DERIVADOS DE AMINOALCOHOL.

Un compuesto de la fórmula [I]:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2005/017669.

Solicitante: ASTELLAS PHARMA INC..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-11, NIHONBASHI-HONCHO 2-CHOME, CHUO-KU,TOKYO 103-8411.

Inventor/es: HATTORI,KOUJI,C/O ASTELLAS PHARMA INC, TODA,SUSUMU,C/O ASTELLAS PHARMA INC, WASHIZUKA,KENICHI,C/O ASTELLAS PHARMA INC, ITO,SHINJI,C/O ASTELLAS PHARMA INC, TANABE,DAISUKE,C/O ASTELLAS PHARMA INC, ARAKI,TAKANOBU,C/O ASTELLAS PHARMA INC, SAKURAI,MINORU,C/O ASTELLAS PHARMA INC.

Fecha de Publicación: 21 de Abril de 2010.

Fecha Concesión Europea: 23 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C311/51 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono.
C07C323/63 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada está sustituida además por átomos de nitrógeno, que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
C07D209/42 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
C07D213/38 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › que tienen solamente hidrógeno, o radicales hidrocarbonados, unidos al átomo de nitrógeno sustituyente.
C07D213/70 C07D 213/00 […] › Atomos de azufre.

Clasificación PCT:

C07C317/46 C07C […] › C07C 317/00 Sulfonas; Sulfóxidos. › en que la estructura carbonada está sustituida además por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
C07C317/48 C07C 317/00 […] › en que la estructura carbonada está sustituida además por átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
C07D213/38 C07D 213/00 […] › que tienen solamente hidrógeno, o radicales hidrocarbonados, unidos al átomo de nitrógeno sustituyente.

Fragmento de la descripción:

Derivados de aminoalcohol.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos derivados de aminoalcohol y a sales de los mismos que son agonistas del receptor adrenérgico beta-3 (ß₃) y son útiles como un medicamento.

Antecedentes de la invención

La Publicación Internacional Nº WO 90/06299, publicada el 14 de junio de 1990, describe que los derivados de feniletanolaminas tienen un efecto sobre el metabolismo, preferiblemente reducción del nivel sanguíneo de azúcar y grasa corporal. La Publicación Internacional Nº WO 02/32897, publicada el 25 de abril de 2002, describe derivados de alfa-aril etanolaminas útiles como agonistas del receptor adrenérgico ß₃ y las Publicaciones Internacionales Nº WO 2004/002939, publicadas el 8 de enero de 2004 y el documento WO 2005/061433, publicado el 7 de julio de 2005, describen derivados de aminoalcohol útiles como agonistas del receptor adrenérgico ß₃.

Descripción de la invención

Esta invención se refiere a nuevos derivados de aminoalcohol que son agonistas del receptor adrenérgico ß₃ y sales de los mismos.

Más particularmente, se refiere a nuevos derivados de aminoalcohol y sales de los mismos que son útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos gastrointestinales, úlcera, vejiga hiperactiva, trastornos de micturia, pancreatitis, obesidad, diabetes, a procesos para su preparación, a una composición farmacéutica que los comprende y a un método de uso de los mismos terapéuticamente en el tratamiento y/o prevención de los trastornos mencionados anteriormente en un ser humano o un animal.

Un objeto de esta invención es proporcionar derivados de aminoalcohol novedosos y útiles y sales de los mismos que sean útiles para el tratamiento y/o prevención de los trastornos mencionados anteriormente.

Otro objeto de esta invención es proporcionar procesos para la preparación de dichos derivados de aminoalcohol y sales de los mismos.

Un objeto adicional de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda, como un ingrediente activo, dichos derivados de aminoalcohol y sales de los mismos.

Otro objeto más de esta invención es proporcionar un método terapéutico para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente en un ser humano o un animal, usando dichos derivados de aminoalcohol y sales de los mismos.

Los derivados de aminoalcohol objeto de esta invención son novedosos y pueden representarse por el compuesto de la siguiente fórmula [I]:

en la que

quadR¹ es hidrógeno, halógeno, nitro o amino, quadR² es hidrógeno, quadR³ es hidrógeno, quad-X- es

quaddonde -Y- es un enlace, -O-, -NH- o -CH₂-, y quadcada uno de R⁴, R⁵ y R⁶ es hidrógeno, quadR⁷ es alquilo C₁-C₈, cicloalquilo (C₃-C₈), -Z-R⁹ o -NHR⁹, quaddonde -Z- es -O- o -S-, y cada R⁹ es independientemente alquilo C₁-C₈ o cicloalquilo (C₃-C₈), y quadR⁸ es -D-E-R¹⁰, donde -D- es -CONHSO₂-, quadE es alquileno C₁-C₆, y quadR¹⁰ es -OH, o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con esta invención, los compuestos objeto pueden prepararse por procesos que se ilustran en los siguientes esquemas.

Proceso 1

Proceso 2

Proceso 3

Proceso 4

Proceso 5

Proceso 6

donde

quadcada uno de

quad-X-, R¹, R², R³, R⁷, R⁸, E y R¹⁰ es como se ha definido anteriormente, quadR^3}_a es un grupo protector de amino, quadR¹² es alquilo inferior, e quadY₁ es un grupo saliente.

Como para los compuestos de partida [II], [III], [Ia], [IV], [V], [VI], [Id], [VIII] y [IX], algunos de ellos son novedosos y pueden prepararse por los procedimientos descritos en las Preparaciones y Ejemplos que se mencionan a continuación o de una manera convencional.

En la descripción anterior y posterior de la presente memoria descriptiva, los ejemplos adecuados de las diversas definiciones que se incluyen dentro del alcance de la invención se explican con detalle más adelante.

El término "inferior" pretende indicar un grupo que tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 7, más preferiblemente de 1 a 6, aún más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono, a menos que se indique otra cosa.

"Alquilo inferior" y resto "alquilo inferior" adecuados pueden incluir uno lineal o ramificado que tiene de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 7, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, 1-metilpentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, hexilo, isohexilo, donde preferiblemente uno puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo o isobutilo.

Un "cicloalquilo (inferior)" adecuado puede incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, donde preferiblemente uno puede ser cicloalquilo (C₃-C₇), y más preferiblemente uno puede ser ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

Un "alquileno inferior" adecuado puede incluir alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 3,3-dimetiltrimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno y propileno, donde preferiblemente uno puede ser alquileno lineal que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

Un "halógeno" adecuado puede ser flúor, cloro, bromo y yodo, donde preferiblemente uno puede ser flúor o cloro.

Un "grupo saliente" adecuado puede incluir hidroxi, y un grupo reactivo obtenido a partir de hidroxi.

Un "grupo reactivo obtenido a partir de hidroxi" adecuado puede incluir un residuo ácido.

Un "residuo ácido" adecuado puede incluir halógeno [por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo], aciloxi [por ejemplo, acetoxi, tosiloxi, mesiloxi, trifluorometanosulfoniloxi].

Un ejemplo adecuado de "grupo...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula [I]:

en la que

R¹ es hidrógeno, halógeno, nitro o amino,

R² es hidrógeno,

R³ es hidrógeno,

-X- es

donde -Y- es un enlace, -O-, -NH- o -CH₂-, y

cada uno de R⁴, R⁵ y R⁶ es hidrógeno,

R⁷ es alquilo C₁-C₈, cicloalquilo (C₃-C₈), -Z-R⁹ o -NHR⁹,

donde -Z- es -O- o -S-, y cada R⁹ es independientemente alquilo C₁-C₈ o cicloalquilo (C₃-C₈), y

R⁸ es -D-E-R¹⁰, donde -D- es -CONHSO₂-,

E es alquileno C₁-C₆, y

R¹⁰ es -OH,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en

(1)4'-[2-[[(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isopropoxi-4-bifenil-carboxamida, (2)4'-[2-[[(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-(isopropiltio)-4-bifenilcarboxamida, (3)3-(Ciclohexiloxi)-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-etil]amino]-etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida, (4)3-(Ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida, (5)3-(Ciclohexiloxi)-N-[(2-hidroxietil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida, (6)N-[(3-Hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)-etil]amino]etil]-3-isopropoxi-4-bifenilcarboxamida, (7)3-(Ciclohexiloxi)-N-[(2-hidroxietil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida, (8)N-[(3-Hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)-etil]amino]etil]-3-propoxi-4-bifenil-carboxamida, (9)3-Ciclopentil-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-amino]-etoxi]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida, (10)4'-[2-[[(2R)-2-(4-Aminofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-isobutil-4-bifenilcarboxamida, (11)4'-[2-[[(2R)-2-(4-Aminofenil)-2-hidroxietil]amino]etoxi]-3-(ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida, (12)3-(Cicloheptiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]etil]4-bifenilcarboxamida, (13)3-(Ciclohexiloxi)-N-[(2-hidroxietil)sulfonil]-4'-[2-[[(1 S,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-feniletil]amino]etil]-4-bifenilcarboxamida, (14)3-(Ciclohexilamino)-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]-etoxi]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida, (15)3-(Ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4'-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)etil]amino]propil]-4-bifenilcarboxamida, (16)N-[(3-Hidroxipropil)sulfonil]-4'-[3-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridil)-etil]amino]propil]-3-isobutoxi-4-bifenilcarboxamida, (17)3-(Ciclohexiloxi)-N-[(3-hidroxi-3-metilbutil)sulfonil]-4'-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil] amino]etil]-4-bifenilcarboxamida, (18)3-(Ciclohexiloxi)-4'-[2-[[(2R)-2-(3-fluorofenil)-2-hidroxietil]-amino]etil]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-4-bifenilcarboxamida, (19)4'-[[2-[((2R)-2-(3-Clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-N-[(3-hidroxipropil)sulfonil]-3-iso-butoxi-4-bifenilcarboxamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como agonistas del receptor adrenérgico ß₃.

7. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de trastornos gastrointestinales, úlcera, vejiga hiperactiva, trastornos de micturia, pancreatitis, obesidad o diabetes.

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