Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias.

Compuesto que es de fórmula estructural:**Fórmula**

o es una sal,

hidrato, solvato o N-óxido del mismo, en la que **Fórmula**

R2 es y R4 es

en los que

X se selecciona del grupo que consiste en N y CH;

Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35

Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35;

cada R31 es independientemente alquilo (C1-C6);

cada R35, independientemente de los otros, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en Ra, Rb, estando Ra sustituido con uno o más de Ra o Rb iguales odiferentes, estando -ORa sustituido con uno o más de Ra o Rb iguales o diferentes, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb,-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb y -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;cada Ra 30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), fenilo, arilalquilo (C6-C16), bencilo, heteroalquilo de 2-6miembros, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo,cicloheteroalquilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;cada Rb es un grupo adecuado seleccionado independientemente del grupo que consiste en ≥O, -ORd,haloalquiloxilo (C1-C3), -OCF3, ≥S, -SRd, ≥NRd, ≥NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2,≥N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc y -[NRaC(NRa)]nNRcRc40 ;cada Rc es independientemente Ra o, alternativamente, cada Rc se toma junto con el átomo de nitrógeno al que estáunido para formar un heteroarilo o cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o másde heteroátomos adicionales iguales o diferentes y que está opcionalmente sustituido con uno o más de grupos Ra oRb adecuados iguales o diferentes

cada Rd es independientemente Ra;

cada m es independientemente un número entero desde 1 hasta 3;

cada n es independientemente un número entero desde 0 hasta 3; y

R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6).

Compuestos de 2, 4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias 5

Campo de la invención La presente invención se refiere en general a compuestos de 2, 4-pirimidindiamina, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a los compuestos y composiciones para su uso en una variedad de contextos,

tales como en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias y/o síntomas asociados a las mismas.

Antecedentes de la invención La reticulación de receptores de Fc, tales como el receptor de alta afinidad para IgE (FcεRI) y/o el receptor de alta afinidad para IgG (FcγRI) activa una cascada de señalización en mastocitos, basófilos y otras células inmunitarias, lo que da como resultado la liberación de mediadores químicos responsables de numerosos acontecimientos adversos. Por ejemplo, tal reticulación conduce a la liberación de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad anafilácticas de tipo I (inmediata) , tales como histamina, a partir de sitios de almacenamiento en gránulos mediante desgranulación. También conduce a la síntesis y liberación de otros mediadores, incluyendo leucotrienos, prostaglandinas y factores de activación plaquetarios (PAF) , que desempeñan papeles importantes en reacciones inflamatorias. Los mediadores adicionales que se sintetizan y liberan con la reticulación de receptores de Fc incluyen citocinas y óxido nítrico.

La (s) cascada (s) de señalización activada (s) por la reticulación de receptores de Fc tales como FcεRI y/o FcγRI comprende (n) una serie de proteínas celulares. Entre los propagadores de señales intracelulares más importantes están las tirosina cinasas. Y una tirosina cinasa importante implicada en las rutas de transducción de señales asociadas con la reticulación de FcεRI y/o FcγRI, así como otras cascadas de transducción de señales, es Syk cinasa (véase Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75 (4) :257-362 para una revisión) .

Como los mediadores liberados como resultado de la reticulación de los receptores FcεRI y FcγRI son responsables de, o desempeñan papeles importantes en, la manifestación de numerosos acontecimientos adversos, sería altamente deseable la disponibilidad de compuestos que pueden inhibir la (s) cascada (s) de señalización responsable (s) de su liberación. Además, debido al papel crítico que desempeña la Syk cinasa en estas y otras cascada (s) de señalización de receptores, también sería muy deseable la disponibilidad de compuestos que pueden inhibir Syk cinasa.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que son de fórmula estructural:

sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, en la que en los que 50 X se selecciona del grupo que consiste en N y CH; Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35; Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35;

cada R31 es independientemente alquilo (C1-C6) ;

cada R35, independientemente de los otros, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en Ra, Rb, estando Ra sustituido con uno o más de Ra o Rb iguales o diferentes, estando -ORa sustituido con uno o más de Ra o Rb iguales o diferentes, -B (ORa) 2, -B (NRcRc) 2, - (CH2) m-Rb, 5 - (CHRa) m -Rb, -O- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa (Rb) 2, -O- (CHRa) m -Rb, -O- (CH2) m-CH[ (CH2) mRb]Rb, -S (CHRa) m -Rb, -C (O) NH- (CH2) m-Rb, -C (O) NH- (CHRa) m -Rb, -O- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -O- (CHRa) m -C (O) NH- (CHRa) m -Rb, -S- (CHRa) m -C (O) NH- (CHRa) m -Rb, -NH- (CH2) m-Rb, -NH- (CHRa) m -Rb, -NH[ (CH2) mRb], -N[ (CH2) mRb]2, -NH-C (O) -NH- (CH2) m-Rb, -NH-C (O) - (CH2) m-CHRbRb y -NH- (CH2) m-C (O) -NH- (CH2) m-

Rb;

cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11) , arilo (C5-C10) , fenilo, arilalquilo (C6-C16) , bencilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;

cada Rb es un grupo adecuado seleccionado independientemente del grupo que consiste en =O, -ORd, haloalquiloxilo (C1-C3) , -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) 2ORd, -S (O) NRcRc, -S (O) 2NRcRc, -OS (O) Rd, -OS (O) 2Rd, -OS (O) 2ORd, -OS (O) 2NRcRc, -C (O) Rd, -C (O) ORd, -C (O) NRcRc, -C (NH) NRcRc, -C (NRa) NRcRc, -C (NOH) Ra, -C (NOH) NRcRc,

-OC (O) Rd, -OC (O) ORd, -OC (O) NRcRc, -OC (NH) NRcRc, -OC (NRa) NRcRc, -[NHC (O) ]nRd, -[NRaC (O) ]nRd, -[NHC (O) ]nORd, -[NRaC (O) ]nORd, -[NHC (O) ]nNRcRc, -[NRaC (O) ]nNRcRc, -[NHC (NH) ]nNRcRc y -[NRaC (NRa) ]nNRcRc;

cada Rc es independientemente Ra, o, alternativamente, cada Rc se toma junto con el átomo de nitrógeno al que está unido para formar un heteroarilo o cicloheteroalquilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más 25 de heteroátomos adicionales iguales o diferentes y que está opcionalmente sustituido con uno o más de grupos Ra o Rb adecuados iguales o diferentes;

cada Rd es independientemente Ra;

cada m es independientemente un número entero desde 1 hasta 3;

cada n es independientemente un número entero desde 0 hasta 3; y

R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) .

Tal como se comentará en más detalle a continuación, los compuestos de la invención tienen multitud de actividades biológicas. Los compuestos comprenden un “núcleo” 2, 4-pirimidindiamina que tiene la siguiente estructura y convención numérica:

Los compuestos de la invención se sustituyen en el nitrógeno de C2 (N2) para formar una amina secundaria y se sustituyen adicionalmente en el nitrógeno de C4 (N4) y la posición C5. El sustituyente en N4 forma una amina secundaria.

También se dan a conocer en el presente documento profármacos de los compuestos de 2, 4-pirimidindiamina. Tales profármacos pueden ser activos en su forma de profármaco, o pueden ser inactivos hasta que se convierten en condiciones fisiológicas u otras condiciones de uso en una forma de fármaco activa. En los profármacos dados a conocer en el presente documento, se incluyen uno o más grupos funcionales de los compuestos de 2, 4

pirimidindiamina en prorrestos que se escinden de la molécula en condiciones de uso, normalmente mediante hidrólisis, escisión enzimática o algún otro mecanismo de escisión, para proporcionar los grupos funcionales. Por ejemplo, pueden incluirse grupos amino primarios o secundarios en un prorresto de amida que se escinde en condiciones de uso para generar el grupo amino primario o secundario. Por tanto, los profármacos dados a conocer en el presente documento incluyen tipos especiales de grupos protectores, denominados “progrupos”, que 55 enmascaran uno o más grupos funcionales de los compuestos de 2, 4-pirimidindiamina que se escinden en las condiciones de uso para proporcionar un compuesto de fármaco de 2, 4-pirimidindiamina activo. Los grupos funcionales dentro de los compuestos de 2, 4-pirimidindiamina que pueden enmascararse con progrupos para la inclusión en un prorresto incluyen, pero no se limitan a, aminas (primarias y secundarias) , hidroxilos, sulfanilos (tioles) , carboxilos, carbonilos, fenoles, catecoles, dioles, alquinos, fosfatos, etc. En la técnica se conocen multitud

de progrupos adecuados para enmascarar tales grupos funcionales para proporcionar prorrestos que pueden escindirse en las condiciones de uso deseadas. Todos estos progrupos, solos o en combinaciones, pueden incluirse en los profármacos dados a conocer en el presente documento. Los ejemplos específicos de prorrestos que proporcionan grupos de amina primaria o secundaria que pueden incluirse en los profármacos dados a conocer en el presente documento incluyen, pero no se limitan a amidas, carbamatos, iminas, ureas, fosfenilos, fosforilos y 5 sulfenilos. Los ejemplos específicos de prorrestos que proporcionan grupos sulfanilo que pueden incluirse en los profármacos dados a conocer en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, tioéteres, por ejemplo derivados de S-metilo (monotio, ditio, oxitio, aminotioacetales) , tioéteres de sililo, tioésters, tiocarbonatos, tiocarbamatos, disulfuros asimétricos, etc. Los ejemplos específicos de prorrestos que se escinden para proporcionar grupos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es de fórmula estructural:

o es una sal, hidrato, solvato o N-óxido del mismo, en la que en los que X se selecciona del grupo que consiste en N y CH;

Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35; Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35; cada R31 es independientemente alquilo (C1-C6) ;

cada R35, independientemente de los otros, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y R8;

R8 se selecciona del grupo que consiste en Ra, Rb, estando Ra sustituido con uno o más de Ra o Rb iguales o diferentes, estando -ORa sustituido con uno o más de Ra o Rb iguales o diferentes, -B (ORa) 2, -B (NRcRc) 2, - (CH2) m-Rb.

25. (CHRa) m -Rb, -O- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa (Rb) 2, -O- (CHRa) m -Rb, -O- (CH2) m-CH[ (CH2) mRb]Rb, -S (CHRa) m -Rb, -C (O) NH- (CH2) m-Rb, -C (O) NH- (CHRa) m -Rb, -O- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -O- (CHRa) m -C (O) NH- (CHRa) m -Rb, -S- (CHRa) m -C (O) NH- (CHRa) m -Rb, -NH- (CH2) m-Rb, -NH- (CHRa) m -Rb, -NH[ (CH2) mRb], -N