Compuesto representado por la siguiente fórmula general [1] o sal del mismo,

en la que "A" es -(NR 4 )-o -(CR 5 CR 6 )-; "B" es alquileno (C1-12); R 1 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o ciclohexilo, pudiendo estar el alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) y ciclohexilo sustituidos con halógeno, ciclohexilo o arilo; R 2 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), ciclohexilo, ciclohexil-alquilo (C1-12) o fenil-alquilo (C1-12); R 3 es un anillo de piridina; R 4 , R 5 y R 6 son hidrógeno; y "X" es O

Campo técnico

La presente invención se refiere a inhibidores de la producción del TNF-α que son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades autoinmunitarias tal como artritis reumatoide.

Técnica anterior [0002] El TNF-α (factor de necrosis tumoral-α) se reconoce como una citocina que participa ampliamente en el mecanismo

inmunitario de biofilaxis a través de la inflamación. Se sabe que la producción prolongada y excesiva de TNF-α es un factor que provoca causas de daño tisular y diversas enfermedades. Ejemplos de patologías en las que participa el TNF-α son muchas patologías tales como artrorreumatismo, lupus

eritematoso sistémico (LES), caquexia, enfermedad infecciosa

aguda, alergia, pirexia, anemia y diabetes (Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995). También se notifica que el TNF-α desempeña un papel importante en la patogenia de la artritis reumatoide y enfermedad de Crohn, que son enfermedades autoinmunitarias (Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487, 1997). [0003] A partir de estos informes se espera que compuestos que

inhiben o suprimen la producción del TNF-α sean eficaces para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, y se han realizado diversos estudios (las referencias mencionadas anteriormente: Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995, Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487, 1997). Recientemente también se notificó que metaloproteasa, que es una enzima proteolítica, participa en la secreción del TNF-α y los inhibidores de metaloproteasa tienen efectos importantes sobre la inhibición de la producción del TNF-α y similares (traducción japonesa publicada de PCT n.º 508115/1997). Las publicaciones de patente japonesa abiertas a consulta por el público n.os 44533/2000 y 119249/2000 dan a

conocer compuestos que tienen efectos inhibidores de producción del TNF-α. Todos estos compuestos son derivados de urea que tienen un átomo de azufre en cadenas laterales. [0004] Es importante buscar compuestos que tengan actividades inhibidoras de la producción del TNF-α y que sean útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades autoinmunitarias

tales como artritis reumatoide, alergia y diabetes. Descripción de la invención [0005] Los presentes inventores prepararon compuestos que tienen diversas estructuras químicas y llevaron a cabo pruebas farmacológicas. Como resultado, los presentes inventores descubrieron que compuestos novedosos que tienen la estructura representada por la siguiente fórmula general [1] presentan excelentes actividades inhibidoras de la producción del TNF-α para realizar la presente invención. [0006] La presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula general [1] y sales de los mismos (a continuación en el presente documento denominado “el presente compuesto” siempre que no haya una condición), y composiciones farmacéuticas que lo comprenden como principio activo,

**(Ver fórmula)**

en la que “A” es -(NR4)-o -(CR5CR6)-; “B” es alquileno (C1-12); R1 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o ciclohexilo, pudiendo estar el alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) y ciclohexilo sustituidos con halógeno, ciclohexilo o arilo;

R2 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), ciclohexilo, ciclohexil-alquilo (C1-12), o fenil-alquilo (C1-12); R3 es un anillo de piridina; R4, R5 y R6 son hidrógeno; y “X” es O.

A continuación en el presente documento se aplican las mismas definiciones. [0008] Los presentes compuestos representados por la anterior fórmula general [1] son apropiados para constituir composiciones farmacéuticas y son principios activos de

inhibidores de la producción del TNF-α que son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, alergia y diabetes. [0009] Se describe en detalle cada grupo definido en la fórmula general [1]. [0010] El alquileno es alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene de uno a 12 átomos de carbono tal como metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, octametileno, decametileno, dodecametileno, metilmetileno, etiletileno, dimetiletileno, propiletileno, isopropiletileno o metiltrimetileno. [0011] El alquilo es alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de uno a 12 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, isooctilo, tbutilo o 3,3-dimetilbutilo. [0012] El alquenilo es alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de dos a 12 átomos de carbono tal como vinilo, alilo, 3-butenilo, 5-hexenilo o isopropenilo. [0013] El arilo es un anillo hidrocarbonado aromático tal como fenilo o naftilo, y el anillo puede tener uno o más sustituyentes. Ejemplos del sustituyente son alquilo, cicloalquilo, carboxilo, amino, hidroxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, nitro, ciano, halógeno, alquiloxilo y similares.

El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. [0015] Sales en la presente invención se refieren a cualquier sal farmacéuticamente aceptable y se muestran a modo de ejemplo mediante sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico o ácido tartárico, sales con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo tal como sodio, potasio o calcio, y similares. En las sales en la presente invención se incluyen también sales de amonio cuaternario de los presentes compuestos. Además, cuando existen isómeros geométricos o isómeros ópticos en los presentes compuestos, estos isómeros también están incluidos en el alcance de la presente invención. Los presentes compuestos pueden estar en forma de hidratos y solvatos. [0016] En los compuestos mencionados anteriormente o sales de los mismos, son más preferibles compuestos [b] o sales de los mismos en los que los grupos respectivos definidos por la fórmula general [1] son los siguientes grupos; “A” es -(NR4)-o -(CR5CR6)-; “B” es alquileno (C1-12); R1 es alquilo (C1-12) o alquenilo (C2-12), pudiendo estar el alquilo (C1-12) y alquenilo (C2-12) sustituidos con halógeno, ciclohexilo o arilo; R2 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o fenil-alquilo (C1-12); R3 es un anillo de piridina; R4, R5 y R6 son hidrógeno; y “X” es O. [0017] En los compuestos [b] mencionados anteriormente o sales de los mismos, son mucho más preferibles compuestos o sales de los mismos en los que los grupos respectivos definidos por la fórmula general [1] son los siguientes grupos; R1 es alquilo (C1-12); y R2 es alquilo (C1-12) o fenil-alquilo (C1-12).

En los compuestos mencionados anteriormente o sales de los mismos, los ejemplos específicos más preferidos de los presentes compuestos son los siguientes compuestos y sales de los mismos; 1,1-dibutil-3-[3-(4-piridil)propil]urea, 3-[2-metil-3-(4-piridil)propil]-1-pentil-1-fenetilurea y N-pentil-N-fenetilamida del ácido 5-(4-piridil)valérico. [0019] En los compuestos mencionados anteriormente o sales de los mismos, también son más preferibles compuestos [c] o sales de los mismos en los que los grupos respectivos definidos por la fórmula general [1] son los siguientes grupos; “A” es -(NR4)-o -(CR5CR6)-; “B” es alquileno (C1-12); R1 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o ciclohexilo pudiendo estar el alquilo (C1-12) sustituido con halógeno, ciclohexilo o arilo; R2 es ciclohexilo o ciclohexil-alquilo (C1-12); R3 es un anillo de piridina; R4, R5 y R6 son hidrógeno y “X” es O. [0020] En los compuestos mencionados anteriormente o sales de los mismos, el ejemplo específico más preferido de los presentes compuestos es 1-(2-ciclohexiletil)-3-[2-metil-3-(4piridil)propil]-1-pentilurea. [0021] Los presentes compuestos pueden prepararse, por ejemplo, según las siguientes rutas de reacción 1 y 2. Los presentes compuestos pueden prepararse no sólo mediante estas rutas de reacción sino también mediante diversas rutas de reacción. En los ejemplos posteriores se describirán métodos sintéticos detallados.

**(Ver fórmula)**

La amina secundaria (D) puede obtenerse reduciendo la amida (A) o haciendo reaccionar la amina primaria (B) con el compuesto (C) que tiene un grupo saliente. (La amina 5 secundaria puede sintetizarse también usando compuestos...

1. Compuesto representado por la siguiente fórmula general

[1] o sal del mismo,

**(Ver fórmula)**

5 en la que “A” es -(NR4)-o -(CR5CR6)-; “B” es alquileno (C1-12); R1 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o ciclohexilo, pudiendo estar el alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) y ciclohexilo sustituidos con halógeno, ciclohexilo o arilo; R2 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), ciclohexilo, ciclohexil-alquilo (C1-12) o fenil-alquilo (C1-12); R3 es un anillo de piridina; R4, R5 y R6 son hidrógeno; y “X” es O.

2. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que “A” es -(NR4)-o -(CR5CR6)-; “B” es alquileno (C1-12); R1 es alquilo (C1-12) o alquenilo (C2-12), pudiendo estar el alquilo (C1-12) y alquenilo (C2-12) sustituidos con halógeno, ciclohexilo o arilo; R2 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o fenil-alquilo (C1-12); R3 es un anillo de piridina; R4, R5 y R6 son hidrógeno; y “X” es O.

3. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 2, en el que R1 es alquilo (C1-12); y R2 es alquilo (C1-12) o fenil-alquilo (C1-12).

4. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de la reivindicación 1 a 3, que se selecciona del grupo que consiste en · 1,1-dibutil-3-[3-(4-piridil)propil]urea, · 3-[2-metil-3-(4-piridil)propil]-1-pentil-1fenetilurea y · N-pentil-N-fenetilamida del ácido 5-(4piridil)valérico.

5. Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en la que “A” es -(NR4)-o -(CR5CR6)-; “B” es alquileno (C1-12); R1 es alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12) o ciclohexilo, pudiendo estar el alquilo (C1-12) sustituido con halógeno, ciclohexilo o arilo; R2 es ciclohexilo o ciclohexil-alquilo (C1-12); R3 es un anillo de piridina; R4, R5 y R6 son hidrógeno y “X” es O.

6. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de la reivindicación 1 a 5, que es 1-(2-ciclohexiletil)-3-[2metil-3-(4-piridil)propil]-1-pentilurea.

7. Composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como principio activo.

8. Inhibidor de la producción del TNF-α que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como principio activo.

9. Agente terapéutico para enfermedades autoinmunitarias que comprenden el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como principio activo.

10. Agente antirreumático que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como principio activo.