Composición farmacéutica que comprende roflumilast y levocetirizina.

Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,

5-dicloropirid-4-il)-benzamida [DCI: ROFLUMILAST], una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable de lamisma o solvato de una sal o N-óxido de la misma y ácido [2-[4-[(R)-p-cloro-alfa-fenil-bencil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [DCI: LEVOCETIRIZINA] o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Composición farmacéutica que comprende roflumilast y levocetirizina Campo de aplicación de la invención La presente invención se refiere a asociaciones de sustancias farmacéuticamente activas para uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Las sustancias usadas en las asociaciones según la invención son compuestos activos conocidos de la clase de inhibidores de PDE4 y PDE3/4 y compuestos activos de la clase de los antagonistas de los receptores de histamina. Más específicamente, la presente invención se refiere al uso combinado de 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N (3, 5-dicloropirid-4-il) -benzamida [DCI: ROFLUMILAST], una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable de la misma o solvato de una sal o N-óxido de la misma y ácido [2-[4-[ (R) -p-cloro-alfa-fenilbencil) -1-piperazinil]etoxi]acético [DCI: LEVOCETIRIZINA] o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Antecedentes técnicos conocidos En la solicitud de patente internacional WO 03/000289 se describen composiciones que comprenden un inhibidor de PDE4 y un antagonista de los receptores H1 y el uso de estas composiciones para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias. En la solicitud de patente europea EP1005865 se desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden Nimesulida y Cetirizina. En Allergie et Immunologie, Vol 24, Nº 8, 1.992, págs. 313-319, Andri L. et al han descrito una asociación de Nimesulida con Terfenadina para el tratamiento de rinitis alérgica. En J. Pharmacol. Exp. Therapeut. Vol 297, Nº 1, 2.001, págs. 267-279, Hatzelmann A. et al. han descrito el potencial anti-inflamatorio e inmunomodulador del nuevo inhibidor de PDE4 Roflumilast in vitro. En Allergy, abril de 2.001, vol. 56, nº 4, páginas 339-343, Wang D. Y. et al. han descrito el efecto de cetirizina, levocetirizina y dextrocetirizina sobre la respuesta nasal inducida por la histamina en voluntarios adultos sanos.

Descripción de la invención El asma es una enfermedad inflamatoria común de las vías respiratorias, teniendo en cuenta 1 -3% de todas las visitas de consultorio, 500.000 admisiones al hospital al año y más admisiones al hospital pediátrico que cualquier otra enfermedad sola en los Estados Unidos. Anualmente, más de 5.000 niños y adultos mueren de ataques de asma en los Estados Unidos (William E. S.; Goodmann Gilmann A.:The pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª Edición, págs. 152 y 659-682, Mc Graw Hill, Nueva York 1.996) .

El asma ya no se puede considerar simplemente como una obstrucción reversible de las vías respiratorias. Se debería considerar en su lugar principalmente como una enfermedad inflamatoria que tiene hiperactividad bronquial y broncoespasmo como sus resultados. La inmunoglobulina E específica de alérgenos (IgE) está ligada a los mastocitos vía receptores de Fc. Es un fragmento obtenido por digestión de papaína de moléculas de inmunoglobulina y contiene la mayoría de los determinantes antigénicos. Cuando se pone en contacto un alérgeno con IgE, los mastocitos se activan y se liberan una serie de mediadores inflamatorios, que incluyen contenidos en gránulos como histamina, proteasas, heparina y factor de necrosis tumoral (FNT) , una variedad de moléculas procedentes de la membrana lipídica como prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas (FAP) y una serie de citocinas como interleucina (IL) -1, 3, 4, 5, 6 y 8 y quimiocinas. Se libera una enorme variedad de mediadores que presentan más de un potente efecto sobre la inflamación de las vías respiratorias.

Como resultado de vasodilatación, la vasopermeabilidad aumentada y la adhesividad endotelial aumentada hacia los leucocitos conduce además a un influjo de células inflamatorias como linfocitos, eosinófilos y macrófagos desde la circulación sanguínea a los tejidos. Esto conduce a su vez a la liberación de mediadores que presentan además efectos inflamatorios (Rao A. R. et al. Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents, Pharmazie, 55, 7, 475-482, 2.000) .

Así, se puede entender que es improbable que los fármacos que afectan a un único mediador puedan tratar satisfactoriamente la enfermedad sola. Como el asma es una de las principales enfermedades que afecta a la humanidad, hay una necesidad de desarrollar fármacos que puedan afectar a una amplia variedad de mediadores.

Por lo tanto, es el objeto de la presente invención hacer disponible la terapéutica de las vías respiratorias que satisfaga las siguientes condiciones:

-Influencia simultánea favorable sobre diversos mediadores inflamatorios

-Broncorrelajación y – dilatación marcada

-Buena disponibilidad oral 2

-Efectos secundarios minoritarios

-Buena conveniencia para tratamiento a largo plazo

-Influencia favorable sobre la hiperreactividad bronquial

Ahora se ha encontrado que el uso combinado del inhibidor de PDE4 o uno de PDE3/4 3-Ciclopropilmetoxi-4difluorometoxi-N- (3, 5-dicloropirid-4-il) -benzamida [DCI: ROFLUMILAST], una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable de la misma o solvato de una sal o N-óxido de la misma y el antagonista de los receptores de histamina ácido [2-[4-[ (R) -p-cloro-alfa-fenilbenzinil) -1-piperazinil]etoxi]-acético [DCI: LEVOCETIRIZINA] o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, satisface de manera excepcional las condiciones ya mencionadas.

La invención se refiere así al uso combinado de 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N- (3, 5-dicloropirid-4-il) benzamida [DCI: ROFLUMILAST], una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable de la misma o solvato de una sal o N-óxido de la misma y ácido [2-[4-[ (R) -p-cloro-alfa-fenilbencil) -1-piperazinil]etoxi]-acético [DCI: LEVOCETIRIZINA] o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Mediante la expresión "inhibidor de PDE4" se quiere decir un inhibidor de fosfodiesterasa selectivo, que inhibe preferentemente la fosfodiesterasa de tipo 4 cuando se compara con otros tipos conocidos de fosfodiesterasa, por ej. tipo 1, 2, 3, 5 etc., según lo cual el compuesto presenta un IC50 menor (más potente) para la fosfodiesterasa de tipo 4, tal como en el caso en que IC50 para inhibición de PDE4 sea inferior aproximadamente factor 10 comparado con IC50 para la inhibición de otro tipo conocido de fosfodiesterasa, por ej. tipo 1, 2, 3, 5 etc.

De manera análoga, se define la expresión "inhibidor de PDE3/4". Son conocidos para el experto en la materia métodos para determinar la actividad y selectividad de un inhibidor de fosfodiesterasa. A este respecto se pueden mencionar, por ejemplo, los métodos descritos por Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1.979) , Giembycz et al. (Br J Pharmacol 118: 1.945-1.958, 1.996) y el ensayo de proximidad de centelleo de la fosfodiesterasa de Amersham Pharmacia Biotech.

Mediante la expresión "antagonista de los receptores de histamina" se quiere decir antagonistas de los receptores H1, en particular los denominados antagonistas de los receptores H1 de la segunda generación (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 8. Edición, 2.001, páginas 456-461) .

Roflumilast se muestra con la ayuda de su fórmula:

Roflumilast

En la fórmula anterior no se proporciona ninguna información estereoquímica ni se indican átomos de hidrógeno [-O es de acuerdo con esto -OH, >N es >NH o -N es NH2]. Los grupos metilo, por ej. sobre los átomos de oxígeno, se indican por líneas].

Se prefieren en la presente memoria sustancias con buena disponibilidad oral.

En el contexto de la presente invención, a menos que se indique de otro modo, un derivado farmacéuticamente aceptable de un ingrediente activo significa una sal o solvato (e. g., hidrato) farmacéuticamente aceptable, un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del último.

Sales farmacológicamente tolerables adecuadas en la presente memoria son, por una parte, en particular sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2- (4-hidroxibenzoil) -benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 1-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en preparación... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N- (3, 5dicloropirid-4-il) -benzamida [DCI: ROFLUMILAST], una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable de la misma o solvato de una sal o N-óxido de la misma y ácido [2-[4-[ (R) -p-cloro-alfa-fenil-bencil) -1-piperazinil]etoxi]acético [DCI: LEVOCETIRIZINA] o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

3. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1, que comprende mezclar 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N- (3, 5-dicloropirid-4-il) -benzamida [DCI: ROFLUMILAST],

una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable de la misma o solvato de una sal o N-óxido de la misma y ácido [2-[4-[ (R) -p-cloro-alfa-fenil-bencil) -1-piperazinil]etoxi]-acético [DCI: LEVOCETIRIZINA] o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un producto farmacéutico que comprende, en asociación, una preparación de 3-Ciclopropilmetoxi-4

difluorometoxi-N- (3, 5-dicloropirid-4-il) -benzamida [DCI: ROFLUMILAST], una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable de la misma o solvato de una sal o N-óxido de la misma y una preparación de ácido [2-[4-[ (R) -p-cloro-alfa-fenilbencil) -1-piperazinil]etoxi]-acético [DCI: LEVOCETIRIZINA] o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso simultáneo, secuencial o separado en el tratamiento.

5. Uso de un producto farmacéutico según la reivindicación 4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

6. Un estuche que comprende una preparación de 3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N- (3, 5-dicloropirid-4-il) benzamida [DCI: ROFLUMILAST], una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable de la misma o solvato de una sal o N-óxido de la misma, una preparación de ácido [2-[4-