Benzoxazinas 6-sustituidas como antagonistas del receptor 5-ht-5a.

Un compuesto de la fórmula general (I)

en donde

X es un enlace,

-NH-, -NH-S(O)2-, -NH-CH2-, -CH2-, -NH-C(O)-, -CH2-NH-C(O)-, -NH-C(O)-CH2-, -NH-C(O)-CH2-NH-, -NRa-C(O)-NRb-, -NH-S(O)2-NH-;

R1 es halo;

alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o CN; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono;

-NRaRb;

-C(NH2)N(OH);

ciano;

nitro;

cicloalquilo;

heterocicloalquilo;

arilo;

heteroarilo; o

vinilo;

en donde cada uno de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 30 a 7 átomos de carbono, -NRaRb, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y

en donde el vinilo está opcionalmente sustituido con fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 ó de 6 miembros; Y es un enlace, -CH2- o -CH2-CH2-O-;

R2 es cicloalquilo;

heterocicloalquilo;

arilo;

heteroarilo; o

cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 5 ó de 6 miembros o el heterocicloalquilo, anillado con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y

Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Benzoxazinas 6-sustituidas como antagonistas del receptor 5-HT-5A

La presente invención se refiere a derivados de benzoxazina 6-sustituidos como antagonistas del receptor 5-HT5A, a su fabricación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abuso de fármacos, trastornos motores, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)

en donde R1, R2, X e Y son como se definen en la presente y en las reivindicaciones.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener átomos de carbono asimétricos. En consecuencia, la presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I) , incluyendo cada uno de los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, por ejemplo, sus isómeros ópticos individuales y mezclas de los mismos.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (I) tienen buena actividad sobre el receptor de 5-HT5A. Por lo tanto, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como su uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la depresión (cuyo término incluye la depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos simples o mayores recurrentes con o sin rasgos sicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos, o inicio post-parto, trastornos afectivos estacionales y distimia, trastornos depresivos que resultan de una condición médica general que incluye, pero no está limitada a, infarto del miocardio, diabetes, o aborto) , trastornos de ansiedad, (que incluyen actividad generalizada, y ansiedad social, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de estrés post-traumático) , trastornos sicóticos (que incluye esquizofrenia, trastornos esquisoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, y otras psicosis que involucra paranoia y delirios) , dolor (particularmente dolor neuropático) , trastornos de la memoria (incluyendo demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociada a la edad) , trastornos de comportamientos alimenticios (incluyendo nerviosa y bulimia nerviosa) , disfunción sexual, trastornos del sueño (incluyendo perturbaciones del ritmo circadiano, disomnio, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia) , abstinencia de abuso de fármaco (tales como cocaína, nicotina, benzodiazepinas, alcohol (etanol) , cafeína, feniciclidina y compuestos similares a la fenciclidina, opiáceos tales como canabis, heroína, morfina, hipnóticos sedantes, anfetamina o fármacos relacionados a la anfetamina) , trastornos motores tales como la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo inducido neurológicamente y discinesias tardías, así como otros trastornos psiquiátricos y trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable (WO 2004/096771) .

El neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) modula una amplia gama de procesos fisiológicos y patológicos en el sistema nervioso central y periférico, incluyendo ansiedad, regulación del sueño, agresión, alimentación y depresión (Hoyer et al, Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994) . La caracterización farmacológica y la clonación molecular de varios genes del receptor de 5-HT ha revelado que 5-HT es mediador de sus diversas acciones fisiológicas a través de una pluralidad de subtipos de receptores. Estos receptores pertenecen al menos dos diferentes superfamilias de proteínas: el receptor del canal de iones de entrada de ligando (5-HT3) y los receptores de 7-transmembranales acoplados a la proteína G (trece distintos receptores clonados a la fecha) . Además, dentro de los receptores acoplados a la proteína G, la serotonina ejerce sus acciones a través de una pluralidad de mecanismos de transducción de señales.

La clonación y caracterización del receptor de serotonina 5-HT5A humano ha sido descrito en FEBS Letters, 355, 242-246 (1994) . La secuencia de ésta está estrechamente relacionada a aquella de cualquier receptor de serotonina previamente conocido, con la mejor homología que es el 35% para el receptor de 5-HT1B humano. Éste codifica para una línea predicha de 357 aminoácidos, con siete dominios transmembranales putativos, consistentes con aquel de un receptor acoplado a la proteína G. La secuencia está caracterizada por contener un intrón entre los dominios transmembranales V y VI. Más recientemente, la unión a los mecanismos Gi/o α ha sido demostrada con la inhibición de cAMP (fosfonato de adenosina cíclico) estimulado por forscolina, y también ha sido propuesta la evidencia para mecanismos de unión mediada por proteína G, más complicado (Francken et al. Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003) . Además, en WO 2004/096771 se describe el uso de los compuestos, que son activos sobre el receptor de serotonina 5-HT5A para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos del pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivosconvulsivos, trastornos de estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos del sueño, abstinencia de abuso de fármacos, trastornos motores tales como la enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.

The Pharmacology & Therapeutics, 111, 707-714 (2006) describe la utilidad terapéutica potencial de los ligandos del receptor de 5-HT5A para el tratamiento del ritmo circadiano, perturbaciones del sueño, trastornos del humor, esquizofrenia, trastornos cognitivos y autismo. The Journal of Comparative Neurology, 476, 316-329 (2004) sugiere, con base en el patrón de localización del receptor de 5-HT5A en la médula espinal de rata, que los receptores de 5-HT5A pueden jugar un papel en el control motor central, la nocicepción y la función autonómica tal como la incontinencia urinaria inducida por estrés y la vejiga sobreactiva.

The Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004) describe la evidencia para un papel significativo potencial del gen 5-HT5A en la esquizofrenia, y más específicamente en pacientes con mayor edad en el inicio.

Las indicaciones preferidas con respecto a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad, depresión, trastornos del sueño y esquizofrenia.

A no ser que se indique de otro modo, las siguientes definiciones se describen para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos utilizados para describir la presente invención.

Las siguientes definiciones en los términos generales aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" denota la porción hidrocarburo saturada y lineal o ramificada, monovalente, que consiste únicamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terbutilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son los grupos con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Particularmente preferidos son los grupos metilo, etilo, isopropilo y 2-metil-propilo.

El término "alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono" denota un grupo -O-R' en donde R' es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono como se define anteriormente, preferentemente metoxi.

El término "alcoxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono" denota un grupo -R"-O-R' en donde R' y R" son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono como se define anteriormente, preferentemente metoxi-metilo y metoxi-etilo.

El término "halo o halógeno" denota cloro, yodo, fluoro y bromo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo.

El término "haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono" denota un grupo alquilo como se define anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un átomo de halógeno, preferentemente flúor o cloro, más preferentemente flúor. Los ejemplos de haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula general (I)

en donde X es un enlace, -NH-, -NH-S (O) 2-, -NH-CH2-, -CH2-, -NH-C (O) -, -CH2-NH-C (O) -, -NH-C (O) -CH2-, -NH-C (O) -CH2-NH-, -NRa-C (O) -NRb-, -NH-S (O) 2-NH-; R1 es halo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o CN; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaRb; -C (NH2) N (OH) ; ciano; nitro; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; o vinilo; en donde cada uno de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NRaRb, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y en donde el vinilo está opcionalmente sustituido con fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 ó de 6 miembros; Y es un enlace, -CH2- o -CH2-CH2-O-; R2 es cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 5 ó de 6 miembros o el heterocicloalquilo, anillado con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde: X es un enlace, -NH-, -NH-S (O) 2-, -NH-CH2-, -CH2-, -NH-C (O) -, -CH2-NH-C (O) -, -NH-C (O) -CH2-, -NH-C (O) -CH2-NH-, -NRa-C (O) -NRb-, -NH-S (O) 2-NH-; R1 es halo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH, o CN; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaRb; -C (NH2) N (OH) ; ciano; nitro; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; o vinilo; en donde cada uno de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, -NRaRb, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y en donde el vinilo está opcionalmente sustituido con fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 ó de 6 miembros; Y es un enlace, -CH2- o -CH2-CH2-O-; R2 es cicloalquilo;

heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo; en donde cada uno del cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 5 ó de 6 miembros o el heterocicloalquilo, anillado con un anillo benzo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde X es un enlace, -CH2-, -CH2NH-C (O) -, -NH-, -NH-C (O) -, -NH-C (O) -CH2-, -NH-C (O) -CH2-NH-, -NH-CH2-, -NH-S (O) 2- ó -NRa-C (O) -NRb-, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X es un enlace, -NH-, -NH- C (O) -, -NH-C (O) -CH2-, -NH-CH2-, -NH-S (O) 2- o -NRa-C (O) -NRb-, en donde Ra y Rb son hidrógeno o metilo.

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es: halo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaRb, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; -C (NH2) N (OH) ; ciano; nitro; cicloalquilo; heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5 a 9 miembros; arilo, opcionalmente sustituido con uno o más halo; heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; o vinilo; opcionalmente sustituido con fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 ó de 6 miembros.

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es: halo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; -NRaRb, en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo; heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 es isopropilo, NH2, ciclopropilo, piperazinilo sustituido con metilo, [1, 3, 4]oxadiazolilo sustituido con metilo o ciclopropilo, piridinilo o tiazolilo.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Y es un enlace.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R2 es: cicloalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillados con un anillo benzo, opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 es: cicloalquilo; o cicloalquilo de 5 ó de 6 miembros, anillado con un anillo benzo, opcionalmente sustituido con uno o más halo o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R2 es cicloheptilo, ciclooctilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalenilo sustituidos con un metoxi, indanilo opcionalmente sustituido con un flúor o metoxi.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R2 es cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halo o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, y en donde R2 está presente como el (R) -estereoisómero.

13. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, elegido entre: (2-metoxi-bencil) - (6-nitro-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-il) -amina, (R) -N2-indan-1-il-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- (4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, N2- (2-metoxi-bencil) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) - (6-nitro-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-il) -amina, rac-N2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, [2- (2-metoxi-bencilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]–amida del ácido ciclopropancarboxílico, rac-2-cloro-N-[2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, rac-N-[2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- (4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, rac-N2- (7-metoxi-indan-1-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac-N2- (5-fluoro-indan-1-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac-2- (4-isopropil-piperazin-1-il) -N-[2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]acetamida, rac-N-[2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2-morfolin-4-il-acetamida, rac-1- (1-isopropil-piperidin-4-il) -3-[2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-urea, rac-1- (1-isopropil-piperidin-4-il) -3-[2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-1-metilurea, rac-1-isopropil-3-[2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-urea, rac-2-metoxi-N-[2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, [2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]–amida del ácido ciclopropancarboxílico, N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2-metoxi-acetamida, [2- (5-fluoro-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][l, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico, rac-N-[2- (5-fluoro-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2-metoxi-acetamida, rac-N2- (8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -4H-benzo [d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, [2- (8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido racciclopropancarboxílico, rac-2-metoxi-N-[2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, [2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido ciclopropancarboxílico, N-[2- (2-metoxi-bencilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- (4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, N, N- (dimetil) -N’-{2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-sulfamida, 2-[4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il]-N-[2- (2-metoxi-bencilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, 2- (4-isopropil-piperazin-1-il) -N-[2- (2-metoxi-bencilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, [2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido piperidin-1-sulfónico, [2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido morfolin-4-sulfónico, (6-bromo-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-il) - (R) -indan-1-il-amina, (R) -N2- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac-N2- (6-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N2- (R) -indan-1-il-N6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2-morfolin-4-il-acetamida, 2- (4-metil-piperazin-1-il) -N- (2-[ (R) - (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) amino]-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-acetamida, 2-morfolin-4-il-N- (2-[ (R) - (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) amino]-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-acetamida, 2- (2-metoxi-etilamino) -N- (2-[ (R) - (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) amino]-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-acetamida, 2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -N-{2-[ (R) - (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) amino]-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}acetamida, rac-N-[2- (6-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- (2-metoxi-etilamino) -acetamida, rac-N-[2- (6-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) acetamida, rac-N-[2- (6-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- (4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, rac-N-[2- (6-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-i]-2-morfolin-4-il-acetamida, N2- (R) -indan-1-il-N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N6- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -N2- (R) -indan-1-il-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, rac-N, N- (dimetil) -N ’ - (2- (4-metoxi-2, 3-dihidrobenzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-sulfamida, [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido piperidin-1-sulfónico, N-[2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, N-[2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, rac- (6-bromo-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-il) - (5-fluoro-indan-1-il) -amina, rac- (6-bromo-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-il) - (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -amina, rac-N-[2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4Η-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2-morfolin-4-il-acetamida, rac-N-[2- (5-fluoro-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2-morfolin-4-il-acetamida, rac-N2- (5-fluoro-indan-1-il) -N6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac-N2- (5-fluoro-indan-1-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac-N2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac-N2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac-N, N- (dimetil) -N’-{2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-sulfamida, [2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido rac-piperidin-1-sulfónico, [2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido rac-morfolin-4-sulfónico, rac-N, N- (dimetil) -N’-{2- (5-fluoro-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-sulfamida, N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2-tiomorfolin-4-il-acetamida, 2- (1, 1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il) -N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, 2-imidazol-1-il-N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, 2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- (2-metoxi-etilamino) -acetamida, N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2-[4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-1-il]-acetamida, {2-[ (R) - (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) amino]-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}–amida del ácido 4-metil-piperazin-1sulfónico, [2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido 4-metil-piperazin-1-sulfónico, 2- ( (exo) -8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino) -N-{2-[ (R) - (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) amino]-4Hbenzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-acetamida, rac- (6-bromo-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-il) - (7-metoxi-indan-1-il) -amina, rac-N2-croman-4-il-4H-benzo[d][l, 3]oxazin-2, 6-diamina, N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- ( (exo) -8-isopropil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino) acetamida, N2- (5-metil-furan-2-ilmetil) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-metansulfonamida, [2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido ciclopropansulfónico, rac-N2- (7-metoxi-indan-1-il) -N6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac-N2- (7-metoxi-indan-1-il) -N6- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, {2-[ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino]-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}–amida del ácido ciclopropancarboxílico, N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-bencensulfonamida, N-{2-[ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino]-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-2- (4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, N-{2-[ (5-metil-furan-2-ilmetil) -amino]-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-2-morfolin-4-il-acetamida, rac-N-[2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- (4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, N2- (2-fenoxi-etil) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N2- (R) -indan-1-il-N6-piridin-3-ilmetil-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N2- (R) -indan-1-il-N6-tiazol-2-ilmetil-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, [2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido rac-ciclopropancarboxílico, rac-N, N- (dimetil) -N’-{2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-sulfamida, N2-cicloheptil-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N- (2-cicloheptilamino-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il) -2- (4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, N6-bencil-N2-cicloheptil-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, (2-cicloheptilamino-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido ciclopropancarboxílico, (2-cicloheptilamino-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il) -amida del ácido ciclopropansulfónico, N2-cicloheptil-N6-tiazol-2-ilmetil-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N, N- (dimetil) -N’-{2-cicloheptilamino-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il-}-sulfamida, N- (2-cicloheptilamino-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il) -bencensulfonamida, N2- (7-metoxi-indan-1-il) -N6- (5-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac-N-[2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-metansulfonamida, [2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido rac-ciclopropansulfónico, rac-N-[2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-bencensulfonamida, N2-cicloheptil-N6- (1Η-imidazol-2-ilmetil) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac-N2- (5-fluoro-indan-1-il) -N6- (5-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac-N2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (5-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, [2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido ciclopropansulfónico, N-[2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo[d][l, 3]oxazin-6-il]-bencensulfonamida, N, N- (dimetil) -N’-{2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-sulfamida, N6- (5-ciclopropil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -N2- (7-metoxi-indan-1-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N6- (2-ter-butil-2Η-tetrazol-5-il) -N2- (7-metoxi-indan-1-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, [2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido ciclopropansulfónico, N-[2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-metansulfonamida, N-[2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-bencensulfonamida, 2- (3-hidroximetil-4-metil-piperazin-1-il) -N-[2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, 2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-carbonitrilo, N2- (R) -indan-1-il-N6- (5-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N2- (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, rac-N-[2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- (4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, rac-N-[2- (croman-4-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2-morfolin-4-il-acetamida, 2- (4-metil-piperazin-1-il) -N-[2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, 2-morfolin-4-il-N-[2- (2-fenoxi-etilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-acetamida, 1- (2-cicloheptilamino-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il) -3- (1-isopropil-piperidin-4-il) -urea, N2- (3-ciclopropil-fenil) -N6- (1H-imidazol-2-ilmetil) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N-[2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- (4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, N2- (3-ciclopropil-fenil) -N6-tiazol-2-ilmetil-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido ciclopropancarboxílico, (6-aminometil-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-il) - (R) -indan-1-il-amina, N-hidroxi-2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-carboxamidina, N2- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -N6- (1H-imidazol-2-ilmetil) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, 4-fluoro-N-[2- ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-ilmetil]-benzamida, (R) -indan-1-il-[6- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-il]amina, (R) -indan-1-il- (6-vinil-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-il) -amina, N’-{2-[ (3-ciclopropilfenil) amino]-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il}-N, N-dimetilsulfamida, N6-bencil-N2- (3-ciclopropil-fenil) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, 1-[2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-3- (1-isopropil-piperidin-4-il) -urea, N2- (R) -indan-1-il-N6- (5-trifluorometil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, 1-[2- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-benzofuran-7-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-3-isopropil-urea, (R) -indan-1-il-[6- ( (E) -estiril) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-il]-amina, rac-2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-carbonitrilo, rac-2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-carbonitrilo, (R) -indan-1-il-[6- ( (E) -2-piridin-3-il-vinil) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-il]-amina, N2- (7-metoxi-indan-1-il) -N6- (5-trifluorometil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, N2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-benzofuran-3-il) -N6- (5-trifluorometil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6diamina, N-[2- (7-metoxi-indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- (3-metoximetil-4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, N-[2 ( (R) -indan-1-ilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-2- (3-metoximetil-4-metil-piperazin-1-il) -acetamida, N2- (5-fluoro-indan-1-il) -N6- (5-trifluorometil-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, [2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-amida del ácido ciclopropansulfónico, N-[2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-bencensulfonamida, 1-[2- (3-ciclopropil-fenilamino) -4H-benzo[d][1, 3]oxazin-6-il]-3-isopropil-urea, (6-ciclopropil-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-il) - (R) -indan-1-il-amina, N2-ciclooctil-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2, 6-diamina, 1- (2-cicloheptilamino-4H-benzo