Compuestos de 4-isopropilfenil glucitol como inhibidores de SGLT1.

Un compuesto de 4-isopropilfenil glucitol representado mediante la siguiente fórmula (I) o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

R3 representa un "grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo o grupos amino o un grupo o grupos di-alquil C1-4amino" o un grupo piperidilo, y

R4 representa un átomo de hidrógeno, o de forma alternativa, R3 y R4 junto con su átomo de nitrógeno adyacenteforman un grupo piperidino o un grupo piperazinilo, que pueden estar sustituidos con un grupo o grupos alquiloC1-4 o un grupo o grupos dimetilamino

Compuestos de 4-isopropilfenil glucitol como inhibidores de SGLT1

Campo técnico La presente invención se refiere a compuestos de 4-isopropilfenil glucitol que tienen actividad inhibitoria específica del transportador 1 de glucosa dependiente de sodio (abreviado por conveniencia en lo sucesivo en el presente documento como "SGLT1") que está involucrado en la absorción de glucosa y de galactosa en el intestino delgado.

Antecedentes de la técnica Los niveles de glucosa en la sangre se usan como un biomarcador para el síndrome metabólico, y una persona se diagnostica con diabetes si sus niveles de glucosa en sangre en ayunas superan los 126 mg/dl. Además, incluso si los niveles de glucosa en sangre en ayunas están dentro de un intervalo normal, algunas personas tienen niveles postprandiales de glucosa en sangre a las 2 horas tan elevados como de 140 a 200 mg/dl y se diagnostica que tienen una tolerancia alterada a la glucosa (o hiperglucemia postprandial) . Recientes estudios epidemiológicos han indicado que la tolerancia alterada a la glucosa aumenta el riesgo de trastornos cardiovasculares (véanse NPL 1 y NPL 2) . Además, se ha indicado que la terapia de ejercicio y/o medicación no solamente suprime el desarrollo de la diabetes de tipo II a partir de una tolerancia alterada a la glucosa, sino que también suprime considerablemente la aparición de hipertensión (véase NPL 3) .

En vista de lo anterior, la supresión de la hiperglucemia postprandial es importante en la supresión de la aparición de la diabetes y/o del síndrome metabólico, y en consecuencia ha existido una demanda creciente de fármacos que se usan para controlar la hiperglucemia postprandial.

Como agentes para mejorar la hiperglucemia postprandial, se han usado ampliamente de forma convencional los inhibidores de la a-glucosidasa, que inhiben las hidrolasas de azúcares y de este modo retrasan la absorción de los azúcares desde el intestino delgado. Además de estos agentes, se han desarrollado otros agentes con un nuevo mecanismo de acción para mejorar la hiperglucemia postprandial.

El transportador 1 de glucosa dependiente de sodio (SGLT1) se expresa con una frecuencia elevada en el epitelio del intestino delgado de los mamíferos. Se sabe que el SGLT1 actúa dependiendo del sodio y desempeña una función en el transporte activo de glucosa o de galactosa en el intestino delgado. En base a estos hallazgos, se han presentado derivados de pirazol, que inhiben la actividad del SGLT1 para suprimir de este modo la absorción de glucosa de una comida y se pueden usar para la prevención o el tratamiento de la hiperglucemia postprandial (véanse de PTL 1 a PTL 6) . Por otro lado, el transportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2) se expresa con una frecuencia elevada en el riñón, y la glucosa, una vez filtrada por los glomérulos, se reabsorbe mediante el SGLT2 (véase NPL 4) . Además, se ha informado que después de la inhibición de la actividad del SGLT2, se facilita la excreción de azúcares en la orina para inducir una acción hipoglucémica (véase NPL 5) . Los inhibidores de SGLT2 se caracterizan por que tienen una excelente acción hipoglucémica que disminuye los niveles casuales de glucosa en sangre, pero su acción de control de la hiperglucemia postprandial es baja, a diferencia de los inhibidores de SGLT1. Además, existe un informe de derivados de C-fenil glucitol que inhiben no solamente la actividad del SGLT1 sino también la actividad del SGLT2 al mismo tiempo (véase PTL 7) .

Por otro lado, en el caso de necesitar fármacos que se administren de forma continua, que incluyen los agentes para mejorar la hiperglucemia postprandial, es importante tener un amplio margen de seguridad entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica o que produce efectos secundarios. De forma particular, en el caso de los fármacos con tendencia a permanecer en el organismo, es difícil controlar la dosificación necesaria para el tratamiento, de manera que se desarrollará un efecto excesivo del fármaco como resultado de la suma de los fármacos que permanecen en el organismo, conduciendo de este modo a toxicidad y a efectos secundarios inesperados. Por ejemplo, se conoce que los fármacos catiónicos cuya molécula tiene un grupo hidrofílico (por ejemplo, una amina terciaria) y un grupo hidrofóbico (por ejemplo, un anillo aromático) se unen a los fosfolípidos a través de enlace hidrofóbico y se absorben por los lisosomas y por tanto se acumulan en todos los órganos del organismo. Como ejemplos típicos, se ha demostrado que la cloroquina causa retinopatía, mientras que la perhexilina da origen a un problema de neuropatía debido a que induce cambios en el pulmón y en el cerebelo (véase NPL 6) .

De este modo, se desean fármacos que se excreten rápidamente del organismo después de desarrollar su acción eficaz. En particular, se desea que los agentes para la mejora de la hiperglucemia postprandial que se deben administrar de forma continua no posean el problema de acumulación en el organismo.

Lista de referencias Bibliografía de Patentes [PTL 1] Documento de Publicación Internacional Nº WO2002/098893

[PTL 2] Documento de Publicación Internacional Nº WO2004/014932 [PTL 3] Documento de Publicación Internacional Nº WO2004/018491 [PTL 4] Documento de Publicación Internacional Nº WO2004/019958 [PTL 5] Documento de Publicación Internacional Nº WO2005/121161 5 [PTL 6] Documento de Publicación Internacional Nº WO2004/050122 [PTL 7] Documento de Publicación Internacional Nº WO2007/136116

Bibliografía de No Patentes [NPL 1] Pan XR, et al. Diabets Care, vol. 20, p. 537, 1997 [NPL 2] M Tominaga, et al. Diabets Care, vol. 22, p. 920, 1999 [NPL 3] J. L. Chiasson, et al. Lancent, vol. 359, p. 2072, 2002 [NPL 4] E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., vol. 280, p. F10, 2001 [NPL 5] G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., vol. 688, p. 557, 1982

[NPL 6] Folia Pharmacol. Jpn. vol. 113, p. 19, 1999

Sumario de la invención

Problema Técnico El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos o sales de los mismos con un efecto inhibitorio frente al SGLT1, que tienen un amplio margen de seguridad entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica o que produce efectos secundarios, así como preparaciones farmacéuticas que comprenden los mismos.

Solución al Problema Se descubrió que los derivados de C-fenil glucitol desvelados en PTL 7 presentaban una tendencia a permanecer en el riñón sin ser excretados. En base a este hecho, los inventores de la presente invención han hecho un esfuerzo extensivo e intensivo para investigar compuestos que no presenten problema de la acumulación en el organismo.

Como resultado, los inventores han descubierto que los compuestos de 4-isopropilfenil glucitol representados mediante la siguiente fórmula (I) , que se obtienen, en particular, por introducción de un grupo isopropilo en el anillo de benceno unido directamente al resto de azúcar y por introducción de un grupo butenoílo con un grupo amino en el otro anillo de benceno, no tienen tendencia a permanecer en el riñón inesperadamente. Este descubrimiento condujo a la realización de la presente invención.

A continuación se ofrecerán las realizaciones de los compuestos de 4-isopropilfenil glucitol de la presente invención (a los que se hace referencia en lo sucesivo el presente documento como "los compuestos de la presente invención") .

(1) Un compuesto de 4-isopropilfenil glucitol representado mediante la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C14, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 representa un "grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo o grupos amino o un grupo o grupos

di-alquil C1-4amino " o un grupo piperidilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno, o de forma alternativa, R3 y R4 junto con su átomo de nitrógeno adyacente forman un grupo piperidino o un grupo piperazinilo, que puede estar sustituido con un grupo o grupos alquilo C1-4 o un grupo o grupos dimetilamino.

(2) Un compuesto de 4-isopropilfenil glucitol seleccionado entre el siguiente grupo o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo.

(3) Un compuesto de 4-isopropilfenil glucitol seleccionado entre el siguiente grupo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(4) Una preparación farmacéutica, que comprende el compuesto de 4-isopropilfenil glucitol de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (3) anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

(5) Un inhibidor de la actividad del transportador 1 de glucosa dependiente de sodio (SGLT1)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de 4-isopropilfenil glucitol representado mediante la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 representa un "grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo o grupos amino o un grupo o grupos di-alquil C14amino" o un grupo piperidilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno, o de forma alternativa, R3 y R4 junto con su átomo de nitrógeno adyacente forman un grupo piperidino o un grupo piperazinilo, que pueden estar sustituidos con un grupo o grupos alquilo C1-4 o un grupo o grupos dimetilamino.

2. Un compuesto de 4-isopropilfenil glucitol de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de 4-isopropilfenil glucitol de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una preparación farmacéutica, que comprende el compuesto de 4-isopropilfenil glucitol de acuerdo con una 5 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

5. Un inhibidor de la actividad del transportador 1 de glucosa dependiente de sodio (SGLT1) , que comprende el compuesto de 4-isopropilfenil glucitol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

6. Un agente para su uso en un método para la mejora de la hiperglucemia postprandial, que comprende el compuesto de 4-isopropilfenil glucitol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

7. Un agente profiláctico o terapéutico para su uso en un método para el tratamiento de la diabetes, que comprende el compuesto de 4-isopropilfenil glucitol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.