El compuesto de Formula **Fórmula**

donde:

(a) A es una fracción de tetrahidroindolona de la Formula II **Fórmula**

donde:

(i) N esta unido a L;

(ii) R5, R5', R6, R6' y R7 son todos hidrógeno;

(b) L es un grupo hidrocarbilo de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser cíclicos, con el grupo hidrocarbilo siendo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de, amino, hidroxi, y oxo o C1-10 alquilo, C1-10 alcoxi, C1-10 alquilamino o C1- 10 alquiltio; y

(c) B es -OZ o N(Y1)-D, donde Z es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, e Y1 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, y donde D es una fracción cíclica o acíclica seleccionada de las siguientes estructuras.

Síntesis y Métodos de Uso de Análogos y Derivados de Tetrahidroindolona

1. Campo de la Invención: 0001 La presente invención esta dirigido a los análogos y derivados de tetrahidroindolona, particularmente a los análogos y derivados de tetrahidroindolona en las cuales el análogo y el derivado de tetrahidroindolona está unido covalentemente a otro resto para formar un conjugado bifuncional.

2. Antecedentes y Estado General de la Materia: 0002 Las enfermedades y condiciones degenerativas del sistema nervioso central se encuentran entre las enfermedades crónicas más graves y de larga duración que afectan al hombre. Aunque se han hecho muchas investigaciones en tales enfermedades y condiciones, el tratamiento efectivo sigue siendo difícil de alcanzar. Estas enfermedades y condiciones incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) , la enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, infarto, y otros desórdenes neurodegenerativos, que pueden ser genéticos, espontáneos o inducidos por fármacos. 0003 Por lo tanto hay una necesidad de mejorar los métodos y compuestos para el tratamiento de tales condiciones. La necesidad de tales compuestos y métodos mejorados se ha incrementado por el descubrimiento de que tales compuestos son capaces de incrementar la función neuronal, estimular el crecimiento o regeneración nerviosa y puede actuar a través de la inducción de factores neurotróficos tales como el factor de crecimiento nervioso, NT-3, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , o el factor neurotrófico ciliar (CNTF) . Tales compuestos pueden estimular la regeneración del nervio o la neurogénesis en el sistema nervioso periférico o sistema nervioso central, o neuroprotección, y por lo tanto puede ser de utilidad en el tratamiento de las enfermedades y condiciones mencionadas anteriormente. 0004 US 5, 646, 300 se refiere a las (1H-ineol-il) -2- (amino) acetamidas y a las composiciones relacionadas (1H-indol-1-il) - (aminolquilo) amida y a un método para su uso como agentes neuroprotectores, y adicionalmente un proceso para la fabricación de estos compuestos y los compuestos intermedios utilizados en el proceso. 0005 WO 01/77075 se refiere a derivados sustituidos de isoindolinona. En particular, WO 01/77075 se refiere a derivados 2, 3-dihidroisoindol-1-one y análogos de los nucleósidos, y más particularmente a conjugaciones nucleósidos-isoindolinona. 0006 WO 02/04448 se refiere a un método para el tratamiento de neuropatía periférica inducida por fármacos que comprende administrar a un paciente con neuropatía periférica inducida por fármacos una cantidad efectiva de un derivado de purina, derivado de tetrahidroindolona, derivado de pirimidina o análogos de los mismos. 0007 Por lo tanto hay una necesidad para el desarrollo de compuestos adicionales que tengan actividad mejorada en la estimulación de la función neuronal, regeneración, neurogénesis, y

que tenga actividad neuroprotectora. Hay además una necesidad para compuestos que tengan actividades que proporcionen tratamiento para o alivio de los síntomas de las enfermedades y condiciones tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, infarto y otros desórdenes 5 neurodegenerativos, que pueden ser genéticos, espontáneos o inducidos por fármacos. Ejemplos de estos síntomas incluyen cognición reducida, control emocional, y la función sensorial o motora. Hay una necesidad en particular para el desarrollo de nuevos compuestos que tengan mejorada biodisponibilidad. Hay además una necesidad por compuestos con un mayor grado de actividad según lo medido por un ensayo de la curva de dosis-respuesta y por compuestos con un espectro de actividades diferentes. 0008 Una base potencial para tales compuestos es el compuesto tetrahidroindolona bicíclico, que es isostérico con purinas. Sin embargo, los compuestos que incorporan tetrahidroindolona o sus análogos y que tienen actividades tales como la actividad nootrópico o la actividad neuroproliferativa no han sido preparados.

Resumen de la Invención 0009 Según la presente invención se proporciona un conjugado bifuncional según la reivindicación 1. En general, un conjugado bifuncional según la presente invención tiene la estructura esquemática:

donde:

(a) A es una fracción de tetrahidroindolona de la Formula II

donde:

(i) NI esta unido a L;

(ii) R5, R5’, R6, R6’ y R7 son todos hidrógeno;

(b) L es una fracción hidrocarbilo de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser cíclicos, con la fracción hidrocarbilo siendo sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes

seleccionados del grupo consistente de, amino, hidroxi, y oxo o C1-10 alquilo, C1-10 alcoxi, C1-10 alquilamino o C1-10 alquiltio; y

(c) B es –OZ o N (Y1) -D, donde Z es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, aralquilo,

o heteroaralquilo, y Y1 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, y donde D es una fracción cíclica o acíclica seleccionada de las siguientes estructuras:

donde p es un número entero de 1 a 6, y W1 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y C1-10 alquilo;

donde uno de Z1 y Z2 es hidrógeno, y el otro de Z1 y Z2 es COOH o COOW1, y donde W1 es alquilo;

donde p es un número entero de 0 a 6;

donde p es un número entero de 1 a 6;

donde p es un número entero de 1 a 6, y Q7 y Q8 son alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, alcanoil, aroil, aralcanoil, heteroaralcanoil, o heteroanoil en la cual las partes alquilo 5 pueden ser cíclicas y pueden contener de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser N, O ó S, o cuando Q7 y Q8 están presentes juntas y son alquilo, pueden ser tomadas juntas para formar un anillo de 5 o 6 elementos el cual puede contener otro heteroátomo que puede ser N, O, ó S, de las cuales N puede ser sustituida con Y2, donde Y2 es alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcanoil, aroil, heteroaroil, aralcanoil, heteroaralcanoil, alquilsulfonilo, 10 arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroarlquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquiaminocarbonilo, o heteroaralquiaminocarbonilo, en las cuales las posiciones alquilo pueden ser cíclicas y pueden contener de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser N, O, ó S, o Q7 y Q8 pueden ser tomadas juntas para formar un anillo sustituto opcional de cinco o seis elementos seleccionado de pirrolidina, piperidina, o morfolina, donde el anillo de pirrolidina puede ser sustituido con oxo y el anillo de piperidina puede ser sustituido con metilo o etilo; y

donde p es un número entero de 1 a 6 y W1 es seleccionado de un grupo consistente de metilo, etilo y propilo; o donde D y Y1 puede ser tomadas juntas para formar la siguiente estructura:

0010 B es: (i) una fracción con la estructura –OZ, donde Z es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o (ii) una fracción con la estructura –N (Y1) -D, donde D es una fracción que promueve la absorción del análogo o derivado como se indica más arriba. 0011 Si B es una fracción con la estructura –OZ, ésta es un ácido carboxílico o un éster del ácido carboxílico. Normalmente, si B es un éster de ácido carboxílico, una fracción Z es una de metilo, etilo, propilo, butilo, o isobutilo. Más generalmente, Z es hidrógeno o etilo. 0012 Si B es una fracción con la estructura –N (Y1) -D, Y1 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, que, cuando se forman con D, pueden formar un anillo saturado cíclico de 5 o 6 elementos el cual puede contener otro heteroátomo que puede ser O, N, o S, del cual N puede ser sustituido con Y2, donde Y2 es alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcanoil, aroil, heteroaroil, aralcanoil, heteroaralcanoil, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroarlquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquiaminocarbonilo, heteroaralquiaminocarbonilo, en las cuales las partes de alquilo pueden ser cíclicas y pueden contener de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser N, O, o S. Normalmente, Y1 es hidrógeno o C1-C10 alquilo. Lo más típico, Y1 es hidrógeno. 0013 Normalmente,... [Seguir leyendo]

REiVINDICACIONES

1. El compuesto de Formula (I) :

donde:

donde:

(i) N esta unido a L;

(ii) R5, R5’, R6, R6’ y R7 son todos hidrógeno;

(b) L es un grupo hidrocarbilo de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser cíclicos, con el grupo hidrocarbilo siendo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados

del grupo consistente de, amino, hidroxi, y oxo o C1-10 alquilo, C1-10 alcoxi, C1-10 alquilamino o C110 alquiltio; y

(c) B es –OZ o N (Y1) -D, donde Z es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, aralquilo,

o heteroaralquilo, e Y1 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo, y donde D es una fracción cíclica o acíclica seleccionada de las siguientes estructuras:

donde p es un número entero de 1 a 6, y W1 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y C1-10 alquilo;

donde uno de Z1 y Z2 es hidrógeno, y el otro de Z1 y Z2 es COOH o COOW1, y donde W1 es alquilo;

donde p es un número entero de 0 a 6;

donde p es un número entero de 1 a 6;

donde p es un número entero de 1 a 6, y Q7 y Q8 son alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, alcanoil, aroil, aralcanoil, heteroaralcanoil, o heteroanoil en la cual las partes de alquilo pueden ser cíclicas y pueden contener de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser N, O ó S, o cuando Q7 y Q8 están presentes juntas y son alquilo, pueden ser tomadas juntas para formar un anillo de 5 o 6 elementos el cual puede contener otro heteroátomo que puede ser N, O, ó S, de las cuales N puede ser sustituida con Y2, donde Y2 es alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcanoil, aroil, heteroaroil, aralcanoil, heteroaralcanoil, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroarlquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aralquiaminocarbonilo, o heteroaralquiaminocarbonilo, en las cuales las posiciones de alquilo pueden ser cíclicas y pueden contener de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser N, O, ó S, o Q7 y Q8 pueden ser tomadas juntas para formar un anillo sustituto opcional de cinco o seis elementos seleccionado de pirrolidina, piperidina, o morfolina, donde el anillo de pirrolidina puede ser sustituido con oxo y el anillo de piperidina puede ser sustituido con metilo o etilo; y

donde p es un número entero de 1 a 6 y W1 es seleccionado de un gripo consistente de metilo, etilo y propilo; o donde D y Y1 puede ser tomadas juntas para formar la siguiente estructura:

donde Q1 es hidrógeno, metilo, etilo, butilo, o propilo y Q2 es hidrógeno o metilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 donde L tiene la estructura – (CH2) n- donde n es un número entero de 1 a 6.

3. El compuesto de la reivindicación 2 donde n es 2.

4. El compuesto de la reivindicación 1 donde la fracción B es N (Y1) -D.

10 5. El compuesto de la reivindicación 4 donde Y1 es hidrógeno.

6. El compuesto de la reivindicación 4 donde Y1 es C1-10 alquilo.

7. El compuesto de la reivindicación 6 donde Y1 es metilo.

8. Un compuesto que es éster etilo de ácido benzoico 4-[3- (4-Oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindolon-1il) propionilamino}.

15 9. Un compuesto que es ácido benzoico 4-[3- (4-Oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindolon-1il) propionilamino}.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la estimulación de la neurogénesis en un mamífero.

11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de 20 un medicamento para la estimulación de la neurogénesis en un mamífero.

12. Éster etilo de ácido benzoico 4-[3- (4-Oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindolon-1-il) propionilamino} o} ácido benzoico 4-[3- (4-Oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindolon-1-il) propionilamino para su uso en la estimulación de la neurogénesis en un mamífero.

13. Uso de éster etilo de ácido benzoico 4-[3- (4-Oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindolon-1

il) propionilamino} o ácido benzoico 4-[3- (4-Oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroindolon-1-il) propionilamino} para la fabricación de un medicamento para la estimulación de la neurogénesis en un mamífero.

14. El uso de la reivindicación 11 o 13 o un compuesto de la reivindicación 10 o 12 donde la cantidad efectiva del compuesto esta entre 0.0001 mg/kg a 60 mg/kg de peso corporal del 30 mamífero.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION

Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP 5 rechaza cualquier responsabilidad en este sentido.

Documentos de patente citados en la descripción

• US 5646300 A [0004] • US 5091432 A, Glasky [0052]

• WO 0177075 A [0005] • US 4683195 A, Mullis [0061]

• WO 0204448 A [0006] • US 4683202 A, Mullis [0061] 10 Literatura no relacionada con patentes citada en la descripción • D. Manetti et al. molecular Simplification • Matsumoto et al. A Facile Synthesis of. of 1, 4-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-9-ones 4-Oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydroindolone. Gives Piperazine Derivatives That Maintain Heterocycles, High Nootropic Activity. J.Med. Chem., 1984, vol. 22, 2313-2316 [0056]

2000, vol. 43, 4499-4507 [0044]