Compuestos bicíclicos novedosos de urea.

Un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde: X es un enlace, NH, O, S o CH2NH o CH2O, en donde la fracciones de NH u O se conectan a la fracción de 2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina, Q es un homo- o heterociclo aromático, monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 9 o 10 miembros, que tiene 1 o 2 átomos de N, O y/o S, los cuales pueden ser no sustituidos o, independientemente entre sí, pueden ser mono- o disustituidos por Hal, LA, C(Hal)3, OC(Hal)3, OH, SH, O(LA), NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, 4-fluorofenilo, oxo o SCN, M es un enlace, CH2, CO, SO2, CONH, NHCO, NHCONH, SO2NH, NHSO2, NHSO2NH o CH2NHCO, en donde la fracción de CO se conecta a Q, R1 es H, A, Ar o Ar-A, R2 es H, o R1 y R2 junto con los átomos de N y C a los cuales están unidos, pueden formar un heterociclo alifático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de N, O y/o S, los cuales pueden ser sustituidos o no sustituidos por Hal, A, OH, NH2 o CN, R3 es A o Q, o R3-M puede estar ausente, Ar es un homo- o heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y de 5 a 10 átomos del esqueleto, el cual puede no ser sustituido o, independientemente entre sí, puede ser mono-, di- o trisustituido por Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONH(LAr), CONA2, NHCOA, NHCO(LAr), NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A y/o SO2Hal, A es alquilo lineal o cíclico, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en el cual uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O u S y/o por un grupo NH, CO, N(LA), SO2, CONH, NHCO o -CH≥CH-, y en el cual 1-3 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y en el cual uno o dos grupos CH3 pueden ser reemplazados por OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2, N3, NO2 o CN, LA es alquilo lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I.

Compuestos bicíclicos novedosos de urea Campo de la Invención La invención hace referencia a una serie de compuestos bicíclicos sustituidos de urea que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tal como cáncer, en mamíferos. También está incluido por la presente invención el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente en humanos, y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.

Resumen del arte relacionado Las proteínas quinasas representan una gran familia de proteínas, las cuales juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo de esta manera el control sobre la función celular. Una lista parcial de estas quinasas incluye Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, flt-3, vegfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr2, MEK1, MET, P70s6K, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt3, Flt1, PDK1, Erk y RON. La inhibición de estas quinasas se ha vuelto una estrategia en el tratamiento de muchas enfermedades terribles.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales provocadas por eventos mediados por proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo sustancial en la química médica por encontrar inhibidores de proteína quinasas que sean efectivos como agentes terapéuticos.

Los compuestos de la invención son inhibidores competitivos de trifosfato de adenosina (ATP) novedosos, selectivos y sumamente potentes de las Aurora quinasas – en lo sucesivo también denominadas como AK - (A, B y C) . La familia Aurora de serina/treonina quinasas conservadas, realizan funciones esenciales durante la división celular. Los tres parálogos de mamíferos son muy similares en su secuencia, pero difieren significativamente en su ubicación, función, substratos y compañeros reguladores. Aurora A está asociada principalmente con los polos de los husos durante la mitosis, donde se requiere para la separación y maduración del centrosoma (Sausville EA. AK dawn as cancer drug targets, Nat. Med., (2004) 10: 234-235 (2004) ) . El ensamblaje de husos requiere que la proteína de fijación de objetivos para XKLP 2 (TPX2) fije como objetivo la Aurora A hacia los microtúbulos de polos de los husos a través de un mecanismo que requiere Ran–GTP (Marumoto T, Zhang D, Saya H. Aurora A - A guardian of poles, Nature, (2005) 5 42-50 (2005) ) . Aurora A también funciona en la meiosis promoviendo la maduración de oocitos, extrusión de cuerpos polares, colocación de husos y salida de la metafase I. La regulación de Aurora A ocurre a través de la fosforilación/desfosforilación y degradación. La proteína fosfatasa 1 regula negativamente la Aurora y esta interacción es modulada por TPX2. Aurora B es una proteína pasajera cromosómica con múltiples funciones en la mitosis. La proteína del centrómero interior (INCENP) y survivina, otros dos componentes del complejo de pasajeros, funcionan como factores de fijación como objetivo y reguladores para la quinasa (Bishop JD and Shumacher JM. Phosphor y lation of the Carboxyl Terminus of Inner Centromere Protein (INCENP) by the aurora B Kinase Stimulates aurora B Kinase Activity, J. Biol. Chem. (2002) 277:27577-27580) . La Aurora B se requiere para la fosforilación de histona H3, la fijación como objetivo de condensina y la compactación normal de cromosomas. También se ha mostrado recientemente que es esencial para la biorientación de cromosomas, interacciones de kinetochore–microtúbulos y el punto de control de ensamblaje de husos. La Aurora B es esencial para la terminación de la citoquinesis. La cadena reguladora de miosina II, vimentina, desmina y proteína ácida fibrilar, glial están entre sus substratos de surcos de segmentación. La Aurora B fosforila el MgcRacGAP, transformándolo en un activador de RhoA en el anillo contráctil (Minoshima Y, Kawashima T, Hirose K, Tonozuka Y, Kawajiri A, Bao Y, Deng X, Tatsuka M, Narumiya S, May W Phosphor y lation by aurora B converts MgcRacGAP to a RhoGAP during cytokinesis. Dev. Cell, (2003) 4:549-560) . Se sabe mucho menos acerca de la Aurora C quinasa, aparte de que parece ser expresada preferentemente en células meióticas. Durante el ciclo celular, las Aurora quinasas viajan a sus objetivos subcelulares ayudadas por sus substratos socios de enlace, INCENP, survivina y TPX2. Esto proporciona un nivel adicional de regulación que podría ser esencial para la coreografía de eventos mitóticos.

Las Aurora A y B quinasas están elevadas frecuentemente en los cánceres humanos haciéndolas objetivos atractivos para la intervención terapéutica. Los inhibidores de moléculas pequeñas de AK han sido reportados recientemente, pero su efecto sobre la citoquinesis todavía ha sido investigado en detalle. Por ejemplo, un inhibidor de moléculas pequeñas sumamente selectivo y potente de AK, VX-680, bloquea el progreso del ciclo celular e induce la apoptosis en un rango diverso de tipos de tumores humanos. Este compuesto causa la inhibición profunda del crecimiento de tumores en una variedad de modelos de xenoinjerto in vivo, conduciendo a la regresión de tumores de leucemia, colon y pancreáticos en dosis bien toleradas (Harrington EA, Bebbington D, Moore J, Rasmussen RK, Ajose-Adeogun AO, Nakayama T. Graham JA, Demur C, Hercend T, Diu-Hercend A, Su M, Golec JM, Miller KM VX-680, a potent and selective small-molecule inhibitor of the aurora kinases, suppresses tumor

growth in vivo, Nat. Med., (2004) 10: 262-267) . Otro inhibidor novedoso del ciclo celular, JNJ-¬7706621, mostró una inhibición potente de varias quinasas dependientes de ciclina (CDK) y Aurora quinasas y bloqueó selectivamente la proliferación de células de tumor de varios orígenes, pero fue aproximadamente 10 veces menos efectivo en la inhibición del crecimiento de células humanas normales in vitro. En las células cancerosas humanas, el tratamiento con JNJ-7706621 inhibió el crecimiento de células independiente del estado de p53, retinoblastoma o P glicoproteínas; activó la apoptosis; y redujo la formación de colonias. A concentraciones bajas, el JNJ-7706621 disminuyó la velocidad del crecimiento de células y a concentraciones más altas indujo la citotoxicidad. La inhibición de la actividad de quinasa de CDK1, estado alterado de fosforilación de CDK1 e interferencia con substratos aguas abajo tales como retinoblastoma también se mostraron en células de tumor humanas después del tratamiento con fármaco. El JNJ-7706621 retardó el progreso a través de G1 y detuvo el ciclo celular en la fase G2-M (Emanuel S, Rugg CA, Gruninger RH, Lin R, Fuentes-Pesquera A, Connolly PJ, Wetter SK, Hollister B, Kruger WW, Napier C, Jolliffe L, Middleton SA, The in vitro and in vivo effects of JNJ-7706621: A dual inhibitor of cyclin-dependent kinases and AK, Cancer Res., (2005) 65:9038-9046) . Los efectos celulares adicionales debidos a la inhibición de AK incluyeron la endorreduplicación e inhibición de la fosforilación de histona H3. En un modelo de xenoinjerto de tumor humano, se identificaron varios programas de dosificación intermitente que produjeron una actividad antitumoral significativa.

Como se observara anteriormente, las AK son sobreexpresadas en ciertos tipos de cánceres, incluyendo los cánceres de colon, mama y otros cánceres de tumores sólidos. Los genes que codifican las Aurora B y A quinasas tienden a ser amplificados en ciertos tipos de cánceres, mientras que el gen que codifica la Aurora C quinasa reside en una región del cromosoma que está sujeta al reordenamiento y supresión. La Aurora A ha sido asociada con una variedad de malignidades, incluyendo el cáncer de colon primario, colorrectal, mama, estómago, ovarios, próstata y cerviz, neuroblastoma y otros cánceres de tumores sólidos (Warner y colaboradores (2003) Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95) .

Hauf y colaboradores (J. Cell. Biol. (2003) 161:281-294) identificaron la indolinona (Hesperadina) como un inhibidor de la Aurora B, la cual causa que las células entren en una anafase con cromosomas monoorientados, que tienen ambos kinetochores hermanos unidos a un solo polo del huso (una condición conocida como unión sintélica) .

Ditchfield y colaboradores (J. Cell. Biol. (2003) 161:267-280) describieron la ZM447439 ( (4- (4- (Nbenzoilamino) anilino) -6-metoxi-7- (3- (1-morfolino) propoxi) - quinazolina) , un inhibidor de AK el cual interfiere con el alineamiento, segregación y citoquinesis... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

X es un enlace, NH, O, S o CH2NH o CH2O, en donde la fracciones de NH u O se conectan a la fracción de 2-oxo1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidina,

Q es un homo- o heterociclo aromático, monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 9 o 10 miembros, que tiene 1 o 2 átomos de N, O y/o S, los cuales pueden ser no sustituidos o, independientemente entre sí, pueden ser mono- o disustituidos por Hal, LA, C (Hal) 3, OC (Hal) 3, OH, SH, O (LA) , NH2, NH (LA) , N (LA) 2, NO2, CN, OCN, 4-fluorofenilo, oxo o SCN,

M es un enlace, CH2, CO, SO2, CONH, NHCO, NHCONH, SO2NH, NHSO2, NHSO2NH o CH2NHCO, en donde la fracción de CO se conecta a Q,

R1 es H, A, Ar o Ar-A,

R2 es H, o R1 y R2 junto con los átomos de N y C a los cuales están unidos, pueden formar un heterociclo alifático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de N, O y/o S, los cuales pueden ser sustituidos o no sustituidos por Hal, A, OH, NH2 o CN,

R3 es A o Q, o R3-M puede estar ausente,

Ar es un homo- o heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y de 5 a 10 átomos del esqueleto, el cual puede no ser sustituido o, independientemente entre sí, puede ser mono-, di- o trisustituido por Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONH (LAr) , CONA2, NHCOA, NHCO (LAr) , NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A y/o SO2Hal,

A es alquilo lineal o cíclico, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en el cual uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O u S y/o por un grupo NH, CO, N (LA) , SO2, CONH, NHCO o -CH=CH-, y en el cual 1-3 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y en el cual uno o dos grupos CH3 pueden ser reemplazados por OH, SH, NH2, NH (LA) ,

N (LA) 2, NHCOOH, NHCONH2, N3, NO2 o CN,

LA es alquilo lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de C,

Hal es F, Cl, Br o I.

2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, los cuales conforman la fórmula (II)

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R3 es fenilo, piridilo o 2-oxo-1, 2-dihidropiridinilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por R4, R4 es H, Hal o A, y los sustituyentes restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1.

3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, los cuales conforman la fórmulas las fórmulas (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) u (VIII) .

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R4, R5', R5" son cada uno, independientemente entre sí, H, Hal o A,

R6 es H, A o Ar,

y los sustituyentes restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los residuos no designados con mayor detalle tienen el significado indicado para la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, pero en el cual en la subfórmula A 10 X es NH,

y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula B X es O,

y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula C

X es NH, M es CONH, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula D X es O, M es CONH, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula E R4 es H o F, R5', R5" son cada uno, independientemente entre sí, H, F, Br, CN, CH3, OCH3 o CF3, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula F M es NHCONH, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula G R1 es H, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula H M es CONH, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula J R1 es H, M es CONH, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula K R1 es A, Ar o Ar-A, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula L R1 es A, Ar o Ar-A, M es CONH, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula M R4 es H o F, R5', R5" son cada uno, independientemente entre sí, H, F o CF3, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula N R4 es H o F, R5" es 4-fluoro, R5" es 2- (trifluorometilo) , y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula O

R3 es H, metilo, etilo, 3-hidroxipropilo o 2, 2, 2-trifluoroetilo,

y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula P

R3 es H, metilo o etilo, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, en la subfórmula Q

R1 es etilo,

y los residuos restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) anterior, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, los cuales conforman la fórmula (I) y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: en la Subfórmula (Ia) X es un enlace,

en la Subfórmula (Ib) X es un enlace y Q es tienilo, en la Subfórmula (Ic) X es un enlace, Q es tienilo y M es CH2NHCO, en donde la fracción CO está conectado a Q,

y los sustituyentes restantes tienen el significado indicado para la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: N- (4- (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) benzamida, 4-fluoro-N- (4- (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) -2- (trifluorometil) benzamida,

N- (4- (3-ciclopropil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) -4-fluoro-2- (trifluorometil) -benzamida, 4-fluoro-N- (4- (3- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) -2 (trifluorometil) benzamida,

N- (4- (3- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) benzamida, 3-fluoro-N- (3-fluoro-4- (3-metil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) benzamida, 4-fluoro-N- (4- (3-metil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) -2- (trifluorometil) benzamida, N- (4- (3-metil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) benzamida, 3-fluoro-N- (3-fluoro-4- (2-oxo-3-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) benzamida, 4-fluoro-N- (4- (2-oxo-3-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) -2- (trifluorometil) benzamida, 4-fluoro-N- (3-fluoro-4- (3-metil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) -2

(trifluorometil) benzamida,

4. fluoro-N- (4- (3- (2-hidroxietil) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) -2 (trifluorometil) benzamida, 4-fluoro-N- (4- (2-oxo-3- (3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil) -1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) -2

(trifluorometil) benzamida, 4-fluoro-N- (4- (3- (3-hidroxipropil) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) -2 (trifluorometil) benzamida,

N- (4- (3-etil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) -4-fluoro-2- (trifluorometil) benzamida,

N- (4- (3-etil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) benzamida, N- (4- (3-etil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) -3-fluorofenil) -4-fluoro-2- (trifluorometil) -benzamida, N- (4- (2-oxo-3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidropirido-[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) benzamida, 4-fluoro-N- (4- (2-oxo-3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) -2

(trifluorometil) benzamida, 2, 3-difluoro-N- (2-fluoro-4- (3-metil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) benzamida, 4-fluoro-N- (3-fluoro-4- (2-oxo-3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) -2

(trifluorometil) benzamida, 2-fluoro-N- (3-fluoro-4- (3-metil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-ilamino) fenil) benzamida, N-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) oxi]fenil}-1- (4-fluorofenil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3

carboxamida, 2, 5-dicloro-N-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido-[2, 3-d]pirimidin-5-il) oxi]fenil}-nicotinamida, 3-bromo-N-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) oxi]fenil}-benzamida, N- (3-clorofenil) -N’-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) oxi]fenil}urea, N-{3-fluoro-4-[ (6-oxo-3, 4, 7, 11b-tetrahidro-2H, 6H-pirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[6, 1-b][1, 3]oxazin-11-il) oxi]fenil}-1- (4

fluorofenil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida,

N-{4-[ (3-etil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) oxi]-3-fluorofenil}-1- (4-fluorofenil) -2-oxo-1, 2dihidropiridin-3-carboxamida, N- (3-fluoro-4-{[2-oxo-3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il]oxi}fenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo

1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 2-fluoro-N-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) oxi]fenil}-3- (trifluorometil) benzamida, 3-ciano-N-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) oxi]fenil}benzamida, N-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) oxi]fenil}-3-metoxibenzamida, N-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) oxi]fenil}-3-metilbenzamida, 3-fluoro-N-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) oxi]fenil}benzamida, 4-bromo-N-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) oxi]fenil}benzamida, 2-ciclopropil-N-{4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) amino]fenil}acetamida, 4-fluoro-N- (3-fluoro-4-{[3- (4-metoxibencil) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-¬5-il]amino}fenil) -2

(trifluorometil) benzamida, 4-fluoro-N-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) amino]fenil}-2- (trifluorometil) benzamida, 3-fluoro-N-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) amino]fenil}benzamida, 2-fluoro-N-{3-fluoro-4-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-5-il) amino]fenil}benzamida, N-[4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil]-N’-{4-