COMPUESTOS DE 1-((ADAMANTIL)ALQUIL)-3-((PIRIDINIL)ALQUIL)UREA COMO INHIBIDORES TNF-ALFA UTILES PARA ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
Un compuesto representado por la siguiente fórmula general [1] o una de sus sales,
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06076696.
Solicitante: SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 9-19, SHIMOSHINJO 3-CHOME,HIGASHIYODOGAWA-KU, OSAKA-SHI.
Inventor/es: INOUE, HIROYUKI, YAMAMOTO, NORIYOSHI, SUHARA, HIROSHI, BAN MASAKAZU, HORIUCHI,MASATO, ENOMOTO,HIROSHI.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 31 de Mayo de 2001.
Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/30 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de oxígeno.
- C07D213/32 C07D 213/00 […] › Atomos de azufre.
- C07D213/38 C07D 213/00 […] › que tienen solamente hidrógeno, o radicales hidrocarbonados, unidos al átomo de nitrógeno sustituyente.
- C07D213/40 C07D 213/00 […] › Atomo de nitrógeno sustituyente acilado.
- C07D213/56 C07D 213/00 […] › Amidas.
- C07D213/68 C07D 213/00 […] › unido en posición 4.
- C07D213/75 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación PCT:
- A61K31/4409 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos unicamente en posición 4, p. ej. isoniazida, iproniazida.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
- C07D213/30 C07D 213/00 […] › Atomos de oxígeno.
- C07D213/40 C07D 213/00 […] › Atomo de nitrógeno sustituyente acilado.
- C07D213/56 C07D 213/00 […] › Amidas.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia, Chipre.
Fragmento de la descripción:
Compuestos de 1-[(adamantil)alquil]-3-[(piridinil)alquil]urea como inhibidores TNF-a útiles para enfermedades autoinmunes.
Campo técnico
La presente invención se refiere a inhibidores de producción de TNF-a útiles como agentes terapéuticos para enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide.
Técnica anterior
El TNF-a (factor de necrosis tumoral a) es reconocido como una citocina que participa ampliamente en el mecanismo inmunitario de la biofilaxis, a través de la inflamación. Se conoce que una producción prolongada y excesiva de TNF-a es un factor que provoca las causas del daño tisular y diversas enfermedades. Los ejemplos de patologías en las que participa el TNF-a son muchas patologías, tales como artrorreumatismo, lupus eritematoso sistémico (LES), caquexia, enfermedad infecciosa aguda, alergia, pirexia, anemia, y diabetes (Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995). También se ha informado de que el TNF-a juega un papel importante en la patogénesis de la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, que son enfermedades autoinmunes (Andreas Eigler y col., Immunology Today, 18, 487, 1997).
A partir de estos informes, se espera que los compuestos que inhiben o suprimen la producción de TNF-a sean eficaces para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, y se han hecho diversos estudios (la bibliografía anterior: Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995, Andreas Eigler y col., Immunology Today, 18, 487, 1997). Recientemente, se ha informado también de que la metaloproteasa, que es una enzima proteolítica, participa en la secreción de TNF-a, y los inhibidores de metaloproteasa tienen efectos importantes en la inhibición de la producción de TNF-a y similares (traducción japonesa publicada del documento PCT Nº 508115/1997). Las publicaciones de patente japonesa abierta a consulta por el público Nº 44533/2000 y 119249/2000 desvelan compuestos que tienen efectos inhibidores en la producción de TNF-a. Todos estos compuestos son derivados de urea que tienen un átomo de azufre en cadenas laterales.
Los documentos WO-A1-99/50238 y EP-A-1103543 describen 1-[2-(1-adamantil)etil]-1-(2-hidroxietil)-3-(4-piridilmetil)-urea y 1-[2-(acetiltio)etil]-1-[2-(1-adamantil)etil]-3-(4-piridilmetil)-urea.
Estos dos compuestos comprenden un grupo hidroxilo y un grupo acetiltio en cada cadena alquílica, los cuales son grupos funcionales muy reactivos.
Tiene sentido buscar compuestos que tengan actividades inhibidoras de producción de TNF-a, y que sean útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, alergia y diabetes.
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención prepararon compuestos de diferentes estructuras y llevaron a cabo ensayos farmacológicos. Como resultado, los autores de la presente invención encontraron que los compuestos novedosos que tienen la estructura representada por la siguiente fórmula general [1] muestran excelentes actividades inhibidoras de la producción de TNF-a para conseguir la presente invención.
La presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula general [1] y una de sus sales (denominado en lo sucesivo como "el compuesto de la presente invención" siempre que no se indique otra cosas), y a composiciones farmacéuticas que lo comprenden como principio activo,
en la que
"A" es - (NR4) - ó -O-;
"B" es alquileno (C1-12) o alquenileno (C2-12) que puede contener -O-, -S-, -(NR7)-, -CO-, -N= o un grupo representado por la siguiente fórmula en su cadena,
en la que el alquileno (C1-12) y alquenileno (C2-12) pueden sustituirse por hidroxi, (C1-12) alcoxi, arilo, siloxi o un heterociclo saturado o insaturado y junto con "A" forman un heterociclo saturado;
R1 es alquilo (C1-12) o alquenilo (C2-12),
R2 es adamantilalquilo (C1-12), adamantiloxialquilo (C1-12), adamantilaminoalquilo (C1-12) o adamantilaminocarbonilalquilo (C1-12);
R3 es un anillo de piridina que podía tener uno o más sustituyente(s);
R4 es hidrógeno, alquilo (C1-12), adamantilalquilo (C1-12), carboxialquilo (C1-12), alcoxi (C1-12) carbonilo, alcoxi (C1-12) carbonilalquilo (C1-12), amino, alquil (C1-12) amino, acilamino o alcoxi (C1-12) carbonilamino;
R7 es hidrógeno o alquilo (C1-12);
"X" es O ó S; y
"n" es un número entero entre 1 y 5 con la condición de que 1-[2-(1-adamantil) etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil] urea o una de sus sales queda excluida con respecto a la fórmula [1] o una de sus sales.
Se aplican las mismas definiciones en lo sucesivo.
Los compuestos de la presente invención representados por la anterior fórmula general [1] son adecuados para formar composiciones farmacéuticas y son principios activos como inhibidores de la producción de TNF-a siendo útiles como agentes terapéuticos para enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, alergia y diabetes.
Se describe en detalle cada uno de los grupos definido en la fórmula general [1].
El alquileno es un alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a 12 átomos de carbono tal como metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, octametileno, decametileno, dodecametileno, metilmetileno, etiletileno, dimetiletileno, propiletileno, isopropiletileno o metiltrimetileno.
El alquenileno es un alquenileno de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y de dos a 12 átomos de carbono tales como vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, octenileno, butanodiilideno o metilpropenileno.
El alquilo es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a 12 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, isooctilo, t-butilo o 3,3-dimetilbutilo.
El alcoxi es un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a 12 átomos de carbono tales como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, hexiloxi, octiloxi, deciloxi, dodeciloxi, isopropoxi o t-butoxi.
El alquenilo es un alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a 12 átomos de carbono tales como vinilo, alilo, 3-butenilo, 5-hexenilo o isopropenilo.
El arilo es un anillo de hidrocarburo aromático tal como fenilo o naftilo, y el anillo puede tener uno o más sustituyente(s). Ejemplos de sustituyentes son alquilo, cicloalquilo, carboxi, amino, hidroxi, aminoalquilo, hidroxialquilo, nitro, ciano, halógeno, alquiloxi y similares.
El siloxi es un grupo orgánico que contiene silicio tal como trialquilsililoxi, dialquil(aril)sililoxi, alquil(diaril)oxi o triarilsililoxi.
El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
El heterociclo es, por ejemplo, un heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado de cinco a veinte miembros que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El heterociclo puede tener uno o más sustituyente(s). Ejemplos de sustituyentes son alquilo, cicloalquilo, carboxi, amino, hidroxi, aminoalquilo, hidroxialquilo, nitro, ciano, halógeno, alquiloxi, arilo, arilalquilo, un heterociclo saturado o insaturado y similares. Cuando el heterociclo anteriormente mencionado tiene nitrógeno o azufre en su anillo, el átomo se puede oxidar para que esté en la forma de N-óxido, S-óxido o similares.
Ejemplos específicos de heterociclo saturado son heterociclos monocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, homopiperidina y piperazina, que pueden tener nitrógeno en su anillo, morfolina, que puede tener nitrógeno y oxígeno en su anillo, y tiomorfolino, que tiene nitrógeno y azufre en su anillo. Estos se pueden condensar con un anillo de benceno y similares para formar heterociclos bicíclicos tal como tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina.
Sales en la presente...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general [1] o una de sus sales,
en la que
2. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1, en el que R2 es adamantil alquilo (C1-12).
3. El compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1,
4. El compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se selecciona entre el grupo constituido por
5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingrediente activo.
6. Un inhibidor de la producción de TNF-a que comprende el compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingrediente activo.
7. Un agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende el compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingrediente activo.
8. Un agente antirreumático que comprende el compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingrediente activo.
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