Composiciones para contribuir al tratamiento de cánceres.

Un agonista del receptor ETB para uso en el tratamiento de un tumor de ovario mediante administración simultánea o secuencial con al menos un agente quimioterapéutico,

en el que el agonista del receptor ETB es IRL- 1620, en el que dicho agente quimioterapéutico es cisplatino, ciclofosfamida o una combinación de los mismos

Composiciones para contribuir al tratamiento de cánceres

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento de tumor de ovario con un agonista de endotelina que es IRL-1620 y al menos un agente quimioterapéutico que es ciclofosfamida o cisplatino.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La quimioterapia con la mayoría de agentes anticancerosos está complicada por limitaciones tales como un bajo índice terapéutico y la toxicidad para el tejido hospedador, lo que conduce a situaciones potencialmente mortales y reduce la calidad de vida de muchos pacientes. La falta de eficacia y los efectos secundarios potenciales significativos de los regímenes de quimioterapia estándares están impulsando la búsqueda de enfoques novedosos de la terapia anticancerosa. Es un enfoque para aumentar la eficacia de los fármacos anticancerosos existentes para el tratamiento del cáncer aumentar la captación de fármacos en el tumor, aumentando así la concentración terapéutica en el tumor.

El tratamiento exitoso de cánceres, incluyendo tumores sólidos, sigue siendo un objetivo médico insatisfecho, a pesar de la comprensión aumentada de la biología molecular de las células tumorales y la disponibilidad de un número aumentado de agentes terapéuticos potenciales. Por ejemplo, el cáncer de ovario es la quinta causa principal de muertes por cáncer en mujeres, la causa principal de muerte por malignidad ginecológica y la segunda malignidad ginecológica más comúnmente diagnosticada.

Es un problema en el tratamiento de cánceres que la dosis eficaz de una amplia variedad de agentes quimioterapéuticos potenciales está limitada por el efecto altamente tóxico no selectivo de estos agentes sobre tejidos normales. Como resultado, muchos pacientes padecen los efectos secundarios de la quimioterapia sin cosechar los beneficios del tratamiento. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos ciclofosfamida y cisplatino inhiben la proliferación celular e inducen la apoptosis de células tumorales. Sin embargo, la utilidad clínica de ciclofosfamida y cisplatino se obstaculizado por las toxicidades limitantes de dosis. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar terapias del cáncer más específicas y menos tóxicas.

El suministro orientado de agentes quimioterapéuticos a tumores podría tener la ventaja de potenciar el beneficio de los agentes quimioterapéuticos minimizando sus efectos tóxicos sistémicos. Dicho suministro orientado podría servir también para reducir la dosis requerida de agentes quimioterapéuticos, reduciendo potencialmente por tanto los efectos adversos inaceptables de estos agentes. Un modo posible de conseguir el suministro orientado de agentes quimioterapéuticos es utilizar los rasgos distintivos de los vasos tumorales.

Los tumores de más de unos pocos milímetros de tamaño requieren un suministro constante de nutrientes y, por lo tanto, desarrollan su propio lecho vascular y flujo sanguíneo (Folkman, Cancer Res., 46: 467 (1986) ) . Sin una nutrición constante por estos vasos sanguíneos en desarrollo, los tumores se vuelven hipóxicos y posteriormente mueren. La suplementación de nuevos vasos a partir de vasos sanguíneos preexistentes se denomina “angiogénesis”.

Durante la angiogénesis, los vasos sanguíneos tumorales se desarrollan de forma sustancialmente diferente de los vasos normales, y tienen propiedades diferentes. Las células epiteliales monocapa son los primeros vasos sanguíneos tumorales formados rápidamente. Estos vasos sanguíneos tumorales recién formados no tienen capa de músculo liso ni inervación. Los tumores incorporan también vasos sanguíneos maduros que poseen todas sus funciones autorreguladoras. Mattsson et al., “Tumor Blood Circulation”, CRC Press, Boca Raton, pág. 129 (1979) ; Reinhold, “Tumor Blood Circulation”, CRC Press, Boca Raton, pág. 115 (1979) ; Warren, “Tumor Blood Circulation”, CRC Press, Boca Raton, pág. 26 (1979) .

El tono vascular (el grado en que los vasos sanguíneos se dilatan o estrechan) está gobernado por una multitud de factores endógenos incluyendo H+, K+, Ca2+, pO2, pCO2 y óxido nítrico (NO) , así como otras sustancias reguladoras tales como endotelina (ET-1) . Secombe et al., Landes, Austin, pág. 40 (1994) ; Luscher et al., “The endothelium: modulator of cardiovascular function”, CRC Press, Boca Raton, pág. 61 (1990) . La ET-1 contribuye significativamente a regular el tono vascular (Yanagisawa et al., Nature, 332: 411 (1988) ) y los investigadores han mostrado un aumento en la expresión de receptores ET1 y ETB en tumores sólidos incluyendo carcinomas de mama. Alanen et al., Histopathology, 36: 161 (2000) ; Nelson et al., Cancer Res., 56: 663 (1996) ; Kar et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 216: 514 (1995) ; Pagotto et al., J. Clin. Invest., 96: 2017 (1995) ; Yamashita et al., Cancer Res., 52: 4046 (1992) ; Yamashita et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 74: 363 (1991) . Adicionalmente, la estimulación de los receptores ETB causa un aumento del suministro de sangre a tumores mediante la vasodilatación de los vasos sanguíneos tumorales. La presente divulgación aprovecha este hecho usando agonistas del receptor ETB para aumentar selectivamente el flujo sanguíneo a tumores para potenciar el suministro orientado de agentes quimioterapéuticos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente divulgación está relacionada con el aumento selectivo de la captación de agentes anticancerosos tales como ciclofosfamida y cisplatino en tumores tales como tumores de ovario mediante la administración de un agonista de ETB con al menos un agente anticanceroso. Un régimen de tratamiento de acuerdo con la presente invención reduce el volumen tumoral, tal como el volumen de un tumor ovárico, en animales.

Los métodos de la presente divulgación contribuyen al tratamiento del cáncer. Los métodos incluyen la administración a un animal necesitado de tratamiento de al menos un agonista de endotelina B (ETB) y al menos un agente quimioterapéutico. Los cánceres tratables de acuerdo con la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, tumores sólidos como tumores de ovario, tumores de colon, sarcoma de Kaposi, tumores de mama, melanomas, tumores de próstata, meningiomas, tumores de hígado, tumores filodes de mama, tumores cerebrales, tumores de cuello, tumores de pulmón y combinaciones de tumores. Los métodos de la presente divulgación incluyen mecanismos mediante los cuales el agonista de ETB aumenta selectivamente el suministro sanguíneo al tumor, aumentando así el suministro del agente o agentes quimioterapéuticos al tumor. El agonista de ETB y los agentes quimioterapéuticos pueden administrarse de forma sustancialmente simultánea (por ejemplo, como una sola composición) o secuencial (por ejemplo, el agente quimioterapéutico se administra antes que el agonista de ETB o viceversa) .

La presente divulgación está también dirigida a composiciones que tienen al menos un agente quimioterapéutico, al menos un agonista de ETB y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El agonista o agonistas de ETB y el agente o agentes quimioterapéuticos pueden ser parte de la misma composición, proporcionarse como composiciones separadas o ambas cosas.

Los agonistas de ETB adecuados para uso en cualquiera de los métodos o composiciones de la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11, 15]ET-1 (8-21) ) , sarafotoxina 56c, [Ala1, 3, 11, 15]ET-1 y combinaciones. El IRL-1620 es un agonista de ETB preferido.

Los agentes quimioterapéuticos adecuados para uso en cualquiera de los métodos o composiciones de la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, daunorubicina, doxorubicina, interferón α, interferón β, interferón γ, interleucina 2, irinotecán, docetaxel, paclitaxel, topotecán, 5-fluorouracilo y combinaciones. Son agentes quimioterapéuticos preferidos cisplatino, ciclofosfamida y su combinación.

La invención se define en las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 representa el volumen tumoral de ratones con tumor de ovario (N= 6) a los que se ha procurado separadamente disolución salina, IRL-1620 (3 nmol/kg) , disolución salina + cisplatino (2, 5 mg/kg) o IRL-1620 (3 nmol/kg) + cisplatino (2, 5 mg/kg) una vez cada tres días para un total de 4 dosis;

la Figura 2 representa el peso corporal de ratones con tumor de ovario (N= 6) a los que se ha procurado separadamente disolución salina, IRL-1620 (3 nmol/kg) , disolución salina + cisplatino (2, 5 mg/kg)... [Seguir leyendo]

1. Un agonista del receptor ETB para uso en el tratamiento de un tumor de ovario mediante administración simultánea o secuencial con al menos un agente quimioterapéutico, en el que el agonista del receptor ETB es IRL1620, en el que dicho agente quimioterapéutico es cisplatino, ciclofosfamida o una combinación de los mismos.

2. Uso de un agonista del receptor ETB en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor de ovario mediante administración simultánea o secuencial con al menos un agente quimioterapéutico, en el que el agonista del receptor ETB es IRL-1620, en el que dicho agente quimioterapéutico es cisplatino, ciclofosfamida o una combinación de los mismos.

3. El uso o agonista del receptor ETB para uso según la reivindicación 1 o 2, en el que dicho agonista del 10 receptor ETB aumenta selectivamente el suministro sanguíneo a dicho tumor de ovario.

4. El uso o agonista del receptor ETB para uso según la reivindicación 3, en el que dicho aumento de dicho suministro sanguíneo a dicho tumor de ovario aumenta el suministro de dicho agente quimioterapéutico a dicho tumor de ovario.

5. El uso o agonista del receptor ETB para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

dicho agonista del receptor ETB y dicho agente quimioterapéutico se van a administrar simultáneamente; preferiblemente en el que dicho agonista de ETB y dicho agente quimioterapéutico se administran como una sola composición.

6. El uso o agonista del receptor ETB para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho agonista del receptor ETB y dicho agente quimioterapéutico se administran secuencialmente.

7. Un kit para uso en el tratamiento de un tumor de ovario que comprende al menos un agente quimioterapéutico, un agonista del receptor ETB y un excipiente opcional, en el que dicho agonista del receptor ETB es IRL-1620 y en el que dicho agente quimioterapéutico es cisplatino, ciclofosfamida o una combinación de los mismos.