Una formulación anti-cáncer comprendiendo una solución tamponada comprendiendo:

5-(1-azaridinil)-3-(hidroximetil)-2-[(E)-3-hidroxiprop-1-enil]-1-methil-1H-indole-4,7-diona (EO9) y un vehículo de formulación que comprende tert-butanol/agua

Composiciones médicas para el tratamiento intravesical de cáncer de vejiga.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U. S. Nº 60/344,446 presentada en Noviembre 1, 2001.

Antecedentes de la invención

El cáncer de vejiga representa aproximadamente el 2% de todos los cánceres malignos y es el quinto y décimo cáncer más común en hombres y mujeres, respectivamente. La American Cancer Society estimó que 54.500 nuevos casos y 11.700 muertes se habrían producido en 1997. Los cánceres de vejiga superficiales (pTa, pT1 y CIS) representan el 70-80% de los cánceres en primera presentación. La gestión del cáncer de vejiga superficial puede lograrse por resección quirúrgica endoscópica a menudo seguida de un proceso de quimioterapia intravesical adyuvante o inmunoterapia con el propósito de erradicar las restantes células tumorales y prevenir la recurrencia del tumor (Herr HW (1987) Intravesical therapy a critical review. Urol Clin N Am 14:399-404). Ambos, anti-neoplásicos (Mitomicina C [MMC], epirubicina y tio TEPA) e inmunoterapia (BCG) administrados intrevesicalmente son efectivos para reducir las tasas de recurrencia del tumor aunque no está claro si la progresión de la enfermedad de los tumores invasivos del músculo es evitada (Newling D (1990) Terapia intravesical en la administración de células de canciroma de vejiga superficiales de transición: la experiencia del grupo EORTC GU, Br J Cancer 61:497-499: Oosterlink et al. (1993). Un ensayo aleatorizado prospectivo de European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group comparando la resección transuretral seguido de una instilación única de epirubicina o agua en una sola etapa Ta, T1 carcinoma papilar de la vejiga. J Urol 149:749-752). Esta observación en conjunto con el hecho de que la mortalidad del cáncer de vejiga es todavía alta subraya la necesidad de desarrollar agentes terapéuticos más efectivos (Oosterlink et al. 1993).

Un agente terapéutico tal es MMC que pertenece a una clase de compuestos conocidos como medicamentos bioreductivos (Workman 1994). MMC representa uno de los agentes antineoplásicos usados para tratar los canceres de vejiga superficial (Maffezzini et al, 1996, Tolley et al, 1996). MMC es activado a especie citotóxica por reductasas celulares aunque el papel de las enzimas reductasa específica que intervienen en la activación bioreductiva sigue siendo poco definido y controvertido (Cummings et al, 1998a). Esto es particularmente verdadero para la enzima NQO1 (NAD(P)H:Quinona oxidoreductasa, EC 1.6.99.2) que es una flavoproteína citosólica que cataliza la reducción de dos electrones de varias compuestos basados en quinona utilizando o NADH o NADPH como donantes de electrón (Schalger and Powis, 1988, Siegel et al, 1990). Los compuestos estructuralmente relacionados E09(5-(1-aziridinil)-3(hidroximetil)-2-[(E)-3-hidroxiprop-1-enil]1-metil-1H-indol-4,7-diona] es sin embargo un substrato mucho mejor para NQO1 que MMC (Walton et al, 1991) y existe una buena correlación entre la actividad NQO1 y quimiosensibilidad in Vitro bajo condiciones aeróbicas (Robertson et al, 1994, Fitzsimmons et al, 1996, Smitkamp-Wilms et al, 1994). Bajo condiciones hipóxicas sin embargo, las propiedades de E09 son bastantes diferentes con una pequeña o nula potenciación de la toxicidad de E09 observada en las células ricas en NQO1 (Plumb and Workman, 1994). Sin embargo, en líneas celulares deficientes en NQO1, se ha informado de grandes proporciones de citotoxicidad hipóxica (Workman, 1994). Por lo tanto, E09 tiene el potencial para aprovechar la fracción aeróbica de tumores ricos en NQO1 o la fracción hipóxica de de tumores deficientes en NQO1 (Workman, 1994).

E09 ha sido clínicamente evaluado pero a pesar de los informes de tres remisiones parciales en la fase 1 de ensayos clínicos, ninguna actividad fue vista contra cánceres de NSCLC, gástricos, pecho, pancreático y colon en subsecuente ensayos de fase 2 (Schellens et al, 1994, Dirix et al, 1996). Estos descubrimientos son particularmente decepcionantes en vista de los estudios preclínicos (Hendriks et al, 1993) junto con informes que muchos tipos de tumores han elevado los niveles de NQO1 (Malkinson et al, 1992, Smitkamp-Wilms et al, 1995, Siegel et al, 1998). Varias posibles explicaciones han sido propuestas para explicar la falta de eficacia clínica de E09 (Connors, 1996, Phillips et al, 1998). Estudios recientes han demostrado que fáltale fracaso de E09 en los clínicos puede no deberse a interacciones farmacodinámicas pobres sino que puede ser el resultado del pobre suministro de medicamento hacia el tumor (Phillips et al, 1998). La rápida eliminación del plasma de E09 (t_1/2 = 10 min en humanos) en conjunción con una pobre penetración a través de capas multicelulares sugieren que E09 no penetrará más que unas pocas micras desde un vaso sanguíneo dentro de su vida útil farmacocinética (Schellens et al, 1994, Phillips et al, 1998). La administración intratumoral de E09 a tumores ricos y deficientes en NQO1 produjo un retraso de crecimiento significativo (aunque no fue determinada una distinción entre el daño a la fracción aeróbica o hipóxica) sugiriendo que si E09 puede ser suministrada a tumores, los efectos terapéuticos pueden lograrse (Cummings et al, 1998b). Mientras estas indeseables características son un serio revés para el tratamiento de enfermedades sistémicas, paradójicamente pueden ser ventajosas para tratar cánceres que se presentan en un tercer compartimiento tal como cáncer superficial de vejiga. En este escenario, el suministro de medicamento no es problemático mediante una vía intravesical y la penetración de E09 en el tejido avascular puede ser incrementada por el mantenimiento de concentraciones de medicamento terapéuticamente relevantes en la vejiga (utilizando una hora de instilación por ejemplo). Aun cuando este método de instilación de E09 en la vejiga puede ser útil, todavía habrá una necesidad de vehículos de suministro de medicamento que sean capaces de suministrar una cantidad eficaz de E09 en la vejiga.

J D de Vries et al (Int J Pharmaceutics, 100 (1993) 191-188) investigaron la estabilidad química de E09 utilizando un ensayo HPLC de fase inversa indicador de estabilidad con detección UV y espectrometría UV. La cinética de degradación de E09 fue estudiada como una función de pH, composición buffer, fuerza iónica y temperatu- ra.

J D Jonkman- de Vries et al (Cancer Chemother Pharmacol (1994) 34:416-422) informaron sobre un estudio para diseñar una forma de dosificación estable parenteral de E09. El estudio investigó la liofilización de soluciones acuosas de E09.

J D Jonkman-de Vries et al (Drug Development and Industrial Pharmacy, 23(2), 137-144 (1997)) informaron de un proceso de fabricación para lotes de una forma de dosificación liofilizada parenteral de E09 en el establecimiento de una farmacia de hospital.

Choudry et al (Br J Cancer (2001) 85(8), 1137-1146) revelan composiciones para el tratamiento de cáncer de vejiga, estas composiciones incluyen E09. Este documento estudia la relación entre la actividad NQO1 en el tejido del tumor y le selectividad de E09. Además, Choudry et al enseña que el suministro de E09 en un vehículo ácido resulta en una mayor actividad en la vejiga con cualquier medicamento absorbido en el torrente sanguíneo llegando a ser relativamente inactiva debido al aumento del pH. Sin embargo, este documento no discute métodos para la estabilización de una composición E09 reconstituida.

Breve resumen de la invención

De acuerdo a la presente invención, se proporciona una formulación anti-cáncer como se define en la reivindicación 1.

En un aspecto amplio, la presente invención está dirigida a composiciones para el tratamiento de cáncer. Más específicamente, las composiciones de la presente invención comprenden productos farmacéuticos formulados para instilación intravesical para tratar cáncer de vejiga. Los productos farmacéuticos comprenden 5-(1-aziridinil)-3-(hidroximetil)-2-[(E)-3-hidroxiprop-1-enil]-1-metil-1H-indol-4,7-diona (E09) y un vehículo de formulación. Los vehículos de formulación aquí revelados mejoran las características físicas de la solución tales como solubilidad, liofilización, y facilidad de reconstitución de la solución liofilizada.

La composición de la presente invención comprende 5-(1-aziridinil)-3-(hidroximetil)-2-[(E)-3-hidroxiprop-1-enil]-1-metil-1H-indol-4,7-diona...

1. Una formulación anti-cáncer comprendiendo una solución tamponada comprendiendo:

5-(1-azaridinil)-3-(hidroximetil)-2-[(E)-3-hidroxiprop-1-enil]-1-methil-1H-indole-4,7-diona (EO9) y un vehículo de formulación que comprende tert-butanol/agua.

2. Una formulación anti-cáncer según la reivindicación 1 donde la solución tamponada tiene un pH entre 9 y 9.5.

3. Una formulación anti-cáncer según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende un agente de carga.

4. Una formulación anti-cáncer según la reivindicación 3 donde el agente de carga es lactosa.

5. Una formulación anti-cáncer según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende una composición de recubrimiento.

6. Una formulación anti-cáncer según la reivindicación 5 donde la composición de recubrimiento es seleccionada de propilen glicol, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidrocloruro quitosan, lectina y policarbofil.

7. Una formulación anti-cáncer de acuerdo a la reivindicación 1 donde el vehículo de formulación comprende 40% tert-butanol/agua.

8. Un método de preparación de una formulación comprendiendo 5-(1-azaridinil)-3(hidroximetil)-2-[(E)-3-hidroxiprop-1enil]-11metil-1H-indol-4,7-diona (E09), cuyo método comprende preparar de una formulación como se definió en la reivindicación 1, y liofilizar la formulación para dar un liofilizado.

9. Un método según la reivindicación 8, que además comprende el paso de reconstituir el liofilizado en un vehículo de reconstitución.