Compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo y procedimiento para producir el mismo.

Un compuesto de naftaleno ópticamente activo representado por la fórmula general [A]:

donde * representa un átomo de carbono asimétrico

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo y procedimiento para producir el mismo

Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo (un compuesto de 4hidroxitetrahidroquinolina ópticamente activo) útil como producto intermedio sintético para compuestos farmacéuticos y a un procedimiento para preparar el mismo. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de naftaleno ópticamente activo que comprende utilizar el compuesto de alcohol ópticamente activo.

Antecedentes de la técnica Generalmente, desde el punto de vista de las actividades farmacológicas previstas y efectos secundarios, es deseable que los compuestos farmacéuticos que tienen un centro asimétrico en la molécula se usen en su forma ópticamente activa en lugar de en forma racémica. Un compuesto de naftaleno racémico (Bibliografía de patente 1) representado por la fórmula general [A-2]:

que se sabe que posee actividad inhibitoria de fosfodiesterasa específica de cAMP (PDE4) y que es útil como fármacos antiasmáticos, tiene un átomo de carbono asimétrico en la molécula y, por tanto, se considera que el compuesto es deseable para ser aplicado como uso clínico en la forma ópticamente activa. Se sabe que el

compuesto [A-2] puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [B-1]:

con un compuesto de 4 (1H) -quinolina representado por la fórmula [B-2]:

y luego reduciendo el producto de reacción con borohidruro de sodio (Bibliografía de patente 1) . Sin embargo, hasta la fecha no se ha informado de la correspondiente forma ópticamente activa por sí misma ni de un procedimiento 35 para preparar la misma (procedimientos de resolución óptica de la forma racémica y procedimientos de síntesis asimétrica) .

Desde el punto de vista de la química sintética, tras preparar una forma ópticamente activa del compuesto [A-2], se considera un procedimiento de uso de un compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo (un compuesto de 40 tetrahidroquinolina ópticamente activo) representado por la fórmula general [Ib]:

[donde Z representa un grupo protector para el grupo hidroxilo y * representa un átomo de carbono asimétrico] como producto intermedio sintético en lugar de usar el compuesto [B-2]. Sin embargo, el compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo por sí mismo es un compuesto novedoso y, por supuesto, hasta la fecha no se ha informado de un procedimiento para preparar el mismo. Dadas las circunstancias, con el fin de establecer un procedimiento para preparar una forma ópticamente activa del compuesto [A-2] que comprenda usar el compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo anteriormente mencionado, se requiere desarrollar un procedimiento para preparar el compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo con alta pureza óptica y buen rendimiento.

Generalmente, como procedimiento para preparar compuestos de alcohol ópticamente activos, por ejemplo, pueden asumirse los siguientes procedimientos: (1) un procedimiento que comprende someter el compuesto de cetona proquiral correspondiente a reducción asimétrica en presencia de compuestos de oxazaborolidina ópticamente activos (catalizador de CBS) (Bibliografías de no patente 1 y 2) ; (2) un procedimiento que comprende someter el compuesto de cetona proquiral correspondiente a reducción asimétrica en presencia de un complejo de metal de transición asimétrico obtenido de un compuesto de metal de transición y un ligando asimétrico (Bibliografía de no patente 3) ; o (3) un procedimiento que comprende someter el compuesto de cetona proquiral correspondiente a acilación asimétrica con lipasa (Bibliografía de no patente 4) , etc. Sin embargo, con respecto a los compuestos de cetona cíclica que contienen un carbono de carbonilo y un heteroátomo (átomo de nitrógeno) en el mismo resto de anillo tal como tetrahidroquinolinona, hasta la fecha no se ha informado de la consideración de la posible aplicación de procedimientos de reducción asimétrica o acilación asimétrica como se han mencionado anteriormente.

Los presentes inventores han estudiado seriamente y como resultado han encontrado que un compuesto de alcohol ópticamente activo [I] puede prepararse con alta pureza óptica y buen rendimiento a partir del compuesto de cetona cíclica correspondiente [II] usando un catalizador de reducción asimétrica tal como catalizador de CBS como se describe en la presente memoria.

[Bibliografía de patente 1] Patente europea nº 748805 (véase la página 2) [Bibliografía de no patente 1] E. J. Corey y col., Journal of The American Chemical Society, vol. 109, pág. 79257926 (1987) (véase la página 7925)

[Bibliografía de no patente 2] G. J. Quallich y col., Tetrahedron Letters, vol. 34, nº 5, pág. 785-788 (1993) (véase la página 785) [Bibliografía de no patente 3] S. Hashiguchi y col., Journal of The American Chemical Society, vol. 117, pág. 7562-7563 (1995) (véase la página 7562) [Bibliografía de no patente 4] J. Uenishi y col., Journal of Organic Chemistr y vol. 63, pág. 2481-2487 (1998)

(véase la página 2482, líneas 18 a 25 en la columna izquierda)

Divulgación de la invención

Problemas que van a resolverse por la invención En la presente memoria se describe un procedimiento para preparar un compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo (un compuesto de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinol ópticamente activo) útil como producto intermedio sintético para compuestos farmacéuticos tales como compuestos de naftaleno ópticamente activos, con ventaja industrial, y dicho compuesto por sí mismo. Igualmente, en la presente memoria se describe un procedimiento para preparar un 45 compuesto de naftaleno ópticamente activo que comprende usar dicho producto intermedio sintético ópticamente activo. La presente invención se refiere a dicho compuesto de naftaleno ópticamente activo por sí mismo.

Medios para resolver los problemas 50 La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo representado por la fórmula general [I]:

[donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo amino y * representa un átomo de carbono asimétrico] que comprende una etapa de someter un compuesto de cetona cíclico representado por la fórmula general [II]:

[donde R tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente] a reducción asimétrica (A) en presencia de un compuesto de oxazaborolidina ópticamente activo (catalizador de CBS) y un compuesto de hidruro de boro, o (B) en presencia de un complejo de metal de transición asimétrico obtenido de un compuesto de metal de transición y un ligando asimétrico, y un donante de hidrógeno.

En la presente memoria también se describe un compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo representado por la fórmula general [S-I]:

[donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo amino]

o de fórmula general [R-I]:

o sales del mismo.

En la presente memoria también se describe un procedimiento para preparar un compuesto de naftaleno ópticamente activo representado por la fórmula general [A]:

[donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente] que comprende las etapas de utilizar el compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo [I]. Un aspecto descrito en la presente memoria es un procedimiento para preparar un compuesto de naftaleno ópticamente activo representado por la fórmula general [A]: que comprende las siguientes etapas de (a) a (c) :

(a) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general [Ib]:

[donde Z representa un grupo protector para el grupo hidroxilo y * representa un átomo de carbono asimétrico] con un compuesto representado por la fórmula general [III]:

[donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo carboxilo, y X representa un átomo de halógeno] para obtener un compuesto de naftaleno ópticamente activo representado por la fórmula general [IV]:

[donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente];

(b) reducir el compuesto [IV] para obtener un compuesto de 2, 3-bishidroximetilnaftaleno ópticamente activo representado por la fórmula general [V]:

[donde los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente]; y

(c) eliminar el grupo protector Z para el grupo hidroxilo del compuesto [V].

La presente invención se refiere a un compuesto de naftaleno ópticamente activo representado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de naftaleno ópticamente activo representado por la fórmula general [A]:

donde * representa un átomo de carbono asimétrico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de naftaleno ópticamente activo de la fórmula [A] de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es 1-[2