Bisfosfonatos de imidazo[1,2-a]piridinilo.

Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto tiene unaestructura según la fórmula I**Fórmula**

en la que:

R1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, metoxilo o F;

R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior o F; y

R3 es F, Cl o hidrógeno.

Bisfosfonatos de imidazo[1, 2-a]piridinilo

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. n.º de serie 61/098.981, titulada “Bisfosfonatos de imidazo[1, 2-a]piridinilo”, presentada el 22 de septiembre de 2008.

CAMPO DE LA DIVULGACIÓN

Se dan a conocer compuestos de bisfosfonato novedosos, así como su actividad como agentes antirresortivos y para el tratamiento y la prevención de trastornos asociados al metabolismo óseo, el metabolismo anormal de calcio y fosfato y otros trastornos. Se dan a conocer también procesos para preparar los compuestos de bisfosfonato novedosos, así como procedimientos para usarlos y composiciones farmacéuticas que los contienen.

ANTECEDENTES

Los bisfosfonatos se desarrollaron por primera vez para complejar calcio de agua dura para mejorar la actuación de detergentes. Desde entonces, se ha encontrado que los bisfosfonatos son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades o afecciones caracterizadas por un metabolismo anormal de calcio y fosfato. Dichas afecciones pueden dividirse en dos amplias categorías: afecciones que se caracterizan por una movilización anómala de calcio y fosfato que conduce a pérdida ósea general o específica o a niveles excesivamente altos de calcio y fosfato en los fluidos corporales; a veces se hace referencia a dichas afecciones como desmineralización patológica del tejido duro, y afecciones que causan o son el resultado de la deposición anómala de calcio y fosfato en el cuerpo. A veces se hace referencia a estas últimas afecciones como calcificaciones patológicas.

La primera categoría incluye osteoporosis, una afección en que se pierde tejido duro óseo desproporcionadamente al desarrollo de tejido duro nuevo, dando finalmente como resultado fracturas. Se pierden 30 cantidades esenciales de hueso canceloso y cortical y los espacios medulares y óseos se vuelven mayores, dando como resultado una resistencia ósea reducida. El hueso se vuelve también menos denso y frágil. La osteoporosis puede subclasificarse como genética, senil, inducida por fármaco (por ejemplo, adrenocorticoide, como puede aparecer en terapia con esteroides) , inducida por enfermedad (por ejemplo, artrítica y tumoral) , etc., sin embargo las manifestaciones son similares. Otra afección de la primera categoría es la enfermedad de Paget (osteítis deformante) . En esta enfermedad, aparece la disolución de hueso normal, que se reemplaza al azar por tejido blando poco mineralizado de tal modo que el hueso se deforma por las presiones de soportar peso, particularmente en tibia y fémur. Hiperparatiroidismo, hipercalcemia maligna y metástasis ósea osteolítica son afecciones incluidas también en la primera categoría.

La segunda categoría, que implica afecciones manifestadas por una deposición anómala de calcio y fosfato, incluye miositis osificante progresiva, calcinosis universal y afecciones tales como artritis, neuritis, bursitis, tendinitis y otras afecciones inflamatorias que predisponen al tejido implicado a la deposición de fosfatos de calcio.

Se ha propuesto una variedad de derivados de ácido polifosfónico para uso en el tratamiento y la 45 profilaxis de afecciones que implican un metabolismo anormal de calcio y fosfato. Por ejemplo, difosfonatos como el ácido etano-1-hidroxi-1, 1-difosfónico (EHDP) , ácido propano-3-amino-1-hidroxi-1, 2-difosfónico (APD) y ácido diclorometanodifosfónico (Cl2MDP) han sido objeto de esfuerzos de investigación considerables en esta área. Se han tratado enfermedad de Paget y osificación heterotópica con EHDP. De forma similar, se han usado risedronato y alendronato para el tratamiento de trastornos óseos, y la patente de Estados Unidos n.º 4.990.503 da a conocer

derivados de ácido bisfosfónico heterocíclicos y su uso como inhibidores de la resorción ósea.

Los bisfosfonatos tienden a inhibir la resorción de tejido óseo, lo que es beneficioso para pacientes que padecen una pérdida ósea excesiva. Sin embargo, muchos de los bisfosfonatos anteriores, tales como EHDP, APD y CI2MDP, tienen una gran tendencia a inhibir la mineralización ósea a altas dosis, un fenómeno que es 55 particularmente problemático durante el transcurso de un tratamiento a largo plazo. La mineralización ósea es esencial para el tratamiento de trastornos tales como osteoporosis. El tejido óseo que no está adecuadamente mineralizado es blando y flexible y no contribuye a la resistencia ósea ni al soporte esquelético. Por consiguiente, la inhibición a largo plazo de la mineralización podría dar como resultado efectos secundarios dañinos, tales como un riesgo de fractura aumentado, raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. Incluso con el desarrollo de bisfosfonatos más potentes, que permiten la administración de dosificaciones menores, sigue existiendo el potencial de defectos de mineralización ósea.

La pirofosfato de farnesilo sintasa (FPPS) es una enzima reguladora clave de la ruta del mevalonato.

Esta ruta, ubicua en células de mamífero, proporciona moléculas lipídicas esenciales tales como colesterol e isoprenoides, siendo estos últimos necesarios para la prenilación postraduccional de GTPasas pequeñas. El bloqueo de esta ruta es un concepto que ha encontrado un uso clínico extendido, con las estatinas como fármacos que inhiben la hidroximetilglutaril CoA reductasa y reducen la biosíntesis de colesterol, y los bisfosfonatos que contienen nitrógeno (N-BP) como fármacos para terapia de osteoporosis que se orientan a FPPS e inhiben la prenilación de proteínas. En el caso de N-BP, las propiedades farmacocinéticas de orientación ósea únicas de estos compuestos causa una inhibición selectiva de FPPS y la pérdida de proteínas preniladas en osteoclastos, inhibiendo así la función destructora de hueso de estas células.

SUMARIO

Los derivados de bisfosfonato de imidazo[1, 2-a]piridinilo descritos en la presente memoria son útiles en el tratamiento y/o la prevención de trastornos asociados a un metabolismo anormal de calcio y fosfato, incluyendo enfermedades óseas y articulares tales como osteoporosis, artritis reumatoide, artrosis, enfermedad de Paget, pérdida de hueso alveolar asociada a menudo a enfermedad periodontal y terapia de cáncer relacionado con hueso.

Los compuestos descritos en la presente memoria tienen la capacidad de inhibir la resorción de tejido óseo y son inhibidores de la pirofosfato de farnesilo sintasa (FPPS) . Además, dichos compuestos tienen correspondientemente usos ortopédicos (incluyendo, pero sin limitación, reparación de fractura y fijación de implante y prevención de aflojamiento protésico y osteonecrosis de diversos huesos) . Otros usos incluyen inmunomodulación y efectos antiinflamatorios, y el uso en diversos trastornos parasitarios (por ejemplo, malaria, leishmaniosis, enfermedades tripanosómicas, infecciones por Entamoeba, Giardia y criptosporídicas) .

Por lo tanto, un aspecto de la presente divulgación abarca compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en que el compuesto tiene una estructura según la fórmula general I

en la que R1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, metoxilo o F; R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior o F y R3 es F, Cl o hidrógeno.

En realizaciones de este aspecto de la divulgación, R1 y R2 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, metilo, etilo, terc-butilo o F.

En algunas realizaciones de la divulgación, R1 puede ser hidrógeno o un alquilo inferior y R2 puede ser hidrógeno, hidroxilo, metilo o F.

En otras realizaciones de este aspecto de la divulgación, R1 puede ser hidrógeno, etilo o terc-butilo, y R2 puede ser hidrógeno, hidroxilo, metilo o F. En algunas realizaciones, R3 puede ser hidrógeno o F.

En algunas realizaciones de este aspecto de la divulgación, R1 puede ser hidrógeno, R2 puede ser 45 hidrógeno o metilo y R3 puede ser hidrógeno o F.

En algunas otras realizaciones de este aspecto de la divulgación, R1 es etilo o terc-butilo, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno o F.

Las realizaciones de este aspecto de la divulgación pueden ser, pero sin limitación compuestos seleccionados del grupo consistente en: ácido 1-fluoro-2- (imidazo[1, 2-a]piridin-3-iletilbisfosfónico; ácido 2 (imidazo[1, 2-a]piridin-3-il) etilbisfosfónico; ácido 2- (6-metilimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) etilbisfosfónico; ácido [ (2etilimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) metil]bisfosfónico; ácido 2- (2-terc-butilimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) etano-1, 1-bisfosfónico; ácido 2- (7-metilimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) etilbisfosfónico; ácido [2- (8-hidroxiimidazo[1,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto tiene una estructura según la fórmula I

en la que: R1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, metoxilo o F; 10 R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior o F; y R3 es F, Cl o hidrógeno.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno,

hidroxilo, metilo, etilo, terc-butilo o F. 15

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno o un alquilo inferior y R2 es hidrógeno, hidroxilo, metilo o F.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, etilo o terc-butilo y R2 es hidrógeno, 20 hidroxilo, metilo o F.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno o F.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o metilo y R3 es 25 hidrógeno o F.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es etilo o terc-butilo, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno o F.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo consistente en: ácido 1-fluoro-2- (imidazo[1, 2-a]piridin-3-iletilbisfosfónico; ácido 2- (imidazo[1, 2-a]piridin-3-il) etilbisfosfónico; ácido 2 (6-metilimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) etlbisfosfónico; ácido