Sensibilización de células tumorales a terapia de radiación a través de la administración de agonistas de endotelina.

Un artículo de fabricación, que comprende una composición que comprende un agonista de receptor ETB de tipo B de endotelina e información de instrucciones que dirigen la administración de dicha composición,

para un uso conjunto con una terapia de radiación en el tratamiento de un tumor, caracterizado porque dicho receptor ETB es IRL 1620 (N-suc-[Glu9, Ala11,15] ET-1 (8-21)).

Sensibilización de células tumorales a terapia de radiación a través de la administración de agonistas de endotelina Campo de la invención La presente invención se refiere a la sensibilización de células tumorales a terapia de radiación a través de la administración de agonistas de receptores de tipo B de endotelina (ETB) . Más específicamente, la presente invención se refiere a la sensibilización de células tumorales a terapia de radiación a través de la administración de IRL 1620 (N-suc-[Glu9, Ala11, 15] ET-1 (8-21) ) .

Antecedentes de la invención La terapia de radiación (irradiación) una modalidad eficaz para el tratamiento de una diversidad de tipos de tumores. La mitad de los pacientes de cáncer recibirán terapia de radiación durante el transcurso del tratamiento del cáncer. Por lo tanto, los avances que aumenten la eficacia de la terapia de radiación proporcionarán un gran beneficio. La presente invención proporciona este avance.

Sumario de la invención La presente invención proporciona la sensibilización de células tumorales a terapia de radiación a través de la administración de un agonista de endotelina. Los agonistas de endotelina proporcionan esta ventaja aumentando selectivamente un suministro sanguíneo (y la oxigenación resultante) a tumores, sensibilizando así las células tumorales a la terapia de radiación. Los agonistas de endotelina pueden aumentar selectivamente el flujo sanguíneo a las células tumorales a través de la interacción de estos compuestos con la vasculatura especializada del tejido tumoral.

Específicamente, una realización según la presente invención incluye un artículo de fabricación que comprende una composición que comprende un agonista ETB e información de instrucciones dirigidas a la administración de dicha composición con una terapia de radiación, para su uso en la sensibilización de células tumorales a la radiación, caracterizado porque dicho agonista receptor ETB es IRL 1620.

La invención proporciona adicionalmente una composición para ser usada en el tratamiento de un tumor, que comprende un agonista ETB, en que dicha composición está dirigida a ser administrada conjuntamente con una terapia de radiación, caracterizada porque dicho agonista ETB es IRL 1620.

En ciertas realizaciones, el agonista de endotelina es administrado a un paciente que lo necesita, en que la administración comprende una administración sistémica y/o local y el paciente recibirá al menos dos terapias de radiación. En esta realización, la administración del agonista de endotelina se produce de una manera seleccionada entre el grupo que consiste ante todo en terapias de radiación del paciente; antes de un subconjunto de terapias de radiación del paciente; después de todas las terapias de radiación del paciente; después de un subconjunto de las terapias de radiación del paciente; antes y después de todas las terapias de radiación del paciente; antes de todas las terapias de radiación del paciente y después de un suconjunto de las terapias de radiación del paciente; antes de un subconjunto de las terapias de radiación del paciente y después de todas las terapias de radiación del paciente; y antes de un suconjunto de las terapias de radiación del paciente y después de un subconjunto de las terapias de radiación del paciente.

Los agonistas de endotelina pueden ser administrados por vía sistémica y/o local. Las vías de administración apropiadas pueden incluir, sin limitación, administración oral, administración intra-tumoral, administración intravenosa, administración intravesical, administración intraarterial, administración intranasal y sus combinaciones.

Los solicitantes han desarrollado una terapia de combinación de radiación en la que un primer compuesto sensibilizante de la radiación y un segundo compuesto sensibilizante de la radiación son conjuntamente administrados y en la que el primer compuesto sensibilizante de la radiación mejora la eficacia (aumentando la sensibilidad de una célula tumoral a los efectos citotóxicos de la radiación) del segundo sensibilizante de la radiación. Estas realizaciones incluyen el agonista de receptor ETB IRL 1620.

En otra realización de la presente invención, el primero y segundo sensibilizadores de la radiación son sinérgicos y/o aditivos en sus efectos, de forma que tanto el primero como el segundo sensibilizador de la radiación son más eficaces para sensibilizar un tumor a los efectos citotóxicos de la terapia de radiación que cualquiera del primer y segundo sensibilizador de la radiación usados solos.

Las realizaciones según la presente invención incluyen también una composición para ser usada en el tratamiento de cáncer, que comprende un agonista ETB en que dicha composición está dirigida a ser administrada conjuntamente con una terapia de radiación, caracterizada porque dicho agonista ETB es IRL 1620.

Los cánceres tratados de acuerdo con la presente invención pueden incluir tumor sólido o linfomas. En ciertas realizaciones, el cáncer tratado puede incluir uno o más de un tumor de ovarios, un tumor de colon, sarcoma de Kaposi, un tumor de mamas, un melanoma, un tumor de próstata, un meningioma, un tumor de hígado, un tumor

filoide de mamas y sus combinaciones.

Breve descripción de las figuras

La FIG. 1 muestra el efecto del agonista ETB IRL 1620 sobre la reducción del volumen tumoral inducido por una terapia de radiación.

Descripción detallada I. Definiciones Información de instrucciones: Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "información de instrucciones" significa material que acompaña a un producto farmacéutico que proporciona una descripción de cómo administrar el producto. Esta información de instrucciones es considerada generalmente como la "etiqueta" para un producto farmacéutico. La información de instrucciones puede venir en muchas formas que incluyen, sin limitación, una inserción en papel, un CD rom o direcciones a una página web que contiene información relativa al producto farmacéutico.

Profármaco: Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "profármaco" significa compuestos que se transforman rápidamente in vivo en un compuesto útil en la invención, por ejemplo, mediante hidrólisis. Una exposición a fondo de los profármacos se proporciona por Higuchi et al, Produrgs as Novel Deliver y Systems, Vol.14, de la A.C.S.D. Symposium Series y por Coche (ed.) , Bioreversible Carriers in Drug Disegn, American Pharmaceutical Assoñciation and Pergamon Press. 1987.

Terapias de radiación: Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "terapias de radiación" significa tratamientos de radiación administrados a un paciente que están separadas por un período de tiempo. El período de tiempo que separa las terapias de radiación puede ser determinado por un facultativo o veterinario encargado y puede incluir, sin limitación, minutos, horas, días, semanas, meses o años. Una terapia de radiación dada puede ser igual o diferente de la terapia de radiación que la precede o la sigue inmediatamente.

Sensibilizar y sensibilizante: Como se usan en la presente memoria descriptiva, los términos "sensibilizar" o "sensibilizante" significa hacer un tumor más susceptible a un tratamiento.

Tratar, tratamiento y contribuir al tratamiento: como se usan en la presente memoria descriptiva, los términos "tratar", "tratamiento" y "contribuir al tratamiento" significan prevenir, retrasar el progreso del crecimiento, contraer o eliminar un cáncer que incluye un tumor sólido o linfoma. Como tales, estos términos incluyen una administración médica tanto terapéutica como profiláctica, en la medida apropiada.

La angioarquitectura de los vasos sanguíneos tumorales es diferente de la de los vasos sanguíneos normales. Carmeliet & Jain, Nature, 407:249 (2000) . Por lo tanto, la reactividad vascular de los tumores difiere del de un tejido normal. Por ejemplo, la administración de donantes de óxido nítrico, nicotinamida y agonistas de bradiquinina modula el flujo de sangre a tumores. Jordan et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 48:565 (2000) ; Fukumura et al., Am J Pathol, 150:713 (1997) ; Hirst et al., Br J Radiol, 67: 795 (1994) . La presente invención se refiere al descubrimiento de que la angioarquitectura única de los vasos sanguíneos de tumores permite a los agonistas de endotelina, incluidos agonistas ETB, aumentar selectivamente el suministro de sangre a tumores y sensibilizar así los tumores a la terapia de radiación.

La endotelina es una sustancia vasoactiva que modula el flujo de sangre y está presente en grandes concentraciones en los tejidos de carcinoma de mamas en comparación... [Seguir leyendo]

1. Un artículo de fabricación, que comprende una composición que comprende un agonista de receptor ETB de tipo B de endotelina e información de instrucciones que dirigen la administración de dicha composición, para un uso conjunto con una terapia de radiación en el tratamiento de un tumor, caracterizado porque dicho receptor ETB es IRL

1620 (N-suc-[Glu9, Ala11, 15] ET-1 (8-21) ) .

2. Una composición para ser usada en el tratamiento de un tumor, que comprende un agonista de receptor ETB, en que dicha composición está dirigida a ser administrada conjuntamente con una terapia de radiación, caracterizada porque dicho agonista de receptor ETB es IRL 1620.

3. Una composición para ser usada según la reivindicación 2, en que dicha composición está dirigida a ser 10 administrada por vía sistémica y/o local.

4. Una composición para ser usada según la reivindicación 2, en que dicha composición está dirigida a ser administrada a través de una ruta seleccionada entre una o más del grupo que consiste en administración oral, administración intra-tumoral, administración intravenosa, administración intra-vesical, administración intraarterial, intranasal y sus combinaciones.

5. Una composición para ser usada según la reivindicación 2, en que dicha composición está dirigida a ser administrada de una manera seleccionad entre el grupo que consiste en antes de todas las terapias de radiación de un paciente; antes de un subconjunto de dichas terapias de radiación de un paciente; después de todas las terapias de radiación de un paciente; después de un subconjunto de dichas terapias de radiación de un paciente; antes y después de la totalidad de dichas terapias de radiación de un paciente; antes todas las terapias de radiación de un paciente y después de un subconjunto de dichas terapias de radiación de un paciente; antes de un subconjunto de dichas terapias de radiación de un paciente y después de todas las terapias de radiación de un paciente; y antes de un suconjunto de dichas terapias de radiación de un paciente y después de un subconjunto de dichas terapias de radiación de un paciente.

6. Una composición para ser usada en el tratamiento de cáncer, que comprende un agonista de receptor ETB, en que dicha composición está dirigida a ser administrada conjuntamente con una terapia de radiación, caracterizada porque dicho agonista ETB es IRL 1620.