Apotransferrina para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas como coadyuvantes en terapia con antibióticos.

Soluciones fisiológicas farmacéuticas que comprenden apotransferrina en una concentración comprendida entre 4y 30 mg/ml para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas como coadyuvantes en terapia con antibióticos.

Apotransferrina para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas como coadyuvantes en terapia con antibióticos.

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere al campo de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas como coadyuvantes en terapia con antibióticos.

Estado de la técnica

Muchas infecciones bacterianas siguen un patrón crónico y son resistentes a terapias con antibióticos comunes debido a la capacidad de las bacterias que las mantienen para adherirse a sustratos abióticos o bióticos; de este modo, las bacterias pueden asumir un fenotipo sésil (biopelícula) o invadir las células eucariotas del huésped. Ambas estrategias hacen que las bacterias sean resistentes a las terapias con antibióticos.

Se ha atribuido durante mucho tiempo un conocimiento adquirido sobre biopelículas al crecimiento de bacterias únicamente en el ambiente.

Las biopelículas se observaron inicialmente al principio de 1980 sobre las superficies de instrumentos artificiales introducidos en el cuerpo humano. Las manifestaciones clínicas de estas infecciones han intrigado durante mucho tiempo a los médicos y microbiólogos debido a la naturaleza escasa, inespecífica e indolente del cuadro sintomatológico, así como a su falta de respuesta a los tratamientos administrados, incluso a largo plazo y en dosis altas y también, en algunos casos, a un empeoramiento repentino que conduce a la muerte. En muchos de estos casos, la terapia con antibióticos administrada en las dosis recomendadas proporciona una mejora temporal de los síntomas, pero después de suspender el fármaco, la infección vuelve invariablemente con características indolentes, hasta el momento en que se retira el dispositivo médico artificial (prótesis, marcapasos, catéter, etc.) . A partir de las observaciones recientes se deduce que las mismas biopelículas bacterianas que se forman sobre las superficies de dispositivos protésicos artificiales también pueden crecer sobre las superficies de tejidos u órganos cuya integridad se ve comprometida. Se deduce que las mismas leyes que regulan el crecimiento preferencial de bacterias en las superficies son ciertas para todos los ecosistemas, incluyendo el cuerpo humano.

El fenómeno de la resistencia bacteriana a la terapia con antibióticos siempre se ha conocido y, hasta hace unos años, se explicó a través de diversos mecanismos, siendo los principales bombas de eflujo, inactivación enzimática y mutaciones genéticas. Estos mecanismos no parecen ser responsables de la protección de las bacterias en las biopelículas. Las pruebas de susceptibilidad con modelos de biopelículas han demostrado que las bacterias sobreviven después del tratamiento con antibióticos en concentraciones de cientos o incluso miles de veces mayores que la concentración inhibitoria mínima eficaz sobre las mismas bacterias mantenidas suspendidas en medio de cultivo.

Hasta ahora se han descrito diversas patologías humanas que se relacionan con la presencia de biopelículas en el cuerpo humano. Exclusivamente con fines de clasificación, puede hacerse una distinción entre las patologías relacionadas con la inserción de materiales artificiales en el cuerpo y las patologías relacionadas con el crecimiento de biopelícula en tejido humano.

Todos los tipos de dispositivos médicos implantables son sitios potenciales de infección de las biopelículas, en cualquier sitio en el cuerpo que se coloquen y sin perjuicio del tipo de biomaterial utilizado: prótesis vasculares, válvulas cardíacas artificiales, marcapasos, prótesis ortopédicas y implantes endoóseos, implantes dentales, catéteres venosos centrales, catéteres urinarios.

El agente etiológico responsable de la mayoría de colonizaciones pertenece a la especie Staphylococcus (70-80% de los casos) y en particular estafilococos coagulasa negativa (90%) .

Desde el momento en el que la adhesión de la biopelícula a dispositivos médicos implantables artificiales se describió por primera vez, se han hecho muchos intentos por prevenir las infecciones por biopelículas o por erradicar las ya iniciadas. Cabe mencionar en este punto que, con respecto a artículos protésicos, las infecciones se han clasificado como perioperatoria (desde el primer día de la implantación hasta 30 días) , media distancia (uno o dos años desde la implantación) y larga distancia (incluso después de 10 años desde la primera implantación protésica) . Las infecciones perioperatorias pueden compararse con una infección séptica normal en el momento de la cirugía, mientras que las otras dos se contraen a través de sangre por una bacteriemia transitoria y, por lo tanto, no pueden prevenirse mediante profilaxis antibiótica en el momento de la cirugía. Se han hecho muchos intentos por prevenir o tratar estas infecciones:

- Profilaxis antibiótica perioperatoria;

- Terapia con antibióticos a largo plazo;

- Uso de moléculas antibióticas con poco impedimento estérico, potencialmente capaces de impregnar la matriz de la biopelícula;

- Prótesis impregnadas con un antibiótico (válvulas cardiacas, catéteres urinarios, etc.) ;

- Uso de terapia con antibióticos combinada;

- Prótesis impregnadas con sustancias anti-biopelícula (sales de plata) .

Sin embargo, ninguno de estos intentos ha conseguido aún el objetivo; en este sentido todas estas estrategias preventivas y terapéuticas son eficaces en el control de infecciones de biopelículas sin lograr jamás erradicarlas, ni disminuir la prevalencia de casos fatales.

Normalmente, la colonización bacteriana de una mucosa conduce a la destrucción localizada del epitelio y permite que se forme una apertura a través de la cual las bacterias pueden alcanzar la sub-mucosa altamente vascularizada. Algunas bacterias cruzan muy pronto la mucosa epitelial usando mecanismos invasivos específicos permitiéndoles penetrar en las células epiteliales directamente a pesar de no ser fagocitos especializados. La capacidad de las bacterias para invadir células huésped les permite utilizar diversos metabolitos y nutrientes en la célula, para evitar la respuesta inmune del huésped y resistir todos los antibióticos que no atraviesan las membranas celulares eucariotas (por ejemplo cefalosporina) . Muchas infecciones crónicas/recurrentes se sostienen por cepas y especies capaces de adherirse a las células huésped y de invadirlas; las infecciones recurrentes en realidad son causadas por bacteriemias que resurgen tras el cese de la terapia con ciclos de antibióticos (tales como infecciones urinarias) .

Una vez ancladas a la superficie de la célula eucariota, las bacterias están en un ambiente extremadamente favorable para su multiplicación debido a la riqueza de fuentes de nutrientes, el alto contenido en agua y un control preciso del pH, la temperatura y otros parámetros físico-químicos. Sin embargo, las bacterias también deben lidiar con la necesidad de contrarrestar las defensas antimicrobianas del huésped y la necesidad de proveerse de elementos esenciales, que normalmente se secuestran o no son fácilmente accesibles, para sus necesidades metabólicas.

Uno de los elementos necesarios para el crecimiento bacteriano es el hierro, contenidas en grandes cantidades en el cuerpo humano pero que no puede usarse libremente para las necesidades metabólicas de la mayor parte de las bacterias patógenas y no patógenas, ya que se encuentra en su mayoría quelado por lactoferrina, transferrina, ferritina y hemina.

Las bacterias han desarrollado diversos mecanismos para la captura de hierro y cada cepa generalmente puede emplear más de uno de ellos. Muchas especies sintetizan moléculas especializadas (sideróforos) que son capaces de quelar hierro muy eficazmente y competir con la transferrina y la lactoferrina para la movilización de iones; algunas bacterias poseen receptores de superficie que se unen a la transferrina, con el fin de separar el hierro en su superficie, y otras son capaces de usar hemo como fuente de hierro, mientras que todavía otras pueden utilizar el hierro presente en los complejos de la hemoglobina o haptoglobina, etc.

Por otro lado, la transferrina también es conocida por poseer actividad antimicrobiana, en la medida en que aumentan las concentraciones sanguíneas de la misma durante la inflamación y durante el choque endotóxico.

La transferrina humana forma parte de una gran familia de glicoproteínas que son componentes importantes del sistema inmune innato y están presentes en diversos fluidos secretores, tales como el suero y la leche. Consiste en una cadena polipeptídica única que contiene 679 residuos aminoacídicos y dos cadenas Nglicosídicas... [Seguir leyendo]

1. Soluciones fisiológicas farmacéuticas que comprenden apotransferrina en una concentración comprendida entre 4 y 30 mg/ml para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas como coadyuvantes en terapia con antibióticos.

2. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1 que comprenden adicionalmente un agente antibiótico para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.

3. Composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para su uso en 10 la reducción de la adhesión y/o invasión de bacterias patógenas.