Antagonistas del receptor 5 de melanocortina, de 1,4-diazepan-2-onas 3-sustituidas.

Un compuesto de fórmula (I):

en donde:

Y es un grupo de fórmula -(CR9R10)n-;

X es seleccionado del grupo que consiste en -C(≥O)-, -OC(≥O)-, -NHC(≥O)-, -(CR11R12)s- y -S(≥O)2-;

Z es un grupo de fórmula -(CR13R14)q-;

R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;

cada uno de R2 y R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;

R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 C-enlazado opcionalmente sustituido, C(≥O)R15, C(≥O)NR16R17, -C(≥NR16)NR17R18, SR20, SC(≥O)R20, SO2R20, OR20, ONR16R17, OCR17R18R20, OC(≥O)R20, OC(≥O)OR20, OC(≥O)NR16R17 y ONR16C(≥NR17)NR18R19;

cada uno de R5a y R5b es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12 y haloalquilo C1-C12, o

uno o más de R5a y R5b, cuando se toman junto con uno o más de R6, R7 y R8 y los átomos a los que están unidos, forman un componente seleccionado del grupo que consiste en un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido.

Antagonistas del receptor 5 de melanocortina, de 1, 4-diazepan-2-onas 3-sustituidas

Campo de la invención La presente invencion se refiere al campo de los antagonistas del receptor 5 de melanocortina. En particular, la presente invencion se refiere a una familia de 1, 4-diazepan-2-onas y derivados de las mismas que son antagonistas del receptor 5 de melanocortina. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.

Antecedentes de la invención El receptor 5 de melanocortina (MC5R; del ingles, melanocortin-5receptor) es un receptor acoplado a proteinas G (GPCR; del ingles, G-protein coupled receptor) que pertenece a la familia de los receptores de melanocortina. Hasta la fecha hay cinco receptores de melanocortina que han sido aislados y clonados: MC1R, MC2R, MC3R, MC4R y MC5R. Los receptores de melanocortina participan en una diversidad de funciones fisiologicas, proporcionando un numero de oportunidades para una intervencion terapeutica en procesos fisiologicos a traves de la alteracion (es decir, un aumento o una disminucion estadisticamente significativos) o modulacion (por ejemplo, suprarregulacion o infrarregulacion) de la actividad de senalizacion de los receptores de melanocortina.

Se han publicado revisiones sobre los receptores de melanocortina y su potencial como dianas para terapia (Wikberg, 2001; Bohm, 2006) . Los miembros de la familia de los receptores de melanocortina son regulados por agonistas peptidicos naturales tales como la hormona ACTH y las hormonas estimulantes de melanocitos (a-, º-, Y-MSH; del ingles, a-, º-, Y-melanocyte-stimulating hormones) derivadas de pro-opiomelanocortina (POMC) , y por antagonistas peptidicos tales como la proteina de senalizacion Agouti (ASP; del ingles, Agouti signal protein) y el peptido relacionado con Agouti (AGRP; del ingles, Agouti-related peptide) . El MC1R se expresa ampliamente y esta asociado con la pigmentacion en melanocitos y con respuestas de inflamacion en muchas celulas implicadas en el sistema inmune. El MC2R difiere de los otros receptores de melanocortina en que solo se une a ACTH, pero no a ligandos de MSH. Se expresa mucho en la glandula suprarrenal y controla la sintesis de corticosteroides. El MC3R se encuentra en el cerebro, aunque tambien en otras partes del organismo, y parece que desempena un papel en la regulacion de la homeostasis de la energia y, posiblemente, en la disfuncion sexual. El MC4R se encuentra casi exclusivamente en el cerebro, con algunos comunicados sobre su presencia en otras partes. Ha sido acusadamente asociado con el control de la alimentacion y ha sido tambien implicado en el deseo sexual. El MC5R se expresa ampliamente en tejidos perifericos, particularmente en las glandulas exocrinas, expresandose tambien algun receptor en el cerebro. Dada la amplitud de la actividad asociada con los receptores de melanocortina, cuando se busca dirigirse a uno de estos receptores, es deseable hacerlo selectivamente con objeto de evitar efectos secundarios asociados con el antagonismo o agonismo de otro receptor de esta familia.

El MC5R ha sido clonado y expresado en multiples especies, incluyendo seres humanos en 1993 (aunque llamado MC2 en este documento) (Chhajlani, 1993) , rata en 1994 (Griffon, 1994) , ratones en 1994 (Gantz, 1994; Labbe, 1994) y en 1995 (Fathi, 1995) , canido (Houseknecht, 2003) , macaco rhesus (Huang, 2000) , oveja (Barrett, 1994) , pez cebra (Ringholm, 2002) , carpin (Cerda-Reverter, 2003) , mielga (Klovins, 2004) , trucha arcoiris (Haitina, 2004) y gallina (Ling, 2004) , identificandose tambien el gen MC5R en el cerdo (Kim, 2000) . Se han publicado patentes que abarcan la secuencia de MC5R en seres humanos (Wikberg, 2002) , ratones (Yamada, 1997) , macaco rhesus (Fong, 2003) y perros (Houseknecht, 2003) .

En el Documento WO 2003/013571 A1 se describen compuestos mimeticos de peptidos especificos de receptor de melanocortina que tienen una diversidad de estructuras y que incluyen derivados de diazepan-2-ona que no estan sustituidos en la posicion 5 del componente diazepan-2-ona.

En el Documento US 2003/232807 se describen compuestos heteroaromaticos que pueden actuar como agonistas de receptor de melanocortina. Especificamente, en el documento se describen compuestos que son derivados de piperazina y homopiperazina y se ensena que los compuestos descritos actuan como agonistas de receptor de melanocortina.

En el Documento WO 2003/068738 A1 tambien se describen compuestos heteroaromaticos que presentan actividad contra receptores de melanocortina. Especificamente, en este documento se describen derivados de pirrol de los que se afirma que son agonistas y antagonistas de receptores de melanocortina.

En el Documento WO 2008/017852 A1 se describe que derivados de piperazina pueden actuar como agonistas de receptor de melanocortina.

El MC5R ha sido implicado en la regulacion de la secrecion de sebo por diversos estudios, como se resumio en 2006 (Zhang, 2006) . Los ratones que carecen de MC5R presentan una reducida produccion de sebo, como es

evidenciado por una acusada incapacidad de su pelaje para repeler el agua y por una reducida cantidad de sebo aislada de su pelo. Resulta significativo que, en general, estos ratones estaban por lo demas sanos, sin anormalidades claramente visibles (aspecto, comportamiento, crecimiento, masa muscular, masa adiposa, reproduccion, y niveles de corticosterona, glucosa e insulina basales e inducidos por estres) (Chen, 1997) . En otros estudios se han identificado reducciones en feromonas, lo que causaba alteraciones en los comportamientos agresivos entre ratones (Caldwell, 2002; Morgan, 2004a; Morgan, 2004b; Morgan, 2006) . Los ratones en que se han suprimido los ligandos nativos peptidicos de MC5R derivados de POMC muestran un fenotipo similar (Yaswen, 1999) . Ratas a las que se habia inyectado a-MSH tenian indices de produccion de sebo aumentados un 30-37%, mientras que la extirpacion del lobulo neurointermedio (la fuente de MSH) causaba una disminucion del 35% en la produccion de sebo, la cual se restablecia tras la administracion de a-MSH (Thody, 1973) . Se observo un efecto sinergico entre a-MSH y testosterona en ratas, aumentando la testosterona los volumenes de glandulas y celulas sebaceas (probablemente a traves de una proliferacion aumentada) , aumentando la a-MSH la lipogenesis dermica, y aumentando la combinacion la secrecion de sebo (Thody, 1975a; Thody, 1975b) .

A nivel celular se ha mostrado que los sebocitos humanos expresan MC5R, por medio de la deteccion de transcritos de MC5R en glandulas sebaceas microdisecadas (Thiboutot, 2000) , la deteccion de MC5R en glandulas sebaceas faciales humanas por inmunotincion (Hatta, 2001) , la deteccion de MC5R y mRNA de MC5R en glandulas sebaceas humanas, sebocitos humanos en cultivo y celulas de prepucio de rata (Thiboutot, 2000) , y la deteccion de MC5R como particulas punteadas dentro de glandulas sebaceas por tincion con anticuerpos policlonales, que se ven en sebocitos diferenciados pero no en sebocitos no diferenciados (Zhang, 2006) . Tambien se detecto mRNA de MC5R en glandulas sebaceas de la piel de ratones de tipo silvestre, pero no en cortes de piel de los ratones con MC5R suprimido (Chen, 1997) . El tratamiento de sebocitos humanos con toxina colerica (ChT; del ingles, cholera toxin) , extracto pituitario bovino (BPE; del ingles, bovine pituitar y extract) , a-MSH o NDP-MSH aumenta la formacion de gotitas lipidicas, la sintesis de escualeno y la expresion de MC5R (Zhang, 2003; Zhang, 2006) . Aunque se han detectado tanto MC1R como MC5R en celulas sebaceas, el tratamiento de un cultivo celular de sebocitos humanos primarios con NDP-MSH o BPE causo un aumento sustancial de la expresion de MC5R humano con respecto a las condiciones con exencion de suero, lo que se correlacionaba con una diferenciacion de sebocitos. Lineas inmortalizadas de celulas sebaceas (SZ-95, TSS-1 y SEB-1) tambien presentan expresion de MC5R (Jeong, 2007; Smith, 2007a; Phan, 2007) . Estos estudios sugieren que los antagonistas de MC5R podrian ser utiles en cuanto a reducir la secrecion de sebo en mamiferos y, por lo tanto, a tratar estados asociados con una excesiva secrecion de sebo.

Se hallo que una familia de derivados de 1, 2, 4-tiadiazol con actividad antagonista de MC5R (138-320 nM) reducia la formacion de sebo tanto en cultivos celulares de sebocitos humanos como cuando se aplicaban topicamente a piel humana injertada a ratones inmunodeficientes (Eisinger, 2003a-d, 2006a, b) .

La excesiva secrecion de sebo, o seborrea, es un mal comun. Las glandulas sebaceas se encuentran por la mayor parte del cuerpo, con densas concentraciones de glandulas grandes en la cara, el cuero cabelludo y el tronco superior (Simpson y Cunliffe, pagina 43.1) . La secrecion sebacea depende, en parte, de hormonas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula (I) :

Formula (I)

en donde:

Y es un grupo de formula - (CR9R10) n-;

X es seleccionado del grupo que consiste en -C (=O) -, -OC (=O) -, -NHC (=O) -, - (CR11R12) s- y -S (=O) 2-;

Z es un grupo de formula - (CR13R14) q-;

R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;

cada uno de R2y R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;

R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 Cenlazado opcionalmente sustituido, C (=O) R15, C (=O) NR16R17, -C (=NR16) NR17R18, SR20, SC (=O) R20, SO2R20, OR20, ONR16R17, OCR17R18R20, OC (=O) R20, OC (=O) OR20, OC (=O) NR16R17 y ONR16C (=NR17) NR18R19;

cada uno de R5a y R5b es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12 y haloalquilo C1-C12, o uno o mas de R5a y R5b, cuando se toman junto con uno o mas de R6, R7 y R8 y los atomos a los que estan unidos, forman un componente seleccionado del grupo que consiste en un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;

cada uno de R6, R7 y R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, hidroxilo, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquenilo C1-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carboxilo opcionalmente sustituido, alquiloxilo C1-C12, y tio opcionalmente sustituido, o

(a) cuando se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, dos o mas de R6, R7 y R8 forman un componente seleccionado del grupo que consiste en alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, o

(b) uno o mas de R6, R7 y R8, cuando se toman junto con uno o mas de R5a y R5b y los atomos a los que estan unidos, forman un componente seleccionado del grupo que consiste en un cicloalquilo C3-C12 opcionalmente

sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido;

cada uno de R9 y R10 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido;

cada uno de R11 y R12 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido;

cada uno de R13 y R14 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, OH, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, arilo C6-C18, haloalquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12, alquiloxilo C1-C12, y haloalquiloxilo C1-C12, o cuando se toman junto con el carbono al que estan unidos, R13 y R14 forman un grupo cicloalquilo C3-C12, o uno de R13 y R14, cuando se toma junto con R15 o R20 y los atomos a los que estan unidos, forman un componente ciclico; R15 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12

opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, o cada uno de R16, R17, R18, R19 y R20 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12

opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, o dos cualesquiera de R16, R17, R18, R19 y R20, cuando se toman junto con los atomos a los que estan unidos, forman

un grupo ciclico opcionalmente sustituido, o R15 o R20, cuando se toma junto con uno de R13 y R14 y los atomos a los que estan unidos, forman un grupo ciclico; n es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; q es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5; r es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; y s es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto segun la Reivindicacion 1, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en (a) arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, en donde el arilo C6-C18 es fenilo, bifenilo o naftilo; (b) heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido, en donde el heteroarilo C1-C18 es indol-2-ilo, indol-3-ilo, quinolein-2-ilo, quinolein-3-ilo, isoquinolein-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzo[b]tiofen-5-ilo, tiazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, furan-2-ilo, benzo[d]tiazol-6-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-4-ilo o tiofen-2-ilo; y (c) alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido de formula:

en donde R1a es seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; y

cada uno de R1b y R1c es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido; y

cada uno de R2 y R3 es H o alquilo C1-C6; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto segun la Reivindicacion 1 o 2, en donde cada uno de R5a y R5b es independientemente H o alquilo C1-C6; R7 es H; cada uno de R6 y R8 es independientemente H, metilo, trifluorometilo, etilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, isopropilo, isopropenilo, propilo, 2-etil-propilo, 3, 3-dimetil-propilo, butilo, 2-metil-butilo, isobutilo, 3, 3-dimetil-butilo, 2etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C5 opcionalmente sustituido; y cada uno de R13 y R14 es independientemente H o alquilo C1-C12; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde cada sustituyente opcional es independientemente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, NO2, NH2 y CN; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde X es -C (=O) -; Y es CH2; Z es - (CH2) q-; R5a es H, R5b es H; r es 1; y q es 1, 2, 3 o 4; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, cicloalquilo C3-C12, alquilo C1-C12, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C18 Cenlazado opcionalmente sustituido, C (=O) NR16R17, OR16 y ONR16C (=NR17) NR18R19; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en donde R4 es C (=O) NR16R17; o una sal 15 farmaceuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto segun la Reivindicacion 7, en donde R16 y R17, cuando se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y azepan-1-ilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto segun la Reivindicacion 7, en donde cada uno de R16 y R17 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, CH2CH2CH2CH3, CH (CH3) CH2CH3, CH2CH (CH3) 2, C (CH3) 3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo y fenilo, o un derivado halogenado de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en donde R1 es un arilo C6-C18 opcionalmente 25 sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y naftilo opcionalmente sustituido;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en donde R1 es un alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido de formula:

R1a es seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido; y

cada uno de R1b y R1c es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halogeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido, heteroalquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C12 opcionalmente sustituido, arilo C6-C18 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-C18 opcionalmente sustituido; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto segun la Reivindicacion 11, en donde R1a es H; R1b es H; y R1c es arilo C6-C18 opcionalmente sustituido; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto segun la Reivindicacion 12, en donde R1c es fenilo opcionalmente sustituido; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, en donde q es 1 o 2; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto segun la Reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en:

N- ( ( (3S, 5S) -1- (2, 2-difeniletil) -3- (2- (guanidinooxi) etil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; N- ( ( (3S, 5S) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-3- (piridin-3-ilmetil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; N- ( ( (3S, 5S) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-3- (piridin-4-ilmetil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; N- ( ( (3S, 5S) -3-butil-1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; (E) -N- ( ( (3S, 5S) -3-butil-1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) -3- (4-clorofenil) acrilamida; (E) -N- ( ( (3S, 5S) -3- (3-amino-3-oxopropil) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) -3- (4-clorofenil) acrilamida; N- ( ( (3S, 5S) -3- (3-amino-3-oxopropil) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; (N- ( ( (3S, 5S) -3- (ciclohexilmetil) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; (N- ( ( (3S, 5S) -3- (2-aminoetil) -1- (3, 5-diclorobencil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; N- ( ( (3S, 5S) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-3- (3-oxo-3- (piperidin-1-il) propil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; (E) -3- (4-clorofenil) -N- ( ( (3S, 5S) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-3- (3-oxo-3- (piperidin-1-il) propil) -1, 4-diazepan-5

il) metil) acrilamida; N- ( ( (3S, 5S) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-3-fenetil-1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; (E) -3- (4-clorofenil) -N- ( ( (3S, 5S) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-3-fenetil-1, 4-diazepan-5-il) metil) acrilamida; N- ( ( (3S, 5S) -3- (2-ciclohexiletil) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; (E) -3- (4-clorofenil) -N- ( ( (3S, 5S) -3- (2-ciclohexiletil) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) acrilamida; (N- ( ( (3S, 5S) -3-bencil-1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; (E) -N- ( ( (3S, 5S) -3-bencil-1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) -3- (4-clorofenil) acrilamida; (E) -N- ( ( (3S, 5S) -3- ( (1H-imidazol-4-il) metil) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) -3- (4-clorofenil) acrilamida; (E) -3- (4-clorofenil) -N- ( ( (3S, 5S) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-3- (piridin-2-ilmetil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) acrilamida; (E) -3- (4-clorofenil) -N- ( ( (3S, 5S) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-3- (2-oxo-2- (piridin-2-ilamino) etil) -1, 4-diazepan-5

il) metil) acrilamida;

(E) -3- (4-clorofenil) -N- ( ( (3S, 5S) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-3- (2-oxo-2- (piperidin-1-il) etil) -1, 4-diazepan-5il) metil) acrilamida; 6-cloro-N- ( ( (3S, 5S) -2-oxo-3- (3-oxo-3- (piperidin-1-il) propil) -1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; 3, 4-dicloro-N- ( ( (3S, 5S) -2-oxo-3- (3-oxo-3- (piperidin-1-il) propil) -1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) benzamida; (5S, 9aS) -5- (2-aminobencil) -2- ( (E) -3- (4-clorofenil) acriloil) -7- (2, 2-difeniletil) hexahidro-1H-imidazo[1, 5-d][1, 4]diazepin

(5H) -ona; N- ( ( (3S, 5S) -3- (2-aminobencil) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; N- ( ( (3S, 5S) -3-butil-2-oxo-1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -6-cloro-2-naftamida; 6-cloro-N- ( ( (3S, 5S) -3-isopentil-2-oxo-1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; N- ( ( (3S, 5S) -1- (2, 2-difeniletil) -2-oxo-3- (2- (piperidin-1-il) bencil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; (N- ( ( (3S, 5S) -3- (3- (butil (metil) amino) -3-oxopropil) -2-oxo-1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; (N- ( ( (3S, 5S) -3- (3- (ciclohexilamino) -3-oxopropil) -2-oxo-1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; 6-cloro-N- ( ( (3S, 5S) -3- (2-ciclohexiletil) -2-oxo-1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; (6-cloro-N- ( ( (3S, 5S) -3-hexil-2-oxo-1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; 6-cloro-N- ( ( (3S, 5S) -3- (4-hidroxibutil) -2-oxo-1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida;

6. cloro-N- ( ( (3S, 5S) -3- (2-metoxietil) -2-oxo-1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida; N- ( ( (3S, 5S) -3- (2- (benciloxi) etil) -2-oxo-1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -6-cloro-2-naftamida; y 6-cloro-N- ( ( (3S, 5S) -3-isobutil-2-oxo-1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto segun la Reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es 3, 4-dicloro-N- ( ( (3S, 5S) -3- (2-hidroxietil) 2-oxo-1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) benzamida; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

17. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16 y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.