-3-il-sulfoniletilo, 2-piridin-4-ilsulfoniletilo, 3-piridin-3-ilsulfonilpropilo, 1, 3, 5-triazin-2-ilmetanosulfonilmetilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilmetanosulfonilmetilo, oxazol-5-il-metanosulfonilmetilo, tiazol-5-ilmetanosulfonilmetilo, o tiazol-2-ilmetano-sulfonilmetilo.

29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en donde R5 es - (alquileno) -S (O) 2-R9 donde R9 es cicloalquilalquilo.

30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18, en donde R5 es ciclopropilmetanosulfonilmetilo.

31. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde: R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están anclados forman piperidin-4-ilo sustituido en el átomo de nitrógeno con etilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo o ciclopropilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, o 1, 1dioxotetrahidrotiopiran-4-ilo.

32. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde: R1 es hidrógeno, R2 es ciclopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es etilo, R5 es 2-metilsulfoniletilo, R6 es trifluorometilo, R7 es hidrógeno y R8 es 4-fluorofenilo, es decir N-ciclopropil-3-{4-metanosulfonil-2-[2, 2, 2-trifluoro-1- (4-fluorofenil) -etilamino]-butirilamino}-2-oxo-pentanamida.

33. El compuesto de la Reivindicación 32 que es N-ciclopropil-3S-{4-metanosulfonil-2S-[2, 2, 2-trifluoro-1S- (4-fluorofenil) -etilamino]-butirilamino}-2-oxo-pentanamida.

34. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde: R1 es hidrógeno, R2 es ciclopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es etilo, R5 es 2-fenilsulfonilmetilo, R6 es trifluorometilo, R7 es hidrógeno y R8 es 4-fluorofenilo, es decir N-ciclopropil-3-{3-bencenosulfonil-2-[2, 2, 2-trifluoro-1- (4-fluorofenil) -etilamino]-propionilamino}-2-oxo-pentanamida.

35. El compuesto de la Reivindicación 34 que es N-ciclopropil-3S-{3-bencenosulfonil-2R-[2, 2, 2-trifluoro-1S- (4-fluorofenil) -etilamino]-propionilamino}-2-oxo-pentanamida.

36. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde: R1 es hidrógeno, R2 es ciclopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es etilo, R5 es ciclopropilmetilsulfonilmetilo, R6 es perfluoropropilo, R7 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, es decir N-ciclopropil-3-[3-ciclopropilmetanosulfonil-2 (2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-heptafluoro-butilamino) -propionilamino]-2-oxo-pentanamida.

37. El compuesto de la Reivindicación 36 que es N-ciclopropil-3S-[3-ciclopropilmetanosulfonil-2R- (2, 2, 3, 3, 4, 4, 4heptafluoro-butilamino) -propionilamino]-2-oxo-pentanamida.

38. El compuesto de la Reivindicación 1 , en donde: R1 es hidrógeno, R2 es ciclopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es etilo, R5 es ciclopropilmetanosulfonilmetilo, R6 es trifluorometilo, R7 es hidrógeno y R8 es 4-fluorofenilo, es decir N-ciclopropil-3-{3-ciclopropilmetanosulfonil-2[2, 2, 2, -trifluoro-1- (4-fluoro-fenil) -etilamino]-propionilamino}-2-oxo-pentanamida.

39. El compuesto de la Reivindicación 38, que es N-ciclopropil-3S-{3-ciclopropilmetanosulfonil-2R-[2, 2, 2, -trifluoro-1S (4-fluoro-fenil) -etilamino]-propionilamino}-2-oxo-pentanamida.

40. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-39 5 mezclado con uno o más excipientes adecuados.

41. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-39 mezclado con uno o más excipientes adecuados, para su uso en un método para el tratamiento de la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la miastenia grave, la psoriasis, el pénfigo vulgar, la enfermedad de Graves, la miastenia grave, el lupus eritematoso generalizado, el asma, el dolor o la aterosclerosis.

42. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-39, para su uso en un método para el tratamiento de la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la miastenia grave, la psoriasis, el pénfigo vulgar, la enfermedad de Graves, la miastenia grave, el lupus eritematoso generalizado, el asma, el dolor o la aterosclerosis.