Bis-(sulfonilamino) derivados para uso en terapia.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

donde:

A es seleccionado de fenil o un heteroaril de 5 ó 6 miembros o una mitad heterociclenil de 5 ó 6 miembros; dicho fenil o

heteroaril de 5 ó 6 miembros o mitad heterociclenil de 5 ó 6 miembros en el grupo A estando opcionalmente fusionado a

un fenil, un anillo heteroaril de 5 ó 6 miembros, C5-6carbociclil o C5-6heterociclil;

cada R1 es independientemente seleccionado de halógeno, nitro, SF5, CN, NR5R6, OH, CHO, CO2C1-4alquil, CONR5R6,C1-4alquil, C2-4alquenil, C2-4alquinil, C1-4alcoxi, G3, OG3 o OCH2G3; dicho C1-4alquil, C2-4alquenil, C2-4alquinil o C1-4alcoxi estando opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, NR5R6, C1-4alquil o F;m representa un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada R3 representa hidrógeno;

L1 representa un enlace directo, C1-4alquileno, C2-4alquenileno o C2-4alquinileno;

L2 representa un enlace directo, -O-, -OCH2-, C1-2alquileno, -C≡C- o -NHCONH-;

G1 representa fenil, heteroaril de 5 ó 6 miembros, C3-10carbociclil o

C5-8heterociclil;

G2 representa H, C1-6alquil, fenil, heteroaril de 5 ó 6 miembros, C3-10carbociclil o

C5-8heterociclil; dicho C1-6alquil estando opcionalmente sustituido además por uno o más grupos seleccionados de OH,

C1-6alcoxi y halógeno.

Bis– (sulfonilamino) derivados para uso en terapia Campo de la invención La presente invención se relaciona con derivados bis– (sulfonilamino) , procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.

Antecedentes de la invención La modulación del metabolismo de las prostaglandinas está en el centro de las terapias antiinflamatorias actuales. Los inhibidores NSAID y COX–2 bloquean la actividad de las ciclooxigenasas y su capacidad para convertir el ácido araquidónico en la prostaglandina H2 (PGH2) . La PGH2 posteriormente puede ser metabolizada por prostaglandinas sintasas terminales a la PG biológicamente activa correspondiente, específicamente, PGI2, tromboxano (Tx) A2, PGD2, PGF2a, y PGE2. Una combinación de enfoques con anticuerpos neutralizantes, farmacológicos y genéticos pone de manifiesto la importancia de la PGE2 en la inflamación. La conversión de la PGH2 a la PGE2 mediante las prostaglandinas E sintasas (PGES) puede, por lo tanto, representar un paso fundamental en la propagación de los estímulos inflamatorios.

La prostaglandina E sintasa–1 microsomal (mPGES–1) es una PGES inducible después de la exposición a los estímulos proinflamatorios. La mPGES–1 es inducida en la periferia y en el SNC por la inflamación y por lo tanto representa un objetivo de los trastornos inflamatorios crónicos y agudos.

La PGE2 es un prostanoide importante que conduce los procesos inflamatorios. El prostanoide se produce a partir de ácido araquidónico liberado por las Fosfolipasas (PLA) . El ácido araquidónico es transformado por la acción de la Prostaglandina H Sintasa (PGH Sintasa, ciclooxigenasa) en PGH2 la cual es un sustrato para la mPGES–1, que es la enzima terminal que transforma la PGH2 en la PGE2 proinflamatoria.

Los NSAID reducen la PGE2 por inhibición de la ciclooxigenasa, pero al mismo tiempo, reducen otros prostanoides, dando efectos secundarios tal como ulceraciones en el tracto GI. La inhibición de la mPGES–1 da un efecto similar sobre la producción de PGE2 sin afectar la formación de otros prostanoides, y por lo tanto, un perfil más favorable. Al bloquear la formación de PGE2 en modelos animales de dolor inflamatorio una respuesta reducida de la inflamación, el dolor y la fiebre ha sido demostrada (ver por ejemplo Kojima y otros, The Journal of Immunology 2008, 180, 8361–6, Xu y otros, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 326, 754–63) .

En el aneurisma aórtico abdominal, la inflamación conduce a la degradación del tejido conectivo y la apóptosis del músculo liso que conduce finalmente a la dilatación y ruptura aórtica. En los animales que carecen de mPGES–1 una lenta progresión de la enfermedad y la gravedad de la enfermedad han sido demostradas, (ver por ejemplo Wang y otros, Circulation, 2008, 117, 1302–1309) .

Varias líneas de evidencia indican que la PGE2 está implicada en el crecimiento maligno. La PGE2 facilita la progresión del tumor por la estimulación de la proliferación celular y la angiogénesis y por la modulación de la inmunosupresión. En apoyo de una función de la PGE2 en la carcinogénesis la deleción genética de la mPGES–1 en ratones suprime la tumorogénesis intestinal, Nakanishi y otros, Cáncer Research 2008, 68 (9) , 3251–9. En el hombre, la mPGES–1 es también regulada de manera ascendente en cánceres tal como el cáncer colorectal, (ver por ejemplo Scröder Journal of Lipid Research 2006, 47, 1071–80) .

La miositis es el trastorno muscular crónico caracterizado por la fatiga y la debilidad muscular. Los prostanoides y citoquinas proinflamatorias han estado implicadas en el desarrollo de la miositis. En el tejido del músculo esquelético de los pacientes que sufren de una miositis un aumento de la ciclooxigenasas y la mPGES–1 ha sido demostrado, implicando a la mPGES–1 como un objetivo para el tratamiento de esta afección, (ver por ejemplo Korotkova Annals of the Rheumatic Diseases 2008, 67, 1596–1602) .

En la aterosclerosis la inflamación de la vasculatura conduce a la formación de ateromas que eventualmente puede progresar al infarto. En los pacientes con aterosclerosis carotídea se ha encontrado un aumento en la mPGES–1 en las regiones de las placas, Gómez–Hernández Aterosclerosis 2006, 187, 139–49. En un modelo animal de la aterosclerosis, se encontró que los ratones que carecen del receptor de la mPGES–1 mostraron una aterogénesis retardada y una reducción concomitante en las células espumas derivadas de macrófagos junto con un aumento de las células del músculo liso vascular, (ver por ejemplo Wang Proceedings of National Academy of Sciences 2006, 103 (39) , 14507–12) .

WO 03/018536 describe entre otras cosas derivados bis- (sulfonilamino) útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos producidos por la proliferación anormal o inapropiada de las células, tales como el crecimiento de tumores, metástasis tumorales y angiogénesis asociadas, así como también composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso en métodos de tratamiento.

La presente invención está dirigida a nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de la enzima prostaglandina E sintasa–1 microsomal y, por tanto, serían útiles para el tratamiento del dolor y la inflamación en una variedad de enfermedades o afecciones.

Divulgación de la invención En un aspecto se divulga un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo O

O S N (R3) 2

(I)

(R1) m

L1 G1 L2 G2

SO2 N

H 10 donde:

A es seleccionado de fenil o un heteroaril de 5 ó 6 miembros o una mitad heterociclenil de 5 ó 6 miembros; dicho fenil o heteroaril de 5 ó 6 miembros o mitad heterociclenil de 5 ó 6 miembros en el grupo A estando opcionalmente fusionado a 15 un fenil, un anillo heteroaril de 5 ó 6 miembros, C5–6heterociclil o C5–6carbociclil;

cada R1 es independientemente seleccionado de halógeno, nitro, SF5, CN, NR5R6, OH, CHO, CO2C1–4alquil, CONR5R6, C1–4alquil, C2–4alquenil, C2–4alquinil, C1–4alcoxi, G3, OG3 o OCH2G3; dicho C1–4alquil, C2–4alquenil, C2–4alquinil o C1– 4alcoxi estando opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, NR5R6, C1-4alquil o F;

m representa un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada R3 es hidrógeno; L1 representa un enlace directo, C1–4alquileno, C2–4alquenileno o C2–4alquinileno; L2 representa un enlace directo, –O–, –OCH2–, C1–2alquileno, –CºC– o –NHCONH–;

G1 representa fenil, heteroaril de 5 ó 6 miembros, C3–10carbociclil o C5–8heterociclil;

G2 representa H, C1–6alquil, fenil, heteroaril de 5 ó 6 miembros, C3–10carbociclil o 30 C5–8heterociclil; dicho C1–6alquil estando opcionalmente sustituido además por uno o más grupos seleccionados de OH, C1–6alcoxi y halógeno;

las mitades fenil, heteroaril, carbociclil o heterociclil en G1 y G2 estando opcionalmente fusionadas a uno o más anillos independientemente seleccionados de fenil, un anillo heteroaril de 5 ó 6 miembros, C5–6heterociclil o C5–6carbociclil; 35 cualquiera de las mitades fenil, heteroaril, carbociclil o heterociclil en G1 y G2 estando opcionalmente sustituidas por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, CN, NO2, CO2R9, C1–6alquil, C1–6alcoxi, C1– 4tioalcoxi, SO2NR10R11, NR12R13, –NHCOC (OH) (CH3) CF3 o –CH2OCH2CF2CHF2; dicho C1–6alquil o C1-6alcoxi estando opcionalmente sustituido por OH o por uno o más átomos de F;

R9 representa C1–6alquil; G3 representa fenil o heteroaril de 5 ó 6 miembros; y 45 cada R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 y R13 es independientemente seleccionado de H o C1–4alquil; con la condición de que los siguientes compuestos sean excluidos: 3–[ (fenilsulfonil) amino1piridina–2–sulfonamida; 50 2–amino–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 4–tert–butil–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 55 3–amino–4–hidroxi–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 4–bromo–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida;

4–fluoro–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 4–metil–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 4–nitro–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–nitro–N–... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo O

O S N (R3) 2

(I)

(R1) m

L1 G1 L2 G2

SO2 N

H

donde:

A es seleccionado de fenil o un heteroaril de 5 ó 6 miembros o una mitad heterociclenil de 5 ó 6 miembros; dicho fenil o 10 heteroaril de 5 ó 6 miembros o mitad heterociclenil de 5 ó 6 miembros en el grupo A estando opcionalmente fusionado a un fenil, un anillo heteroaril de 5 ó 6 miembros, C5–6carbociclil o C5–6heterociclil;

cada R1 es independientemente seleccionado de halógeno, nitro, SF5, CN, NR5R6, OH, CHO, CO2C1–4alquil, CONR5R6, C1–4alquil, C2–4alquenil, C2–4alquinil, C1–4alcoxi, G3, OG3 o OCH2G3; dicho C1–4alquil, C2–4alquenil, C2–4alquinil o C1– 15 4alcoxi estando opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, NR5R6, C1–4alquil o F;

m representa un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada R3 representa hidrógeno; 20 L1 representa un enlace directo, C1–4alquileno, C2–4alquenileno o C2–4alquinileno;

L2 representa un enlace directo, –O–, –OCH2–, C1–2alquileno, –C C– o –NHCONH–;

G1 representa fenil, heteroaril de 5 ó 6 miembros, C3–10carbociclil o C5–8heterociclil;

G2 representa H, C1–6alquil, fenil, heteroaril de 5 ó 6 miembros, C3–10carbociclil o C5–8heterociclil; dicho C1–6alquil estando opcionalmente sustituido además por uno o más grupos seleccionados de OH, 30 C1–6alcoxi y halógeno;

las mitades fenil, heteroaril, carbociclil o heterociclil en G1 y G2 estando opcionalmente fusionadas a uno o más anillos adicionales independientemente seleccionados de fenil, un anillo heteroaril de 5 ó 6 miembros, C5–6carbociclil o C5– 6heterociclil;

cualquiera de las mitades fenil, heteroaril, carbociclil o heterociclil en G1 y G2 estando opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, CN, NO2, CO2R9, C1–6alquil, C1–6alcoxi, C1– 4tioalcoxi, SO2NR10R11, NR12R13, 40 –NHCOC (OH) (CH3) CF3 o –CH2OCH2CF2CHF2; dicho C1–6alquil o C1–6alcoxi estando opcionalmente sustituido por OH o por uno o más átomos de F; R9 representa C1–6alquil; 45 G3 representa fenil o heteroaril de 5 ó 6 miembros; y cada R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 y R13 es independientemente seleccionado de H o C1–4alquil; con la condición de que los siguientes compuestos sean excluidos: 50 3–[ (fenilsulfonil) amino1piridina–2–sulfonamida; 2–amino–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida;

4–tert–butil–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 3–amino–4–hidroxi–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida;

4–bromo–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 4–fluoro–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 4–metil–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 4–nitro–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–nitro–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 4–amino–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[ (fenilsulfonil) amino1–4– (trifluorometil) bencenosulfonamida; 2–{[ (4–metilfenil) sulfonil1amino}–4– (trifluorometil) bencenosulfonamida; N– (2–sulfamoilfenil) quinolina–8–sulfonamida; 4–tert–butil–N– (2– (N–etilsulfamoil) fenil) –2, 6–dimetilbencenosulfonamida; 2, 5–dibromo–N– (2– (N–etilsulfamoil) fenil) bencenosulfonamida; metil 4– (5–fluoro–3–metilbenzo[b]tiofeno–2–sulfonamido) –3–sulfamoilbenzoato; 2, 3, 4, 5, 6–pentafluoro–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; N– (2– (N, N–dimetilsulfamoil) fenil) –5, 7–dimetil–[1, 2, 4]triazolo[1, 5–a]pirimidina–2–sulfonamida; N– (2– (N–tert–butilsulfamoil) fenil) –5, 7–dimetil–[1, 2, 4]triazolo[1, 5–a]pirimidina–2–sulfonamida; N– (2– (N–metoxi–N–metilsulfamoil) fenil) –5, 7–dimetil–[1, 2, 4]triazolo[1, 5–a]pirimidina–2–sulfonamida; 5, 7–dimetil–N– (2–sulfamoilfenil) –[1, 2, 4]triazolo[1, 5–c]pirimidina–2–sulfonamida; 6–metil–N– (2–sulfamoilfenil) tiazolo[3, 2–b][1, 2, 4]triazol–2–sulfonamida; 6–cloro–N– (2– (N, N–dimetilsulfamoil) fenil) –[1, 2, 4]triazolo[1, 5–a]pirimidina–2–sulfonamida; 6–cloro–N– (2– (N–etil–N–metilsulfamoil) fenil) –[1, 2, 4]triazolo[1, 5–a]pirimidina–2–sulfonamida; N– (2– (N, N–dimetilsulfamoil) fenil) –5–metil–7, 8–dihidro–6H–ciclopenta[e][1, 2, 4]triazolo[1, 5–a]pirimidina–2–sulfonamida; N– (2– (N, N–dimetilsulfamoil) –5– (trifluorometil) fenil) –5, 7–dimetil–[1, 2, 4]triazolo[1, 5–a]pirimidina–2–sulfonamida; N– (2– (N–etil–N–metilsulfamoil) fenil) –5, 7–dimetil–[1, 2, 4]triazolo[1, 5–a]pirimidina–2–sulfonamida; y N– (2– (N, N–dimetilsulfamoil) fenil) –5, 7–dimetil–[1, 2, 4]triazolo[1, 5–a]pirimidina–2–sulfonamida.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 donde A representa fenil, piridil, tienil o 2, 3–dihidro–indenil.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2 donde m representa un número entero 0, 1 ó 2.

4. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-3 donde G1 representa fenil o heteroaril de 5 ó 6 miembros, dicho fenil o heteroaril de 5 ó 6 miembros estando opcionalmente fusionado a uno o más anillos adicionales independientemente seleccionados de un anillo fenil, C5–6carbociclil o C5–6heterociclil.

5. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1–4 donde G2 representa H, C1–6alquil, fenil, heteroaril de 5 ó 6 miembros, C3–10carbociclil o C5–8heterociclil; dicho fenil o heteroaril de 5 ó 6 miembros estando opcionalmente fusionado a un anillo adicional independientemente seleccionado de fenil, un anillo heteroaril de 5 ó 6 miembros, C5–6carbociclil y C5–6heterociclil; dicho C1–6alquil estando opcionalmente sustituido además por uno o más grupos seleccionados de OH, C1–6alcoxi y halógeno.

6. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-5 donde R5 y R6 son hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde R10 es hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde R11, R12 y R13 son metil.

9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-8 donde R1 es independientemente seleccionado de halógeno, CN, OH, CONR5R6, NR5R6, C1-4alquil, C2-4alquinil, C1-4alcoxy, G3, OG3 y OCH2G3; dicho C14alquil o C2-4alquinil estando opcionalmente sustituido por OH.

10. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-9 donde G3 es fenil, piridil o 2-metil-1, 3, 4ºxadiazol.

11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 donde A es fenil, piridil, tienil o 2, 3-dihidro-indenil; R1 es independientemente seleccionado de cloro, fluoro, bromo, CN, OH, CONR5R6, metil, 1-butinil, metoxi, G3, OG3 u OCH2G3; dicho metil y 1-butinil estando opcionalmente sustituido por OH o metil;

m representa un numero entero 0, 1 ó 2;

G3 es fenil, piridil o 2-metil-1, 3, 4-oxadiazol;

R3, R5, R6 y R10 representan hidrógeno;

L1 representa un enlace directo, etileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, etenileno, -C (CH3) CH-, -CHC (CH3) - o –CH2C (CH2) -;

L2 representa un enlace directo, -O-, -OCH2-, -NHCONH- o -C:C-;

G1 representa fenil, naftil, piridil, tienil, 2, 3-dihidro-indenil tetrahidronaftil, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxinil o S, S, dioxodibenzotienil;

G2 representa hidrógeno, metil, etil, tert–butil, iso–propil fenil, piridil, pirimidil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, tiazolil, pirazolil, benzofuranil, 2, 3–dihidro–benzofuranil, indolil, tetrahidronaftil o dibenzofuranil;

cualquier metil, etil, tert–butil, iso–propil fenil, piridil, pirimidil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, tiazolil, pirazolil, benzofuranil, 2, 3–dihidro–benzofuranil, indolil, tetrahidronaftil o dibenzofuranil en G1 y G2 estando opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de bromo, cloro, fluoro, CN, OH, metil, tert–butil, metiltio, NR12R13, –NHCOC (OH) (CH3) CF3, SO2NR10R11 y metoxi; dicho metil, tert–butil o metoxi estando opcionalmente sustituido por OH o por uno o más átomos de F;

R11, R12 y R13 son metil.

12. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1–11 siendo una entidad seleccionada de: 2–[2– (4–Benzofuran–2–ilfenil) etilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[2–[4– (2, 3–Dihidrobenzofuran–2–il) fenil]etilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Benzofuran–2–ilfenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Benzofuran–2–ilfenil) etenil]sulfonilamino]–5–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Benzofuran–2–ilfenil) etenil]sulfonilamino]–4–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Benzofuran–2–ilfenil) etenil]sulfonilamino]–6–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[1– (4–Clorofenil) propan–2–ilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2– (1–Fenilpropan–2–ilsulfonilamino) bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –1– (4–Clorofenil) prop–1–en–2–il]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[1– (4–Clorofenil) propan–2–ilsulfonilamino]–4–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –1– (4–Clorofenil) prop–1–en–2–il]sulfonilamino]–4–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –1– (4–Clorofenil) prop–1–en–2–il]sulfonilamino]–5–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –1– (4–Clorofenil) prop–1–en–2–il]sulfonilamino]–6–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –1– (4–Clorofenil) prop–1–en–2–il]sulfonilamino]–3–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –1– (4–Clorofenil) prop–1–en–2–il]sulfonilamino]–5–metil–bencenosulfonamida; 2–[2–[4– (2–Furil) fenil]etilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[2–[4– (Oxolan–2–il) fenil]etilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2–[4– (2–Furil) fenil]etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[2–[4– (Difluorometoxi) fenil]etilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2–[4– (Difluorometoxi) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–[2– (4–Clorofenil) etilsulfonilamino]–5–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Clorofenil) etenil]sulfonilamino]–5–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (3, 4–Diclorofenil) etenil]sulfonilamino]–4–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (3, 4–Diclorofenil) etenil]sulfonilamino]–5–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (3, 4–Diclorofenil) etenil]sulfonilamino]–6–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (5–Bromo–2–metoxi–fenil) etenil]sulfonilamino]–4–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (5–Bromo–2–metoxi–fenil) etenil]sulfonilamino]–5–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (5–Bromo–2–metoxi–fenil) etenil]sulfonilamino]–6–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (5–Bromo–2–metoxi–fenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Cianofenil) etenil]sulfonilamino]–4–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Cianofenil) etenil]sulfonilamino]–5–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Cianofenil) etenil]sulfonilamino]–6–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Cianofenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 4–Fluoro–2–[[ (E) –2–[4– (2–furil) fenil]etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 5–Fluoro–2–[[ (E) –2–[4– (2–furil) fenil]etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–Fluoro–6–[[ (E) –2–[4– (2–furil) fenil]etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 4–Fluoro–2–[[ (E) –2– (4–metilsulfanilfenil) etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 5–Fluoro–2–[[ (E) –2– (4–metilsulfanilfenil) etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–Fluoro–6–[[ (E) –2– (4–metilsulfanilfenil) etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Metilsulfanilfenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2–[4– (Difluorometoxi) fenil]etenil]sulfonilamino]–4–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2–[4– (Difluorometoxi) fenil]etenil]sulfonilamino]–5–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2–[4– (Difluorometoxi) fenil]etenil]sulfonilamino]–6–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[2– (4–Clorofenil) etilsulfonilamino]–5– (hidroximetil) –bencenosulfonamida; 2–[2– (4–Cloro–fenil) –etanosulfonilamino]–5–metilbencenosulfonamida; 2–[2– (4–Clorofenil) etilsulfonilamino]–5– (piridin–2–ilmetoxi) bencenosulfonamida; 2–[2– (4–Clorofenil) etilsulfonilamino]–5–[ (5–metil–1, 3, 4–oxadiazol–2–il) metoxi]bencenosulfonamida; 2–[2– (2–Cloro–fenil) –etenosulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–[2– (4–Cloro–2–metoxi–fenil) –etenosulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–Fluoro–6–[[ (E) –2– (4–fenilfenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (3–Clorofenil) etenil]sulfonilamino]–5–fluoro–bencenosulfonamida; 5–Fluoro–2–[[ (E) –2– (4–fenilfenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 4–Fluoro–2–[[ (E) –2– (4–fenilfenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 5–Fluoro–2–[[ (E) –2–[3– (trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 5–Fluoro–2–[[ (E) –2– (2–metoxifenil) etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (3–Clorofenil) etenil]sulfonilamino]–6–fluoro–bencenosulfonamida; 2–Fluoro–6–[[ (E) –2– (2–metoxifenil) etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 4–Fluoro–2–[[ (E) –2– (2–metoxifenil) etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 3–Fluoro–2–[[ (E) –2– (4–fenilfenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 3–Fluoro–2–[[ (E) –2– (2–metoxifenil) etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 4–Fluoro–2–[[ (E) –2–[3– (trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–Fluoro–6–[[ (E) –2– (2–fluorofenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (3–Clorofenil) etenil]sulfonilamino]–5–metil–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (3–Clorofenil) etenil]sulfonilamino]–3–fluoro–bencenosulfonamida; 3–Fluoro–2–[[ (E) –2–[3– (trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–Fluoro–6–[[ (E) –2–[3– (trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 4–Fluoro–2–[[ (E) –2– (2–fluorofenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 5–Metil–2–[[ (E) –2–[3– (trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–[2– (4–Ciclopentilfenil) etilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[2– (4–Tert–butilfenil) etilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 4–Fluoro–2–[2– (4–tert–butilfenil) etilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[2– (4–Clorofenil) etilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Clorofenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2– (Fenetilsulfonilamino) bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2–Feniletenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[2– (2–Clorofenil) etilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Metoxifenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Clorofenil) etenil]sulfonilamino]–4–fluoro–bencenosulfonamida; 2– (2–Fenilpropilsulfonilamino) bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Clorofenil) etenil]sulfonilamino]–6–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (2, 6–Diclorofenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Metilfenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (2–Metoxifenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2–Naftalen–2–iletenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[2– (4–Clorofenil) etilsulfonilamino]–4–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Clorofenil) prop–1–enil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[2– (4–Clorofenil) prop–2–enilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–Fluoro–6–[[ (E) –2–naftalen–2–iletenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–Fluoro–6–[[ (E) –2–[2– (trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–Fluoro–6–[[ (E) –2–[4– (trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Bromofenil) etenil]sulfonilamino]–6–fluoro–bencenosulfonamida; 4–Fluoro–2–[[ (E) –2–naftalen–2–iletenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 4–Fluoro–2–[[ (E) –2–[2– (trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 4–Fluoro–2–[[ (E) –2–[4– (trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Bromofenil) etenil]sulfonilamino]–4–fluoro–bencenosulfonamida; 5–Metil–2–[[ (E) –2–naftalen–2–iletenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 5–Metil–2–[[ (E) –2–[4– (trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Bromofenil) etenil]sulfonilamino]–5–metil–bencenosulfonamida; 5–Fluoro–2–[[ (E) –2–naftalen–2–iletenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 5–Fluoro–2–[[ (E) –2–[2– (trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 5–Fluoro–2–[[ (E) –2–[4– (trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Bromofenil) etenil]sulfonilamino]–5–fluoro–bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (2, 6–Difluorofenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2–[2– (Trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2–[4– (Trifluorometil) fenil]etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[ (E) –2– (4–Bromofenil) etenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[ (E) –2– (4–Bromofenil) etilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[2– (4–Clorofenil) propilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[2– (2–Metoxifenil) etilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2– (2–Naftalen–2–iletilsulfonilamino) bencenosulfonamida; 4–Fluoro–2– (2–naftalen–2–iletilsulfonilamino) bencenosulfonamida; 2–[ (4–Clorofenil) metilsulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[3– (2, 3–Diclorofenil) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[3– (3, 5–difluorofenil) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 3– (5–Cloro–2–metoxi–fenil) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[[3– (3–Cianofenil) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[3– (4–Cianofenil) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 3– (2, 4–Dimetoxipirimidin–5–il) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[[3– (3–Furil) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[3– (1H–Indol–5–il) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[3–[3– (Trifluorometoxi) fenil]fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; N– (2–Sulfamoilfenil) –2, 3–dihidro–1H–indeno–5–sulfonamida; 7–Metil–N– (2–sulfamoilfenil) –10–oxa–7–azabiciclo[4.4.0]deca–1, 3, 5–trieno–3–sulfonamida; 2– (3, 4–Diclorofenil) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[[4–[3–Cloro–5– (trifluorometil) piridin–2–il]oxifenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; N– (2–Sulfamoilfenil) tetralin–2–sulfonamida; 4–Fenilmetoxi–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[ (4–Ciclohexilfenil) sulfonilamino]bencenosulfonamida; 3–Fenil–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; Ácido 5– (1–metil–5–trifluorometil–1H–pirazol–3–il) –tiofeno–2–sulfónico (2–sulfamoilfenil) –amida; N– (2–Sulfamoilfenil) –4– (trifluorometil) bencenosulfonamida; 2–[[3– (2, 5–Diclorofenil) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 3–Dibenzofuran–4–il–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[[3–[4– (Trifluorometil) fenil]fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 3– (3–Metoxifenil) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 3–Benzofuran–2–il–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[[3– (2, 3–Dihidrobenzofuran–5–il) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 3– (6–Metoxipiridin–3–il) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[[3– (2, 4–Diclorofenil) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 3– (1–Metilindol–2–il) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[[3–[3– (Trifluorometil) fenil]fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 4–Benzofuran–2–il–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[[3– (2, 4–Difluorofenil) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 5–Bromo–2–[[3– (3, 4–diclorofenil) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[3– (3, 4–Diclorofenil) fenil]sulfonilamino]–5–fenil–bencenosulfonamida; 2, 3–Difluoro–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2, 3–Difluoro–N– (4–fluoro–2–sulfamoil–fenil) bencenosulfonamida; 3–Cloro–2–fluoro–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2, 3–Dicloro–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[[3– (3, 4–Diclorofenil) fenil]sulfonilamino]–5–metil–bencenosulfonamida; 4–[[3– (3, 4–Diclorofenil) fenil]sulfonilamino]–3–sulfamoil–benzamida; 5–Metil–2–[[3–[3– (trifluorometoxi) fenil]fenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2– (2, 3–Dicloro–bencenosulfonilamino) –5–hidroximetil–bencenosulfonamida; 2– (2, 3–Dicloro–bencenosulfonilamino) –5–metil–bencenosulfonamida; 2–[[3– (3, 4–Diclorofenil) fenil]sulfonilamino]–5–fenoxi–bencenosulfonamida; 5–Fenoxi–2–[[3–[3– (trifluorometoxi) fenil]fenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 2– (2, 3–Dicloro–bencenosulfonilamino) –5–hidroxi–bencenosulfonamida; (2R) –N–[2–Cloro–4–[ (2–sulfamoilfenil) sulfamoil]fenil]–3, 3, 3–trifluoro–2–hidroxi–2–metil–propanamida; 5–Cloro–N– (2–sulfamoilfenil) tiofeno–2–sulfonamida; 4, 5–Dicloro–N– (2–sulfamoilfenil) tiofeno–2–sulfonamida; 3, 4–Dicloro–N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 3– (6–Metoxipiridin–2–il) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[[4–[ (2–Cloro–1, 3–tiazol–5–il) metoxi]fenil]sulfonilamino]–bencenosulfonamida; 3– (5–Fluoro–6–metoxi–piridin–3–il) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 3– (2–Metoxipirimidin–5–il) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 3– (4–Metilpiridin–3–il) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 3– (2–Metoxipiridin–3–il) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[[3– (5–Cloropiridin–3–il) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 3– (5–Cloro–6–metoxi–piridin–3–il) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 3– (6–Dimetilaminopiridin–3–il) –N– (2–sulfamoilfenil) bencenosulfonamida; 2–[[3–[3– (Hidroximetil) fenil]fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[3–[4– (Hidroximetil) fenil]fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[4– (3, 4–Diclorofenil) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[3– (3, 4–Diclorofenil) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 2–[[4– (4–Clorofenoxi) fenil]sulfonilamino]bencenosulfonamida; 3– (4–Clorofenil) –1–[3–metil–4–