MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE NEUROPATíA PERIFÉRICA INDUCIDA POR UNA ENFERMEDAD Y AFECCIONES RELACIONADAS.

El uso de un compuesto de formula **Fórmula**

en donde n es un entero de 1 a 6,

R1 es seleccionada del grupo que consta de H, COOH, yCOOW1, en donde W1 es seleccionado del grupo que consta de C1 a C9 alquilo, amino, y C1lOa C6 alquiloamino, y R2 es seleccionado del grupo que consta de H y OH, en la fabricación deun medicamento para tratar neuropatía periférica inducida por enfermedad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

Esta invención es dirigida para el tratamiento de neuropatía periférica inducida por una patología y las afecciones relacionadas, particularmente con derivados de purina o análogos. [0002] Aunque han mejorado los métodos para el tratamiento de la diabetes y sus consecuencias, la neuropatía diabética es aún un problema extremadamente serio. La neuropatía diabética puede ser definida como una trastorno demonstrable, bien clínicamente evidente o bien subclinicamente, que sucede en el escenario de la diabetes mellitus sin otras causas para la neuropatía periférica. El trastorno neuropático conlleva manifestaciones en las partes somáticas y/o autonómicas del sistema nervioso periférico. La neuropatía diabética a menudo es asociada con deterioro de los nervios justo bajo la piel conduciendo a uno o más de los siguientes estados: adormecimento y hormigueo de dedos, manos, dedos de los pies, y pies; debilidad en manos y pies; o dolor y/o sensación de quemazón en manos y pies. El deterioro de nervios como resultado de neuropatía periférica puede también llevar a problemas con el tubo digestivo, corazón y organos sexuales, causando indigestión, diarrea o descomposición, mareo, infecciones de vegija, e impotencia. [0003] La neuropatía dietética es un ejemplo de una neuropatía periférica inducida por una patología, la cuál tiene otras causas. Similares neuropatías pueden suceder en afecciones tales como acromelagia, hipotiroidismo, SIDA, lepra, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, periarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis craneal, y sarcoidosis, entre otras afecciones. [0004] Más del 15% de los 13 millones de pacientes diabéticos en los Estados Unidos sufren alteraciones sintomáticas del sistema nervioso. Puede desarrollarse neuropatía clinica significativa dentro de los 10 primeros años después del diagnostico de diabetes y el riesgo de desarrollar neuropatías aumenta cuanto más tiempo ha tenido diabetes una persona. Sin embargo en la mayoría de los casos (del 30-40%) no existen síntomas, hasta el 60% de los pacientes con diabetes tiene algun tipo de neuropatía. La neuropatía diabética resulta ser más común en fumadores, personas por encima de los 40, y aquellos que han tenido problemas controlando sus niveles de glucosa en la sangre. [0005] En la actualidad no existen medicamentos en el mercado para el tratamiento de neuropatía diabética. Hay algunos medicamentos en prueba o en espera de prueba, incluyendo a) y (zopolrestat; Pfizer) , zenarestat (Fujisawa) , pregabalin (Wamer-Lambert) , timcodar dimesilato (Vertex) , la memantina antagonista de NMDA (Merz) , neurulin (Cortec) , y un producto de IGF-II (Aurogen) . [0006] Estan siendo intentados o siendo considerados otros enfoques, incluyendo inhibidores de reaductasa aldosa, quese piensa que inhiben el flujo incrementado a traves de la ruta de poliol causado por glucosa alta en la sangre, imitando el efecto de control glucémico mejorado, factor de crecimiento nervioso, acido alfalipoico, acido linolenico gamma como suplemento alimenticio, hormonas de factor de crecimiento tipo insulina, inmunoglobulina, myoinositol, o aminoguanidina. [0007] WO 96/03125 revela medicamentos y métodos destinados al control de actividad neurológica y celular y que puede ser usados para afectar a una variedad de funciones y actividades neurológicas y celulares. AIT-082 se revela como una guanilil ciclasa dependiente de monóxido de carbono modulante de derivado de purina. [0008] Rathbone et al (Drug Development Research, 45, pages 356-372, 1998) describe la fisiología y farmacología de AIT-082 en el sistema nervioso. [0009] Sin embargo, hay una necesidad sustancial de un tratamiento mejorado para neuropatía diabética, particularmente un tratamiento que pueda realmente retrasar o invertir la degeneración de los nervios involucrados sin inducir hiperalgesia. [0010] Por tanto, existe una necesidad de métodos mejorados para tratar la neuropatía diabética asi como otros neuropatías periféricas inducidas por una patología. Existe una particular necesidad de métodos qu puedan estimular el crcimiento o regeneración nerviosa en particular sin inducir hiperalgesia. [0011] La invención se refiere a un uso como se define en la reivindicación 1 y la reivindicación 3. Realizaciones adicionales del uso se establecen en la reivindicación 2 y reivindicacions de 4

a 9. La invención también se refiere al compuesto de las reivindicaciones 10 Y 11.

RESUMEN [0012] Normalmente, la administración del compuesto como se define en las reivindicaciones provoca la brotación del nervio periférico en la piel del paciente a quien es administrado el derivado de purina. La brotación del nervio periférico puede ser brotación del nervio nociceptivo. Normalmente, la brotación del nervio nociceptivo es inducido sin la brotación de hiperalgesia. Adicionalmente, usos según la presente invención pueden prevenir disfunciones nerviosas sensoriales grandes y pequeñas en diabetes. [0013] La neuropatía periférica inducida por una patología puede ser neuropatía diabética o puede ser una neuropatía asociada con las siguientes afecciones: acromelagia, hipotiroidismo, SIDA, lepra, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoid, síndrome de Sjogren, periarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis craneal, o sarcoidosis.

BREVE DESCRIPCiÓN DE LOS DIBUJOS [0014] La siguiente invención llegara a ser mejor entendida con referencia a la especificación, reivindicación adjuntos y dibujos que se acompañan, donde: Figura 1 (a) es un boceto de mapas de campos nerviosos recien aisladas de mDCN-T13, con las áreas individuales identificadas de calor, pinchamiento y presión; La figura 1 (b) es un gráfico mostrando el efecto de AIT-082 sobre la brotación de fibras nerviosas nociceptivas; La figura 2 (a) es un gráfico mostrando el efecto de AIT-082 sobre la brotación de fibras nerviosas termo-nociceptivas; La figura 2 (b) es un gráfico mostrando el efecto de AIT-082 sobre la brotación de fibras nerviosas mecano-nociciceptivas; La figura 3 es un gráfico mostrando el. efecto de AIT-082 al invertir la inhibición de brotación mediantel anticuerpo anti-NGF; La figura 4 es un gráfico mostrando que AIT-082 no causa hiperalgesia al medirse por el umbral de temperatura para contracción de pie de una sonda térmica, umbral de temperatura para evocar el reflejo CTM en la piel dorsal; y la latencia de la contracción de pie a partir de un baño caliente a 49 oC; La figura 5 es un gráfico mostrando el efecto de AIT-082 sobre la velocidad de conducción en el nervio sensorial en ratas diabéticas y de control; La figura 6 es un gráfico mostrando el efecto de AIT-082 sobre latencia de respuesta térmica en ratas diabéticas y de control; La figura 7 es un gráfico mostrando el efecto de AIT-082 sobre contracción de pies inducida por formol en ratas diabéticas y La figura 8 es un gráfico mostrando el efecto de AIT-082 sobre contracción de pies inducida por formol en ratas diabéticas, mostrando el efecto en fases 1, a, y 2a.

DESCRIPCiÓN [0015] Hemos descubierto que el derivado de purina bifuncional N-4-carboxifenilo-3- (6ºxohidropurina-9-i10) propanamida (también conocido como AIT-082 y leteprinima potásica) , que elude la barrera hematoencefálica, puede actuar para inducir brotación del nervio periferico en la piel de ratas adultas. Como se detalla abajo en el Ejemplo, esta actividad puede ser atribuible a regulación al alza de niveles de factor de crecimiento del nervio cutáneo (NGF) inducida por este derivado de purina bifuncional, aunque los Solicitantes no tienen la intención de ligarse a esta teoria. Además, esta actividad sucedia sin la inducción de hiperalgesia. Este propiedad de actuar para inducir brotación del nervio periférico, por tanto, deberia ser también poseida por otros derivados de purina y análogos, como antes discutido. Usos según la presente invención pueden prevenir grandes y pequeñas disfunciones nerviosas sensoriales en la diabetes. [0016] La brotación del nervio periférico puede ser brotación nociceptiva del nervio. La brotación nociceptiva del nervio puede suceder sin la inducción de hiperalgesia. [0017] Normalmente, un compuesto util en la presente invención es capaz de eludir la barrera hematoencefálica. [0018] Mas específicamente, como se detalla abajo en el Ejemplo, AIT-082 administrado sistemáticamente imita estrechamente los efectos tanto de niveles incremestados de NGF endógenos como de NGF exógenos. El compuesto induce brotación vigorosa colateral, y la brotación que indujo se bloqueó por tratamiento anti-NGF sistémico. El crecimiento de tal tejido nervioso es evocado... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de formula (11)

en donde n es un entero de 1 a 6, R1 es seleccionada del grupo que consta de H, COOH, y COOW1, en donde W1 es seleccionado del grupo que consta de C1 a C9 alquilo, amino, y C1 lOa C6 alquiloamino, y R2 es seleccionado del grupo que consta de H y OH, en la fabricación de un medicamento para tratar neuropatía periférica inducida por enfermedad.

2. El uso de la Reivindicación 1 donde n es 2.

3. El uso de un compuesto de formula (111)

(111)

en donde n es un entero de 1 a 6, R1 es seleccionado de un grupo que consta de H, COOH, y COOW1, en donde W1 es seleccionado de un grupo que consta de C1 a C6 alquilo, amino, y C1 a C6 alquiloamino, R2 es seleccionado de un grupo que consta de H y OH, Y R3 es seleccionada del grupo que consta de H y OH, en la fabricación de un medicamento para tratar neuropatía periférica inducida por enfermedad.

4. El uso de la Reivindicación 3 en donde n es 2.

5. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto es para inducir brotación nerviosa periferica en la piel del paciente.

6. El uso de la Reivindicación 5 en donde la brotación nervioso periferico es brotación nerviosa nociceptiva.

7. El uso de la Reivindicación 6 en donde la brotación nerviosa nociceptiva es inducida sin la pcurrencia de hiperalgesia.

8. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en donde la neuropatía periférica inducida 30 por enfermedad es neuropatía diabética.

9. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en donde la neuropatía periférica inducida por enfermedad es causada por una afección seleccionada de un grupo que consta de acromegalia, hipotiroidismo, SIDA, lepra, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, periarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis craneal, and sarcoidosis.

10. Un compuesto de la formula (11)

(11)

en donde n es un entero de 1 a 6, R1 es seleccionada de un grupo que consta de H, COOH, y COOW1, en donde W1 es seleccionada del grupo que consta de C1 a C6 alquilo, amino, y C1 a C6 alquiloamino, y R2 es seleccionada del grupo que consta de H y OH, para usar en un método para tratar neuropatía periférica inducida por enfermedad.

11. Un compuesto de la formula (111) 10

(111)

en donde n es un entero de 1 a 6, R1 es seleccionado del grupo que consta de H, COOH, y COOW1, en donde W1 es seleccionado del grupo que consta de C1 a C6 alquilo, amino, y C1 a C6 alquiloamino, R2 es seleccionado del grupo que consta de H y OH, Y R3 es seleccionado del grupo que consta de H y OH, para uso en un método de tratar neuropatía periférica inducida por enfermedad.

12. El compuesto de la Reivindicación 10 o la Reivindicación 11 en donde n es 2.

13. El compuesto de cualquiera de las 1. a 12 en donde la neuropatía periférica inducida por enfermedad es neuropatía diabética.

14. El compuesto de cualquiera de las 1. a 12 en donde la neuropatía periférica esta causada por una afección distinta a neuropatía diabética, preferentemente en donde la neuropatía periférica inducida por enfermedad está causada por una afección seleccionada del grupo que consta acromegalia, hipotiroidismo, SIDA, lepra, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, periarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis craneal, and sarcoidosis.