Composiciones para contribuir al tratamiento del cáncer.

Una composición que comprende un agonista del receptor ETB para uso en un método que comprende la administración de dicha composición con un agente quimioterapéutico para tratar un cáncer de próstata en donde el agonista del receptor ETB es IRL 1620 y el agente quimioterapéutico se selecciona entre la doxorrubicina y el 5-fluorouracilo.

Composiciones para contribuir al tratamiento del cáncer.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para contribuir al tratamiento del cáncer incluyendo los tumores sólidos por medio de la administración de un agonista de endotelina y un agente quimioterapéutico.

Antecedentes de la invención El éxito del tratamiento del cáncer, incluyendo tumores sólidos, sigue siendo un objetivo médico insatisfecho, a pesar de la mejor comprensión de la biología molecular de las células tumorales y la disponibilidad de un mayor número de agentes terapéuticos potenciales. Por ejemplo, la incidencia del cáncer de mama ha aumentado sustancialmente en los últimos 10 años, y es la causa principal de muerte en mujeres entre 40-49 años en Estados Unidos.

Uno de los problemas en el tratamiento del cáncer es que una dosis eficaz de una amplia variedad de posibles agentes quimioterapéuticos está restringida por el efecto altamente tóxico no selectivo de estos agentes sobre los tejidos normales. Como resultado, muchos pacientes sufren por los efectos secundarios de la quimioterapia sin cosechar los beneficios del tratamiento. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico paclitaxel inhibe la proliferación celular e induce la apoptosis de las células tumorales. La utilidad clínica de paclitaxel se ha visto obstaculizada, sin embargo, por las toxicidades limitantes de la dosis que incluyen la hipersensibilidad, neutropenia y neuropatía periférica. Así pues, existe una necesidad de desarrollar terapias contra el cáncer más específicas y menos tóxicas.

La administración dirigida de fármacos quimioterapéuticos a tumores podría tener la ventaja de mejorar la prestación de los agentes quimioterapéuticos y reducir al mínimo sus efectos sistémicos tóxicos. Dicha administración dirigida podría también servir para reducir la dosis requerida de agentes quimioterapéuticos disminuyendo con ello los efectos adversos e inaceptables de estos agentes. Una forma posible para lograr la administración dirigida selectiva de agentes quimioterapéuticos es utilizar las características diferenciales de la vasculatura tumoral.

Los tumores de más de unos pocos milímetros de tamaño requieren un suministro constante de nutrientes y, por lo tanto, desarrollan su propio sistema vascular y flujo sanguíneo. Folkman, Cancer Res, 46:467 (1986) . Sin el alimento constante de estos vasos sanguíneos en desarrollo, los tumores se vuelven hipóxicos y mueren posteriormente. La formación de nueva vasculatura a partir de los vasos sanguíneos existentes se denomina "angiogénesis".

Durante la angiogénesis, los vasos sanguíneos tumorales sustancialmente se desarrollan de manera diferente de la vasculatura normal, y tienen propiedades diferentes. Células epiteliales en una capa única son los primeras vasos sanguíneos tumorales que se forman rápidamente. Estos vasos sanguíneos tumorales recién formados no tienen una capa de músculo liso o inervación. Los tumores también incorporan vasos sanguíneos maduros que poseen todas sus funciones de auto regulación. Mattsson et al., Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Ratón, página 129 (1979) ; Reinhold, Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Ratón, página 115 (1979) , Warren, Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Ratón, página 26 (1979) .

El tono vascular (el grado en que los vasos sanguíneos se dilatan o contraen) se rige por una serie de factores endógenos incluyendo el H+, K+, Ca2+, pO2 pCO2 y óxido nítrico (NO) , así como otras sustancias reguladoras tales como la endotelina (ET-1) . Secombe et aI, , Landes, Austin, página 40 (1994) , Luscher et al., The endothelium: modulator of cardiovascular function, CRC Press, Boca Ratón, página 61 (1990) . ET-1 contribuye a la regulación del tono vascular significativamente (Yanagisawa et al., Nature, 332:411 (1988) ) y los investigadores han mostrado un aumento en la expresión de los receptores ET1 y ETB en tumores sólidos que incluyen los carcinoma de mama. Alanen et al., Histopathology, 36:161 (2000) , Nelson et al., Cancer Res, 56:663 (1996) , Kar et al., Biochem Biophys Res Commun 216:514 (1995) ; Pagotto et al., J Clin Invest, 96:2017 (1995) , Yamashita et al., Cancer Res, 52:4046 (1992) . Yamashita et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74:363 (1991) . Además, la estimulación de los receptores ETB causa un incremento en el suministro de sangre a los tumores a través de la vasodilatación de los vasos sanguíneos del tumor. La presente invención se aprovecha de este hecho usando agonistas del receptor ETB para incrementar selectivamente el flujo de sangre a los tumores a fin de mejorar la administración dirigida de los agentes quimioterapéuticos.

El documento de patente internacional WO 2004/037235 (La Junta de Gobierno de la Universidad de Illinois) describe composiciones y métodos para la prevención o el tratamiento de un cáncer de mama. La composición y el método pueden utilizar un agonista de la endotelina B y un agente quimioterapéutico como ingredientes activos para tratar un tumor sólido en mamíferos, incluyendo los seres humanos. Alternativamente, la composición y el método pueden utilizar un antagonista de la endotelina B y un inhibidor opcional de la angiogénesis para el tratamiento de un tumor sólido en mamíferos, incluyendo los seres humanos.

Breast Cancer Research and Treatment, Nijhoff, Boston, Vol. 94, Nº 3, 1 de diciembre de 2005 (01/12/2005) , páginas 237-247) , describe IRL 1620 como un vasodilatador selectivo del tumor para mejorar la administración y eficacia del paclitaxel.

Los Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, Nueva York, NY, volumen 96, 1 de enero de 1900 (01/01/1900) , página 1349, revela IRL1620 como un vasodilatador selectivo del tumor para mejorar la administración y eficacia del paclitaxel en los tumores de mama y melanoma.

Current Genitourinar y Cancer Surger y , XVI-II+699P. Lea y Febiger: Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, Londres, Inglaterra, Reino Unido. Ilus. 1990, páginas 507-518, describe composiciones para el tratamiento de cáncer de próstata, que incluyen doxorrubicina y 5-fluorouracilo.

El documento de patente internacional WO 2006/091767 de Spectrum Pharmaceuticals, Inc. da a conocer que los tumores sólidos, por ejemplo, tumores de mama y de próstata, se pueden tratar mediante la administración de un agonista tal como IRL 1620 y un agente quimioterapéutico tal como la doxorrubicina, paclitaxel y 5-fluorouracilo.

Drugs News and Perspectives, Vol. 8, Nº 6, 1 Agosto 1995, páginas 365-391, describe los efectos vasculares de las endotelinas.

Compendio de la invención La presente invención se dirige a las composiciones como se definen en la reivindicación 1 anexadas.

La invención además se refiere a la combinación de agentes para usar en el tratamiento del tumor de próstata como se define en la reivindicación 6 anexada.

Los cánceres que son tratados con las composiciones según la presente invención son los tumores de próstata.

Breve descripción de los dibujos Las figuras1A y 1B muestran los efectos de las diferentes dosis de IRL1620 sobre la perfusión del tumor de próstata según se mide por flujometria de láser Doppler (14A) y el porcentaje de cambio en la perfusión del tumor de próstata desde la línea de base que sigue a la administración de IRL 1620 (14B) ;

La figura 2 muestra el efecto de IRL 1620 sobre la concentración de [14C]-doxorrubicina (DOX) en el tumor y otros órganos principales de ratas con tumor de próstata;

La figura 3 muestra el peso corporal (3A) ; el volumen del tumor (3B) ; y el peso del tumor (3C) de ratas con tumor de próstata después de la administración de IRL 1620 y DOX;

La figura 4 muestra el peso corporal (4A) ; el volumen del tumor (4B) ; y el peso del tumor (4C) de ratas con tumor de próstata después de la administración de IRL 1620 y de 5-fluorouracilo (5-FU) ;

Descripción detallada

1. Definiciones Información de la instrucción: como se usa en esta solicitud, el término “información de la instrucción” significará el material que acompaña un producto farmacéutico que proporciona una descripción de cómo administrar el producto, junto con los datos de seguridad y los datos de eficacia requeridos para permitir al médico, farmacéutico y paciente tomar una decisión informada con relación al uso del producto. Esta información de la instrucción generalmente se designa como el “prospecto” para un producto farmacéutico. La información de la instrucción puede venir de muchas formas incluyendo, sin limitación, un papel insertado, un cd rom o direcciones a un sitio web... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un agonista del receptor ETB para uso en un método que comprende la administración de dicha composición con un agente quimioterapéutico para tratar un cáncer de próstata en donde el agonista del receptor ETB es IRL 1620 y el agente quimioterapéutico se selecciona entre la doxorrubicina y el 5fluorouracilo.

2. Una composición para uso según la reivindicación 1, que además comprende dicho agente quimioterapéutico.

3. Una composición para uso según la reivindicación 2, en donde dicho agonista del receptor ETB y dicho agente quimioterapéutico son parte de la misma composición, se proporcionan como composiciones separadas, o ambos.

4. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho agente quimioterapéutico es la doxorrubicina.

5. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho agente quimioterapéutico es el 5-fluorouracilo.

6. Un agonista del receptor ETB y un agente quimioterapéutico para uso en el tratamiento de un tumor de próstata, en donde dicho agonista del receptor ETB es IRL 1620 y dicho agente quimioterapéutico se selecciona entre la doxorrubicina y el 5-fluorouracilo.

7. Un agonista del receptor ETB y un agente quimioterapéutico para uso en el tratamiento de un tumor de próstata según la reivindicación 6, en donde dicho IRL 1620 está presente en una cantidad de 3 nmoles/kg y la doxorrubicina está presente en una cantidad de 2, 5 mg/kg o 5 mg/kg.

8. Un agonista del receptor ETB y un agente quimioterapéutico para uso en el tratamiento de un tumor de próstata según la reivindicación 6, en donde dicho IRL 1620 está presente en una cantidad de 3 nmoles/kg y dicho 5-fluorouracilo está en una cantidad de 25 mg/kg o 50 mg/kg.

9. Un agonista del receptor ETB y un agente quimioterapéutico para uso en el tratamiento de un tumor de próstata según la reivindicación 6, en donde dicho agonista del receptor ETB aumenta selectivamente el suministro de sangre a dicho tumor de próstata.

10. Un agonista del receptor ETB y un agente quimioterapéutico para uso en el tratamiento de un tumor de próstata según la reivindicación 9, en donde dicho aumento de dicho suministro de sangre a dicho tumor de próstata aumenta la administración de dicho agente quimioterapéutico a dicho tumor de próstata.

11. Un agonista del receptor ETB y un agente quimioterapéutico para uso en el tratamiento de un tumor de próstata según la reivindicación 6, en donde dicho agonista del receptor ETB y dicho agente quimioterapéutico se administran sustancialmente simultáneamente.

12. Un agonista del receptor ETB y un agente quimioterapéutico para uso en el tratamiento de un tumor de próstata según la reivindicación 11, en donde dicho agonista del receptor ETB y dicho agente quimioterapéutico se administran como una sola composición.

13. Un agonista del receptor ETB y un agente quimioterapéutico para uso en el tratamiento de un tumor de próstata según la reivindicación 6, en donde dicho agonista del receptor ETB y dicho agente quimioterapéutico se administran secuencialmente.

14. Un agonista del receptor ETB y un agente quimioterapéutico para uso en el tratamiento de un tumor de próstata según la reivindicación 13, en donde dicho agente quimioterapéutico se administra antes de dicho agonista del receptor ETB o dicho agonista del receptor ETB se administra antes de dicho agente quimioterapéutico.