Compuestos de 7-amido-isoindolilo y sus usos farmacéuticos.

Un compuesto de la fórmula (I):

en la que:

Y es -C(O)- o -CH2-;

X es H;

Z es (alquil C0-4)-C(O)R3, (alquil C0-4)-OH, (alquil C1-4)-O-(alquilo C1-4), (alquil C0-4)-NH2, (alquil C0-4)-N(alquilo C1-8)2,(alquil C0-4)-N(H)(OH) o (alquil C0-4)-dicloropiridina;

R1 y R2 son independientemente alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10 o (alquil C1-4)-(cicloalquilo C3-10);

R3 es NR4 R5, OH u O-(alquilo C1-8);

R4 es H;

R5 es -OH u -O-C(O)R6;

R6 es alquilo C1-8, amino-(alquilo C1-8), (alquil C1-8)-(cicloalquilo C3-6), cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo o arilo;o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,

en donde el término "arilo" significa un sustituyente aromático que puede ser un anillo simple o anillos múltiples (hastatres anillos) que se fusionan entre sí o se ligan covalentemente.

Compuestos de 7-amido-isoindolilo y sus usos farmacéuticos La invención comprende compuestos de isoindolilo 7-amido-sustituidos novedosos, composiciones farmacéuticas de estos compuestos, y estos compuestos y composiciones para uso en métodos para el tratamiento, la prevención y el manejo de enfermedades mediadas por inhibición de PDE4, asociadas con niveles anormales de TNF-α y/o mediadas por inhibición de MMP en mamíferos.

TNF-α

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citoquina que es liberada principalmente mediante la inflamación y los fagocitos mononucleares en respuesta a inmunoestimuladores. El TNF-α es capaz de potenciar la mayoría de los procesos celulares, tales como diferenciación, reclutamiento, proliferación y degradación proteolítica. A niveles bajo, el TNF-α brinda protección contra agentes infecciosos, tumores, y daño al tejido. No obstante, el TNF-α también participa en muchas enfermedades. Cuando se administra a mamíferos tales como humanos, el TNF-α causa o agrava la inflamación, la fiebre, los efectos cardiovasculares, la hemorragia, la coagulación, y las respuestas de fase aguda similares a las observadas durante las infecciones agudas y los estados traumáticos. La producción de TNF-α potenciada o no regulada ha sido relacionada con un número de enfermedades y condiciones médicas, por ejemplo, cánceres, tales como tumores sólidos y tumores diseminados en la sangre; enfermedad cardìaca, tal como insuficiencia cardíaca congestiva; y enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes.

El cáncer es una enfermedad particularmente devastadora, y los incrementos en los niveles de TNF-α en sangre están asociados con el riesgo de la diseminación del cáncer. Normalmente, en sujetos sanos, las células cancerosas no logran sobrevivir en el sistema circulatorio; una de las razones es que el revestimiento de los vasos sanguíneos actúa como barrera a la extravasación tumor-célula. No obstante, se ha demostrado que los niveles incrementados de citoquinas aumentan sustancialmente la adhesión de las células cancerosas al endotelio in vitro. Una explicación es que las citoquinas, tales como TNF-α, estimulan la biosíntesis y la expresión de un receptor de superficie celular llamado ELAM-1 (molécula de adhesión de leucocitos al endotelio) . ELAM-1 es un miembro de la familia de receptores de adhesión celular dependientes de calcio, conocidos como LEC-CAMs, que incluye LECAM-1 y GMP-140. Durante una respuesta inflamatoria, ELAM-1 sobre las células endoteliales funciona como un “receptor de alojamiento” para leucocitos. Se demostró que ELAM-1 en las células endoteliales media la adhesión incrementada de las células cancerosas en el colon al endotelio tratado con citoquinas (Rice et al., 1989, Science 246:1303-1306) .

Las enfermedades inflamatorias tales como artritis, afecciones artríticas relacionadas (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide) , enfermedad intestinal inflamatoria, sepsis, psoriasis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas también son dolencias prevalecientes y problemáticas. El TNF-α juega un papel central en la respuesta inflamatoria y la administración de sus respuestas agudas y crónicas que bloquean antagonistas en modelos animales de enfermedad inflamatoria.

La producción de TNF-α potenciada o no regulada ha sido asociada con las enfermedades virales, genéticas, alérgicas y autoinmunes. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen, mas no se limitan a: HIV; hepatitis; síndrome de dificultad respiratoria en adultos; enfermedades de reabsorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades pulmonares crónicas; dermatitis; fibrosis cística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión de reperfusión posisquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; enfermedad injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés Graft Versus Host Disease) ; rechazo de injerto; enfermedad auto-inmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad intestinal inflamatoria; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; ENL en lepra; daño por radiación; asma; y lesión alveolar hiperóxica. Tracey et al, 1987, Nature 330:662-664 y Hinshaw et al, 1990, Circ. Shock 30:279-292 (choque endotóxico) ; Dezube et al., 1990, Lancet, 335:662 (caquexia) ; Millar et al., 1989, Lancet 2:712-714 y Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg. 124:1400-1405 (síndrome de dificultad respiratoria en adultos) ; Bertolini et al., 1986, Nature 319:516-518, Johnson et al, 1989, Endocrinology 124:1424-1427, Holler et al, 1990, Blood 75:1011-1016, y Graue et al, 1989, N. Engl.

J. Med. 320:1586-1591 (enfermedades de reabsorción ósea) ; Pignet et al, 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnette et al, 1989, Inflammation 13:329-339 y Baughman et al, 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas) ; Elliot et al, 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145 (artritis reumatoide) ; von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology 109:129-135 (enfermedad de Crohn) ; Duh et al, 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978, Poll et al., 1990, Proc. Nat. Acad Sci. 87:782-785, Monto et al., 1990, Blood 79:2670, Clouse et al., 1989, J. Immunol. 142, 431438, Poll et al., 1992, SIDA Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli et al. 1990, Proc. Nati. Acad. Sci. 87:782-784, Folks et al., 1989, Proc. Nati. Acad. Sci. 86:2365-2368 (HIV e infecciones oportunistas generadas por HIV) .

PDE4

El monofosfato de adenosína 3’, 5’-cíclico (cAMP) también juega un rol fundamental en muchas enfermedades y afecciones, tales como, mas sin limitarse a, asma e inflamación (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17 (9) , 799-807, 1992) . Se ha demostrado que el aumento de cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la posterior liberación de mediadores inflamatorios, inclusive TNF-α y el factor nuclear KB (NF-KB) . Los niveles incrementados de cAMP también generan la relajación de los músculos suaves de las vías respiratorias.

Se cree que el mecanismo celular primario para la inactivación de cAMP es la alteración de cAMP por parte de una familia de isoenzimas conocidas como “fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos” (PDE, por sus siglas en inglés Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases) (Beavo y Reitsny der, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990) . Existen doce miembros conocidos de la familia de PDEs. Se reconoce que la inhibición de PDE de tipo IV (PDE4) es particularmente efectiva tanto en la inhibición de la liberación de mediadores inflamatorios como en la relajación de los músculos suaves de las vías respiratorias (Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272 (3) , 1313-1320, 1995) . Por lo tanto, los compuestos que inhiben específicamente PDE4 pueden inhibir la inflamación y contribuir con la relajación de los músculos suaves de las vías respiratorias con un mínimo de efectos colaterales indeseados, tales como efectos cardiovasculares o anti-plaquetarios.

La familia de PDE4 que es específica para cAMP es actualmente la más grande, y está compuesta por al menos 4 isozimas (a-d) , y múltiples variantes de empalme (Houslay, M.D. et al. en Advances in Pharmacology 44, eds. J. August et al., p. 225, 1998) . Pueden existir más de 20 isoformas de PDE4 expresadas en un patrón específico celular regulado por un número de diferentes promotores. Los casos de la enfermedades para los cuales se han buscado los inhibidores de PDE4 selectivos incluyen los siguientes: asma, dermatitis atópica, depresión, lesión por reperfusión, choque séptico, choque tóxico, choque endotóxico, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, diabetes autoinmune, diabetes insipidus, demencia multiinfarto, SIDA, cáncer, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, isquemia cerebral, psoriasis, rechazo de aloinjerto, reestenosis, colitis ulcerativa, caquexia, malaria cerebral, rinoconjuntivitis alérgica, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, Chronic Obstructive Pulmonar y Disease) , bronquitis crónica, granuloma cosinofílico, y encefalomielitis autoinmune (Houslay et al., 1998) . El PDE4 está presente en el cerebro y las células inflamatorias mayores, y se ha encontrado en niveles anormalmente elevados en un número de enfermedades que incluyen dermatitis atópica o eczema, asma, y fiebre de heno, entre otros (referencia a la circular de OHSU y J. of Allergy and Clinical Immunology,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en la que:

Y es -C (O) - o -CH2-; X es H; Z es (alquil C0-4) -C (O) R3, (alquil C0-4) -OH, (alquil C1-4) -O- (alquilo C1-4) , (alquil C0-4) -NH2, (alquil C0-4) -N (alquilo C1-8) 2,

(alquil C0-4) -N (H) (OH) o (alquil C0-4) -dicloropiridina; R1 y R2 son independientemente alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10 o (alquil C1-4) - (cicloalquilo C3-10) ;

R3 es NR4 R5, OH u O- (alquilo C1-8) ; R4 es H; R5 es -OH u -O-C (O) R6; R6 es alquilo C1-8, amino- (alquilo C1-8) , (alquil C1-8) - (cicloalquilo C3-6) , cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo o arilo;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,

en donde el término “arilo” significa un sustituyente aromático que puede ser un anillo simple o anillos múltiples (hasta tres anillos) que se fusionan entre sí o se ligan covalentemente.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que Z es (alquil C0-4) -C (O) R3, (alquil C0-4) -OH, (alquil C1-4) O (alquilo C1-4) , (alquil C0-4) -NH2, (alquil C0-4) -N (alquil C1-8) 2 o (alquil C0-4) -N (H) (OH) .

3. Un compuesto de la fórmula (II) :

en la que: Y es -C (O) - o -CH2-; X es fluoro, cloro o bromo; Z es (alquil C0-4) -SO2 (alquilo C1-4) , (alquil C0-4) -CN, (alquil C0-4) -C (O) R3, alquilo C1-4, (alquil C0-4) -OH, (alquil C0-4) -O25 (alquilo C1-4) , (alquil C0-4) -SO (alquilo C1-4) , (alquil C0-4) -NH2, (alquil C0-4) -N (alquilo C1-8) 2, (alquil C0-4) -N (H) (OH) , (alquil C04) -dicloropiridina o (alquil C0-4) -NHSO2 (alquilo C1-4) ; W es cicloalquilo C3-6, (alquil C1-8) - (cicloalquilo C3-6) , (alquil C0-8) - (cicloalquilo C3-6) -NR7R8, (alquil C0-8) -NR7R8, (alquil C0-4) -CHR9- (alquil C0-4) -NR7R8, R1 y R2 son independientemente alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10 o (alquil C1-4) - (cicloalquilo C3-10) ; 30 R3 es alquilo C1-8, NR4 R5, OH u O- (alquilo C1-8) ;

R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-8, (alquil C0-8) - (cicloalquilo C3-6) , OH u OC (O) R6;

R6 es alquilo C1-8, (alquil C0-8) - (cicloalquilo C3-6) , amino- (alquilo C1-8) , fenilo, bencilo o arilo;

R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C1-8, (alquil C0-8) - (cicloalquilo C3-6) , fenilo, bencilo, arilo, o pueden ser tomados junto con el átomo que los une para formar un anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros;

R9 es alquilo C1-4, (alquil C0-4) -arilo, (alquil C0-4) - (cicloalquilo C3-6) , (alquil C0-4) -heterociclo;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;

en donde el término “arilo” significa un sustituyente aromático que puede ser un anillo simple o múltiples anillos (hasta tres anillos) que se fusionan entre sí o se ligan covalentemente;

en donde la expresión “heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros” significa un sustituyente que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y

en donde el término “heteroarilo” significa un sustituyente aromático que puede ser un anillo simple o múltiples anillos (hasta tres anillos) que se fusionan entre sí o se ligan covalentemente, en donde los anillos contienen de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados, y en donde el sustituyente contiene al menos un heteroátomo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en la que W es:

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en la que R1 es CH3.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en la que R2 es CH2CH3, CH3, CH2-ciclopropilo o ciclopentilo.

7. Un isómero S enantioméricamente puro del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, sustancialmente libre de su isómero R o una de sus sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros o clatratos farmacéuticamente aceptables.

8. Un isómero R enantioméricamente puro del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, sustancialmente libre de su isómero S o una de sus sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros o clatratos farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en la que el compuesto es:

{2-[1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-propil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amidaciclopropancarboxílico; del ácido (1R)

{2-[1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -3-hidroxiamino-propil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida ciclopropancarboxílico; del ácido (1R)

{2-[3-amino-1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -propil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-iI}-amida del ácido (1R)

ciclopropancarboxílico;

clorhidrato de {2-[3-dimetilamino-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -propil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido (1R) -ciclopropancarboxílico;

{2-[1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-hidroxicarbamoil-etil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida ciclopropancarboxílico; del ácido (1R)

{2-[2-acetoxicarbamoil-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -etil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida ciclopropancarboxílico; del ácido (1R)

ácido (3R) -3-[4-cloro-7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-1, 3-dihidroisoindol-2-il]-3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -propiónico;

éster metílico de ácido (3R) -3-[4-cloro-7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-1, 3-dihidroisoindol-2-il]-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -propiónico; {2-[2-carbamoil-1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -etil]-7-cloro-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il) -amida del ácido (1R)

ciclopropancarboxílico;

{7-cloro-2-[2-dimetilcarbamoil-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -etil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido (1R) ciclopropancarboxílico; {7-cloro-[2- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-hidroxicarbamoil-etil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido (1R)

ciclopropancarboxílico;

{2-[2-acetoxicarbamoil-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -etil]-7-cloro-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido (1R) ciclopropancarboxílico; {7-cloro-2-[1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metansulfonil-etil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido (1S)

ciclopropancarboxílico;

{7-bromo-2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metansulfonil-etil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido (1S) ciclopropancarboxílico; {2-[2- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -etil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido ciclopropancarboxílico;

{2-[1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -3-hidroxi-3-metil-butil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido (1R) ciclopropancarboxílico; {2-[2-ciclopropancarboniloxicarbamoil-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -etil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1 H-isoindol-4-iI}-amida del ácido (1R) -ciclopropancarboxílico;

{2-[1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-isobutiriloxicarbamoil-etil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido (1R) ciclopropancarboxílico; {2-[2- (2, 2-dimetil-propioniloxicarbamoil) -1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -etil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1-isoindol-4-il}-amida del ácido (1R) -ciclopropancarboxílico:

{2-[2- (3, 3-dimetil-butiriloxicarbamoil) -1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -etil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido (1R) -ciclopropancarboxílico; {2-[1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metansulfonil-etil]-7-fluoro-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido (1S)

ciclopropancarboxílico: (1S) -3- (7-cloro-2-{1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metansulfoniletil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-1, 1-dimetil-urea; (1S) -N-7-cloro-2-{1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metansulfoniletil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2- (4-metil-piperazin-1

il) -acetamida;

clorhidrato de (1S) -N-{7-cloro-2-[1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metansulfoniletil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2morfolin-4-il-acetamida; clorhidrato de (1S) -N-{7-cloro-2-[1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metansulfoniletil]-3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2

dimetilamino-acetamida.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, que tiene la fórmula:

11. Una composición farmacéutica que comprende un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, que además comprende un agente terapéutico adicional.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el agente terapéutico adicional es un agente anticácner o un agente antiinflamatorio.

14.La composición farmacéutica de la reivindicación 13, donde el agente anticáncer es paclitaxel, cisplatino, tamoxifeno, docetaxel, pirrubicina, doxorrubicina, irinotecano, leuprolida, bicalutamida, un implante goserelina, gemcitabina, sargramostim o un esteroide.

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en la inhibición de PDE4 en un mamífero.

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en la modulación de la producción del TNF-α en un mamífero.

17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en la inhibición de MMP en un mamífero.

18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en el tratamiento, prevención o manejo de angiogénesis no deseada, cáncer, o un cáncer que es un tumor sólido o un tumor transmitido por sangre.

19. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 18, donde el cáncer es de la piel; ganglios linfáticos; mamas; cuello uterino; útero; tracto gastrointestinal; pulmones; ovarios; próstata; colon; rectal; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; riñones; páncreas; huesos; bazo; hígado; vejiga; laringe; o pasajes nasales.

20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en el tratamiento, prevención o manejo en un paciente de una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Crohn, úlceras aftosa, caquexia, enfermedad de injerto versus huésped, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, infamación de los pulmones, depresión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, psoriasis

o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, asma, esclerosis múltiple, enfermedad cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, síndrome de dolor regional complejo, enfermedad mieloproliverativa, síndrome mielodisplásico, un trastorno del sistema nervioso central, degeneración macular, o un trastorno o enfermedad relacionada con asbestos.

21. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 22, en las la composición farmacéutica es para tratar, manejar o prevenir asma y donde el compuesto se administra por medio de un inhalador.

22. El compuesto para usar de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 15-21, en las que el compuesto se preparar para la administración a un ser humano.

23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar como un medicamento.