AMIDAS DE 2-AMINO-1,3-PROPANODIOLES Y SU USO COMO INHIBIDORES DE CERAMIDASAS.

Amidas de 2-amino-1,3-propanodioles y su uso como inhibidores de ceramidasas.

Un compuesto de formula (I) o un estereoisómero, una sal o un solvato, donde: A es -CH(OH)- o -C(=O)-, Z es H o OH, n es 0 o 1, R1 es alquilo(C1-C30), alquenilo(C2-C30) o alquinilo(C2-C30), B es -H, -N3 o -CΞCH, R2 es -NHR3 o maleimida, R3 es -COR4, -COCOR4 o -SO2R4, R4 es alquilo(C1-C16), alquenilo(C2-C16), alquinilo(C2-C16), epóxido o aziridina; con la condición de que: a) cuando A es -CH(OH) y B es H, R3 es diferente de -COR4 siendo R4 alquilo(C1-C16); b) cuando A es -CH(OH), B es H, y R3 es -COCOR4 siendo R4 alquilo(C6), R1 es diferente de -CH=CH2-alquilo(C12), -CΞCH-alquilo(C12) o alquilo(C13-C15); o c) cuando A es -C(=O), R1 es alquenilo(C2-C30), B es H y n es 0, R3 es diferente de -COR4 siendo R4 alquilo(C1-C16). Uso del compuesto de fórmula (I), 2,2-dibromo-N-((2S,3R)-1,3-dihidroxioctadecan-2-il)acetamida o 2-bromo-N-((2S,3R)-1,3-dihidroxioctadecan-2-il)acetamida en el tratamiento o prevención de una enfermedad que cursa con hiperproliferación celular, solo o en combinación.

Amidas@de@2-amino-1, 3-propanodioles@y@su@uso@como@inhibidores@de@ceramidasas@

ESTADO DE LA TÉCNICA

@

Las@ceramidasas@son@hidrolasas@que@catalizan@la@hidrolisis@de@las@ceramidas@en@esfingosina@y@acidos@grasos@en@ mamiferos, @bacterias@y@hongos.@Segun@su@pH@optimo, @las@ceramidasas@se@agrupan@en@acidas, @neutras@y@alcalinas.@Hasta@ la@fecha, @se@han@clonado@y@expresado@de@forma@funcional@cinco@ceramidasas@distintas:@la@ceramidasa@acida, @la@neutra@y@ tres@alcalinas.@

@@

Existen@ evidencias@ que@ ponen@ de@ manifiesto@ el@ papel@ importante@ que@ desempefan@ las@ ceramidasas, @ especialmente@la@ceramidasa@acida, @en@el@desarrollo@y@la@progresion@del@cancer, @asi@como@en@la@respuesta@de@los@tumores@ a@la@terapia.@La@ceramidasa@acida@esta@sobreexpresada@en@diversas@lineas@celulares@y@tejidos@cancerosos, @lo@que@parece@ contribuir@a@la@disminucion@de@los@niveles@de@ceramida@y@al@aumento@de@los@de@esfingosina-1-fosfato, @con@el@consiguiente@ aumento@de@la@proliferacion@celular@y@resistencia@a@la@muerte@celular.@En@muchos@casos, @la@inhibicion@de@la@ceramidasa@ acida@conduce@a@apoptosis.@En@numerosos@trabajos@se@confirma@la@relacion@entre@el@aumento@de@la@actividad@ceramidasa@ acida@y@la@resistencia@a@la@radio@y@quimioterapia, @asi@como@el@interes@del@uso@de@inhibidores@de@la@ceramidasa@acida@como@ farmacos@anticancerosos, @tanto@solos@como@en@combinacion@con@otras@terapias.@En@celulas@de@glioblastoma@resistentes@a@ la@radiacion@se@observaron@niveles@elevados@en@la@expresion@de@ceramidasa@acida.@El@tratamiento@de@dichas@celulas@con@ N-oleoiletanolamina@aumento@su@sensibilidad@frente@a@la@radiacion, @con@el@consiguiente@aumento@de@los@niveles@de@ ceramida, @activacion@de@caspasas@y@apoptosis.@@

@

Respecto@a@la@ceramidasa@neutra, @no@se@ha@examinado@con@tanto@detalle@su@papel@en@el@cancer.@Sin@embargo, @Wu y col@[Biochim Biophys Acta 2009, @1791, @730-739]@comprobaron@que@la@disminucion@de@actividad@ceramidasa@neutra@ inducida@por@gemcitabina@da@lugar@a@una@parada@de@ciclo@celular@en@la@fase@G (0) /G (1) @en@un@tipo@particular@de@celulas@ endoteliales@murinas.@Por@ultimo, @el@aumento@de@la@muerte@celular@inducida@por@el@inhibidor@de@la@ceramidasa@neutra@ DMAPP@es@otro@de@los@ejemplos@que@sustancia@el@papel@de@la@ceramidasa@neutra@en@el@desarrollo@y@progresion@del@cancer.@

@

La@busqueda@de@inhibidores@de@la@ceramidasa@acida@ha@recibido@una@mayor@atencion@dado@su@interes@como@ posibles@farmacos@antiproliferativos@y@citostaticos@en@la@quimioterapia@del@cancer.@Uno@de@los@primeros@inhibidores@ descritos@fue@la@N-oleoiletanolamina, @usado@solamente@como@herramienta@farmacologica, @puesto@que@su@escasa@potencia@ hace@inviable@su@uso@terapeutico.@Se@ha@descrito@que@la@N-oleoiletanolamina@inhibe@las@ceramidasas@neutra@y@alcalina@de@ queratinocitos, @asi@como@ la@glucosilacion@de@las@ceramidas@naturales@en@celulas@CHP-100@de@neuroepitelioma@a@ concentraciones@no@toxicas, @proceso@que@va@acompafado@de@un@aumento@de@ceramidas@y@la@induccion@de@la@apoptosis.@

@

El@ compuesto@ B13@ ( (1R, 2R) -2- (N-tetradecanoilamino) -1- (4-nitrofenil) -1, 3-propanodiol) @es@otro@ inhibidor@de@ la@ ceramidasa@acida.@Es@selectivo@de@esta@ceramidasa, @ya@que@no@modifica@la@actividad@de@las@ceramidasas@neutra@y@ alcalinas.@El@B13@induce@la@acumulacion@de@ceramida@y@la@muerte@de@celulas@SW403@ (adenocarcinoma@humano) , @ melanoma, @y@celulas@LNCaP@de@prostata.@Ademas, @el@B13@previene@el@crecimiento@de@tumores@in vivo@y@sensibiliza@ tumores@de@prostata@frente@a@la@apoptosis@inducida@por@radiacion.@Puesto@que@el@B13@es@una@molecula@neutra@y@lipofila, @no@ es@muy@adecuada@para@alcanzar@y@acumularse@en@el@lisosoma, @el@compartimento@acido@en@el@ que@se@encuentra@la@ ceramidasa@acida.@Por@ello, @se@han@disefado@diversos@analogos@estructurales@con@objeto@de@mejorar@la@capacidad@de@ alcanzar@la@diana@biologica.@De@estos@trabajos@han@surgido@tres@familias@de@analogos@con@diferente@especificidad@respecto@ al@ organulo@ intracelular:@ a) @ alquilaminas@ lisosomotropicas@ (por@ ejemplo, @ LCL204) ;@ b) @ analogos@ cationicos@ mitocondriotropicos@ (como@el@LCL85) ;@c) @analogos@neutros@sin@selectividad@respecto@al@compartimiento@en@el@que@se@ acumulan@ (LCL15) .@Entre@ los@analogos@ lisosomotropicos, @el@LCL204@es@capaz@de@ localizarse@selectivamente@en@ lisosomas@y@de@inducir@apoptosis@en@celulas@de@cancer@de@prostata@y@apoptosis@inducida@por@Fas@en@celulas@escamosas@ de@cancer.@Sin@embargo, @el@LCL204@ (o@AD2646) @provoca@la@desestabilizacion@lisosomal@y@una@rapida@degradacion, @ dependiente@de@catepsina, @de@la@ceramidasa@acida, @lo@que@sugiere@una@falta@de@especificidad@tumoral.@Un@efecto@similar@ ha@sido@descrito@para@la@desipramina, @que@es@capaz@de@disminuir@la@actividad@de@la@ceramidasa@acida@por@estimulacion@de@ su@degradacion@proteolitica@dependiente@de@catepsina, @asi@como@para@otros@compuestos@anfifilicos@ (cloropromazina, @ cloroquina) , @aunque@no@para@otros@agentes@lisosomotropicos@ (cloruro@amonico, @bafilomicina@A1) .@

@

Se@ha@descrito@una@nueva@generacion@de@inhibidores@lisosomotropicos@de@la@ceramidasa@acida@desprovistos@de@la@

capacidad@desestabilizadora@del@lisosoma@del@LCL204.@Este@tipo@de@inhibidores@muestran@un@grupo@ -aminoacilo@junto@

con@la@combinacion@de@elementos@estructurales@del@B13@y@del@LCL204@ (AD2646) .@Dentro@de@este@grupo@destacan@el@ LCL464, @capaz@de@inhibir@la@ceramidasa@acida@tanto@in vivo@como@in vitro, @pero@sin@capacidad@para@inducir@su@degradacion@ proteolitica.@Ademas, @el@compuesto@LCL464@provoca@un@aumento@de@la@apoptosis@dependiente@de@caspasas@en@diversos@ tipos@de@cancer.@@

@

De@forma@paralela@al@desarrollo@de@analogos@del@B13, @se@introdujeron@modificaciones@estructurales@similares@en@la@ estructura@del@DMAPP.@Este@es@un@compuesto@utilizado@frecuentemente@por@sus@ propiedades@inhibidoras@de@las@ ceramidasas@neutra@y@alcalinas, @tal@y@como@se@indica@en@el@trabajo@de@[Bielawska@y@col@Bioorganic and Medicinal Chemistr y 2007, @16, @1032-1045].@@

Se@han@publicado@estructuras@de@analogos@de@ceramidas@diferentes@a@los@compuestos@de@la@presente@invencion@ como@moduladores@de@la@apoptosis@ (Chang@et@al., @J@Am@Chem@Soc.@2002@124, @1856-1857) , @inhibidores@de@la@produccion@ de@interleuquina@4@ (Park@et@al.@Bioorg@Med@Chem.@2005, @13, @2589-2595.) @e@inhibidores@de@la@activacion@de@la@protein@ quinasa@C@para@el@tratamiento@de@enfermedades@relacionadas@con@el@sistema@nervioso@ (US5519007) .@La@solicitud@de@ patente@WO200650264@describe@conjugados@de@ceramidas@con@sales@de@piridinio@y@su@uso@en@el@tratamiento@del@cancer.@ Esta@ solicitud@ de@ patente@ tambien@ describe@ el@ compuesto@ I-B2@ (2-bromo-N- ( (2S, 3R) -1, 3-dihidroxiheptadecan-2yl) acetamida) @como@un@intermedio@para@la@obtencion@de@los@compuestos@para@el@tratamiento@de@cancer.@Sin@embargo, @ este@documento@del@estado@de@la@tecnica@no@divulga@que@el@compuesto@I-B2@pueda@utilizarse@como@anticancerigeno.@Otras@ patentes@ describen@ otros@ analogos@ de@ ceramidas@ diferentes@ a@ los@ de@ la@ presente@ invencion@ como@ inhibidores@ de@ ceramidasas@ (WO2003005965@ y@ WO2005051891) , @ para@ el@ tratamiento@ del@ cancer@ (EP1580187) @ y@ para@ uso@ en@ el@ tratamiento@de@la@inflamacion@ (WO2004064823) .@

@

Se@han@descrito@3-cetoamidas@de@cadena@de@N-acilo@de@corta@longitud@con@capacidad@de@inducir@apoptosis@en@ celulas@de@leucemia@ (Azuma@et@al.@Bioorg@Med@Chem.@2007, @15, @2860-2867) .@

@

Tambien@se@han@publicado@diversas@familias@de@inhibidores@de@la@ceramidasa@acida@con@estructura@de@analogos@de@ ceramidas@o@de@aminoetanoles@sustituidos@en@C2@[Bedia@et@al., @Org.@Biomol.@Chem.@2005@3, @3707-12.@Grijalvo@et@al., @ Chem.@Phys.@Lipids.@2006@144, @69-84.@Bedia@et@al., @Chem.@Phys.@Lipids.@2008@@156, @33-40].@Una@de@estas@familias@posee@ estructura@de@tioeter, @aunque@presenta@poca@actividad@citotoxica@frente@a@celulas@tumorales.@ @ Descripción de la invención La@presente@invencion@proporciona@nuevos@derivados@de@ceramida@acida.@Asi@mismo, @la@presente@invencion@ tambien@proporciona@una@familia@de@compuestos@con@actividad@antiproliferativa@y@citotoxica@mediante@la@inhibicion@de@la@ actividad@ ceramidasa@ acida.@ En@ particular, @ la@ presente@ invencion@ proporciona@ una@ familia@ de@ compuestos@ para@ el@ tratamiento@del@cancer.@

@

En@un@primer@aspecto, @la@presente@invencion@se@refiere@a@un@compuesto@de@formula@ (I) :@@ @

(I) @ @ o@un@estereoisomero, @una@sal@o@un@solvato@farmaceuticamente@aceptable@de@este;@@ @

donde:@@ A@se@selecciona@entre@-CH (OH) -@y@-C (=O) -, @ Z@se@selecciona@entre@H@y@OH, @ n@es@un@numero@entero@seleccionado@entre@0@y@1, @ R1@se@selecciona@entre@alquilo (C1-C30) , @alquenilo (C2-C30) , @y@alquinilo (C2-C30) , @@ B@se@selecciona@entre@-H, @-N3@y@-C:CH, @ R2@se@selecciona@entre@-NHR3@y@maleimida, @donde@@ R3@se@selecciona@entre@-CO-R4,...

1. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @@

@

@

Formula@ (I) @ @ o@un@estereoisomero, @una@sal@o@un@solvato@farmaceuticamente@aceptable@de@este, @ @@

donde:@@ A@se@selecciona@entre@-CH (OH) -@y@-C (=O) -, @ Z@se@selecciona@entre@H@y@OH, @ n@es@un@numero@entero@seleccionado@entre@0@y@1, @ R1@se@selecciona@entre@alquilo (C1-C30) , @alquenilo (C2-C30) @y@alquinilo (C2-C30) , @

B@se@selecciona@entre@-H, @-N3@y@-C:CH, @ R2@se@selecciona@entre@-NHR3@y@maleimida, @donde@@ R3@se@selecciona@entre@-COR4, @-COCOR4@y@-SO2R4, @donde@@ R4@se@selecciona@entre@alquilo (C1-C16) , @alquenilo (C2-C16) , @alquinilo (C2-C16) , @epoxido@y@aziridina;@ @

donde@los@grupos@alquilo, @alquenilo@o@alquinilo@de@R1@y@R4@pueden@estar, @independientemente, @opcionalmente@ sustituidos@por@uno@o@varios@sustituyentes@elegidos@independientemente@entre@halogeno, @OH, @OR, @OCF3, @NH2, @NO2, @ NRR', @NHCOR;@CONRR ', @COOH, @COOR, @OCOR@y@CN, @@donde@R@y@R'@son@alquilo@o@alquenilo@@ @ con@la@condicion@de@que@

a) @cuando@A@es@-CH (OH) @y@B@es@H, @R3@es@diferente@de@-COR4@siendo@R4@alquilo (C1-C16) @sin@sustituir@o@sustituido@ por@halogeno@o@hidroxilo;@ b) @cuando@A@es@-CH (OH) , @B@es@H, y@R3@es@-COCOR4@siendo@R4@alquilo (C6) , @R1@es@diferente@de@-CH=CH2-alquilo (C12) , @-C:CH-alquilo (C12) @@o@@alquilo (C13-C15) ;@o@ c) @cuando@A@es@-C (=O) , @R1@es@alquenilo (C2-C30) , @B@es@H@y@n@es@0, @R3@es@diferente@de@@-COR4@siendo@R4@

alquilo (C1-C16) .@ .

2. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@la@reivindicacion@1, @caracterizado@porque@R1@se@selecciona@entre@alquilo (C1-C30) @y@ alquenilo (C2-C30) @ @

3. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@1@o@2, @caracterizado@porque@n@es@0.@ .

4. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@@1@a@3, @caracterizado@porque@R3@es@-CO-R4@ siendo@R4@alquilo (C1-C16) , @y@B@se@selecciona@entre@-N3@y@-C:CH.@ @

5. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@la@reivindicacion@4, @caracterizado@porque@R4@es@un@alquilo (C1-C16) @sustituido@con@ al@menos@un@atomo@de@halogeno.@ .

6. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@la@reivindicacion@5, @caracterizado@porque@R4@es@un@alquilo (C1-C16) @sustituido@con@ al@menos@un@atomo@de@fluor@o@bromo.@

.

7. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@4@a@6, @caracterizado@porque@A@es@-C (=O) .@ .

8. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@1@a@3@, @caracterizado@porque@R3@es@-CO-R4@ siendo@R4@epoxido.@

.

9. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@1@o@2, @caracterizado@porque@R3@es@-CO-R4@ siendo@R4@epoxido, @n@es@1@y@Z@es@OH.@ .

10. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@@1@a@3, @caracterizado@porque@R3@es@-CO

R4@y@R4@se@selecciona@entre@alquenilo (C2-C16) @y@alquinilo (C2-C16) .@ .

11. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@la@reivindicacion@10, @caracterizado@porque@R4@es@un@alquenilo (C2-C16) @sustituido@ con@al@menos@un@atomo@de@halogeno.@

12. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@la@reivindicacion@11, @caracterizado@porque@R4@es@un@alquenilo (C2-C16) @sustituido@ con@al@menos@un@atomo@de@fluor@o@bromo.@ @ 13. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@10@a@12, @caracterizado@porque@R4@es@un@ alquenilo (C2-C16) @o@alquinilo (C2-C16) @sustituido@con@al@menos@un@grupo@-CHO@o@-@COOH.@ @ 14. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@@1@a@3, @caracterizado@porque@R3@es@-CO- CO-R4@siendo@R4@alquilo (C1-C16) @y@B@se@selecciona@entre@-N3@y@-C:CH.@ @ 15. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@@1@a@3, @caracterizado@porque@R3@es@-SO2R4, @donde@R4@se@selecciona@entre@alquilo (C1-C16) , @alquenilo (C2-C16) , @alquinilo (C2-C16) , @epoxido@y@aziridina.@ @ 16. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@la@reivindicacion@15, @caracterizado@porque@R4@es@alquilo (C1-C16) .@ @ 17. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@@1@a@2, @caracterizado@porque@R3@es@-SO2R4, @donde@R4@se@selecciona@entre@alquilo (C1-C16) , @alquenilo (C2-C16) , @alquinilo (C2-C16) , @epoxido@y@aziridina, @n@es@1@y@Z@es@ OH.@ @ 18. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@la@reivindicacion@17, @caracterizado@porque@R4@es@alquilo (C1-C16) .@ @ 19. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@@1@a@3, @caracterizado@porque@R2@es@ maleimida.@ @ 20. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@@1@a@3, @caracterizado@porque@dicho@ compuesto@se@selecciona@de@la@lista@que@consiste@en:@ 1-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il]-1H-pirrol-2, 5-diona, @ N-[ (2S, 3R, E) -1, 3-dihidroxioctadec-4-en-2-il]etanosulfonamida, @ N-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il]etanosulfonamida, @ N-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadec-17-in-2-il]etanosulfonamida, @ N-[ (2S, 3R) -14-azido-1, 3-dihidroxitetradecan-2-il) etanosulfonamida, @ 2-bromo-N-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadec-17-in-2-il]acetamida, @ N-[ (2S, 3R) -14-azido-1, 3-dihidroxitetradecan-2-il]bromoacetamida, @ N-[ (2S, 3R, E) -14-azido-1, 3-dihidroxitetradec-4-en-2-il]bromoacetamida, @ 2-bromo-N-[ (2S, 3R, E) -1, 3-dihidroxioctadec-4-en-17-in-2-il]acetamida, @ (S) -N- (14-azido-1-hidroxi-3-oxotetradecan-2-il) -2-bromoacetamida, @ (RS) -N-[ (2S, 3R, E) -1, 3-dihidroxioctadec-4-en-2-il]oxirano-2-carboxamida, @ (RS) -N-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il]oxirano-2-carboxamida, @ @ (RS) -N-[ (2S, 3R, E) -1, 3-dihidroxioctadec-4-en-17-in-2-il]oxirano-2-carboxamida, @ (RS) -N-[ (2S, 3R) -14-azido-1, 3-dihidroxitetradecan-2-il]oxirano-2-carboxamida, @ N-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il]propiolamida, @ N-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il]but-2-inamida, @ N-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il]acrilamida, @ (E) -N-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il]-2-butenamida, @ N-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il]metacrilamida, @ N-[ (2S, 3R) -N-1, 3-dihidroxyoctadecan-2-il]-3-metil-2-butenamida, @ (2E, 4E) -N-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il]hexa-2, 4-dienamida, @ Acido@ (E) -4-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-ilamino]-4-oxo-2-butenoico, @ (Z) -2, 3-dibromo-N-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il]-4-oxo-2-butenamida, @ (2S, 3R) -2- (bromometil) -N- (1, 3-dihidroxioctadecan-2-il) acrilamida, @ (E, 2S, 3R) -N- (1, 3-dihidroxi-2-octadecil) -2-metil-2-butenamida, @ (2S, 3R) -N- (1, 3-dihidroxi-17-octadecin-2-il) -2-oxooctanamida@y@ (2S, 3R) -N- (14-azido-1, 3-dihidroxi-2-tetradecil) -2-oxooctanamida, @ o@un@estereoisomero, @una@sal@o@un@solvato@farmaceuticamente@aceptable@de@uno@de@estos@compuestos.@ @ 21. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@la@reivindicacion@20, @caracterizado@porque@dicho@compuesto@se@selecciona@de@la@ lista@que@consiste@en:@ 2-bromo-N-[ (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadec-17-in-2-il]acetamida, @ N-[ (2S, 3R) -14-azido-1, 3-dihidroxitetradecan-2-il]bromoacetamida, @ N-[ (2S, 3R, E) -14-azido-1, 3-dihidroxitetradec-4-en-2-il]bromoacetamida, @ 2-bromo-N-[ (2S, 3R, E) -1, 3-dihidroxioctadec-4-en-17-in-2-il]acetamida@y@ (S) -N- (14-azido-1-hidroxi-3-oxotetradecan-2-il) -2-bromoacetamida, @ o@un@estereoisomero, @una@sal@o@un@solvato@farmaceuticamente@aceptable@de@uno@de@estos@compuestos.@ @ 22. @Un@compuesto@de@formula@ (I) @segun@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@@1@a@2, @caracterizado@porque@dicho@ compuesto@se@selecciona@de@la@lista@que@consiste@en:@

N-[ (2S, 3S, 4R) -1, 3, 4-trihidroxioctadecan-2-il]etanosulfonamida@y@ (RS) -N-[ (2S, 3S, 4R) -1, 3, 4-trihidroxioctadecan-2-il]oxirano-2-carboxamida, @ o@un@estereoisomero, @una@sal@o@un@solvato@farmaceuticamente@aceptable@de@uno@de@estos@compuestos.@ @ 23. @Composicion@farmaceutica@que@comprende@un@compuesto@de@formula@general@ (I) @o@un@estereoisomero, @una@sal@o@un@ solvato@farmaceuticamente@aceptable@de@este@tal@como@se@ha@definido@en@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@1@a@22, @y@ al@menos@un@excipiente@farmaceuticamente@aceptable.@ @ 24. @Un@compuesto@de@formula@general@ (I) @tal@como@se@ha@definido@en@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@1@a@22@o@un@ compuesto@ elegido@ entre@ 2, 2-dibromo-N- ( (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il) acetamida@ y@ 2-bromo-N- ( (2S, 3R) -1, 3dihidroxioctadecan-2-il) acetamida@o@un@estereoisomero, @una@sal@o@un@solvato@farmaceuticamente@aceptable@de@uno@de@ estos@compuestos, @para@utilizar@en@el@tratamiento@o@prevencion@de@una@enfermedad@que@cursa@con@hiperproliferacion@ celular.@ @ 25. @Una@composicion@tal@como@se@define@en@la@reivindicacion@23@o@una@composicion@que@comprende@un@compuesto@ elegido@ entre@ 2, 2-dibromo-N- ( (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il) acetamida@ y@ 2-bromo-N- ( (2S, 3R) -1, 3dihidroxioctadecan-2-il) acetamida@o@un@estereoisomero, @una@sal@o@un@solvato@farmaceuticamente@aceptable@de@uno@de@ estos@compuestos@y@al@menos@un@excipiente, @para@utilizar@en@el@tratamiento@o@prevencion@de@una@enfermedad@que@cursa@ con@hiperproliferacion@celular.@ @@ 26. @ Un@ compuesto@ segun@ la@ reivindicacion@ 24@ o@ una@ composicion@ segun@ la@ reivindicacion@ 25, @ para@ utilizar@ en@ el@ tratamiento@o@prevencion@de@una@enfermedad@cursada@con@hiperproliferacion@celular@elegida@entre@cancer, @metastasis, @ inflamacion, @asma@y@arteriosclerosis.@@ @ 27. @Un@compuesto@o@una@composicion@segun@la@reivindicacion@26, @para@utilizar@en@el@tratamiento@de@un@tipo@de@cancer@ elegido@entre@cancer@de@prostata, @de@pancreas, @de@cerebro, @de@colon, @de@pulmon, @de@mama, @de@cabeza@y@cuello, @de@ ovario, @de@laringe, @de@vejiga@urinaria, @de@utero, @de@piel, @sarcomas, @linfomas@y@leucemia.@ @ 28. @Un@compuesto@o@una@composicion@segun@la@reivindicacion@27, @para@utilizar@en@el@tratamiento@de@un@tipo@de@cancer@ elegido@entre@cancer@de@prostata@y@cancer@de@pulmon.@ @ 29. @Un@compuesto@de@formula@general@ (I) @tal@como@se@ha@definido@en@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@1@a@22@o@un@ compuesto@ elegido@ entre@ 2, 2-dibromo-N- ( (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il) acetamida@ y@ 2-bromo-N- ( (2S, 3R) -1, 3dihidroxioctadecan-2-il) acetamida@o@un@estereoisomero, @una@sal@o@un@solvato@farmaceuticamente@aceptable@de@uno@de@ estos@compuestos, @para@utilizar@en@combinacion@con@otra@terapia@para@el@tratamiento@de@una@enfermedad@tal@como@se@ define@en@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@24, @26@a@28.@@ @ 30. @Una@composicion@tal@como@se@define@en@la@reivindicacion@23@o@una@composicion@que@comprende@un@compuesto@ elegido@ entre@ 2, 2-dibromo-N- ( (2S, 3R) -1, 3-dihidroxioctadecan-2-il) acetamida@ y@ 2-bromo-N- ( (2S, 3R) -1, 3dihidroxioctadecan-2-il) acetamida@o@un@estereoisomero, @una@sal@o@un@solvato@farmaceuticamente@aceptable@de@uno@de@ estos@compuestos@al@menos@un@excipiente, @para@utilizar@en@combinacion@con@otra@terapia@para@el@tratamiento@de@una@ enfermedad@tal@como@se@define@en@una@cualquiera@de@las@reivindicaciones@25, @26@a@28.@

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OFICINA@ESPANOLA@ DE@PATENTES@Y@MARCAS@ @ ESPANA@

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INFORME@SOBRE@EL@ESTADO@DE@LA@TECNICA@ @

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Ver@Hoja@Adicional@

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@ @@ 21@ N.°@solicitud:@201131119@ 22@ Fecha@de@presentacion@de@la@solicitud:@@01.07.2011@ 32@ Fecha@de@prioridad:@ @ @

DOCUMENTOS@RELEVANTES@

@ @

Categoría@ 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas

A@ EP@1580187@A1@ (DEIGNER, @HANS-PETER) @28.09.2005, @ 1-30@

@@ tablas, @paginas@3-5.@ @@

@@ @@ @@

A@ WO@200172701@A1@ (THE@LIPOSOME@COMPANY, @INC) @04.10.2001, @ 1-30@

@@ resumen;@pagina@4.@ @@

@@ @@ @@

A@@ SZULC, @Z.M.@et@al.:@"Tailoring@structure-function@and@targeting@properties@of@ceramides@by@site 1-30@@

@@ specific@cationization".@Bioorganic@&@Medicinal@chemistr y , @2006, @vol.@14, @paginas@7083-7104, @@@ @@

@@ todo@el@documento.@ @@

@@ @@ @@

A@ PARK, @J.@et@al.:@"Divergent@syntheses@of@all@stereoisomers@of@phytosphingosine@and@their@use@in@the@ 1-30@

@@ construction@of@a@ceramide@librar y ".@Bioorganic@chemistr y , @2008, @vol.@36, @paginas@220-228, @@ @@

@@ todo@el@documento.@ @@

@@ @@ @@

@@ @@ @

Categoria@de@los@documentos@citados@ X:@de@particular@relevancia@ Y:@de@particular@relevancia@combinado@con@otro/s@de@la@@ @@@@@misma@categoria@ A:@refleja@el@estado@de@la@tecnica@ @ O:@referido@a@divulgacion@no@escrita@ P:@publicado@entre@la@fecha@de@prioridad@y@la@de@presentacion@@ @@@@de@la@solicitud@ E:@documento@anterior, @pero@publicado@despues@de@la@fecha@@ @@@@@de@presentacion@de@la@solicitud@

El presente informe ha sido realizado • para@todas@las@reivindicaciones@ • para@las@reivindicaciones@n°:@@

Fecha de realización del informe 24.09.2012@ Examinador H.@Aylagas@Cancio@ Página 1/4@@

INFORME@DEL@ESTADO@DE@LA@TºCNICA@ @ N°@de@solicitud:@201131119@

CLASIFICACIºN@OBJETO@DE@LA@SOLICITUD@ @ @ @

C07C233/18@ (2006.01) @ @@ @@

C07C311/04@ (2006.01) @

@@

A61K31/164@ (2006.01) @

@@@ @@Documentacion@minima@buscada@ (sistema@de@clasificacion@seguido@de@los@simbolos@de@clasificacion) @ @@@ @@C07C, @A61K@ @@@ @@Bases@de@datos@electronicas@consultadas@durante@la@busqueda@ (nombre@de@la@base@de@datos@y, @si@es@posible, @terminos@de@ @@busqueda@utilizados) @ @@@ @@INVENES, @EPODOC, WPI, @NPL, @EMBASE, @BIOSIS, @MEDLINE, @REGISTRY, @HCAPLUS@

@@ @@ @@ @@

Informe@del@Estado@de@la@Tecnica@ @ @ @ Pagina@2/4@

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OPINIÓN ESCRITA

N°@de@solicitud:@201131119

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Fecha@de@Realizacion@de@la@Opinion@Escrita:@24.09.2012@@

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@ Declaración@ @ @

@@ @ @

@ Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) @ @ Reivindicaciones@ 1-30@ Reivindicaciones@ @ SI NO

@@ @ @

@ Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) @ @ @ Reivindicaciones@ 1-30@ Reivindicaciones@ @ SI NO

@ @@ @

@ Se@considera@que@la@solicitud@cumple@con@el@requisito@de@aplicacion@industrial.@Este@requisito@fue@evaluado@durante@la@fase@de@

examen@formal@y@tecnico@de@la@solicitud@ (Articulo@31.2@Ley@11/1986) .@

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Base de la Opinión. @

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La@presente@opinion@se@ha@realizado@sobre@la@base@de@la@solicitud@de@patente@tal@y@como@se@publica.@

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Informe@del@Estado@de@la@Tecnica@ @ @ @ Pagina@3/4@

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OPINIÓN ESCRITA

N°@de@solicitud:@201131119

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1. Documentos considerados.

@ A@continuacion@se@relacionan@los@documentos@pertenecientes@al@estado@de@la@tecnica@tomados@en@consideracion@para@la@ realizacion@de@esta@opinion.@ @

Documento@ Número Publicación o Identificación@ Fecha Publicación@

D01@ EP@1580187@@A1@ (DEIGNER, @HANS-PETER) @ 28.09.2005@

D02@ WO@200172701@@A1@ (THE@LIPOSOME@COMPANY, @INC) @ 04.10.2001@

D03@ SZULC, @ Z.M.@ et@ al.:@ "Tailoring@ structure-function@ and@ targeting@ properties@of@ceramides@by@site-specific@cationization".@Bioorganic@ &@Medicinal@chemistr y , @2006, @vol.@14, @paginas@7083-7104, @@@ todo@el@documento.@ @

D04@ PARK, @J. @ et@a l.:"Divergent@ syntheses@of @ all@st ereoisomers@ of@ phytosphingosine@and@their@use@in@the@construction@of@a@ceramide@ librar y ".@B ioorganic@ch emistr y , @200 8, @ vol.@3 6, @pa ginas.

22. 228, @ todo@el@documento.@ @

@

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La@presente@solicitud@se@refiere@a@compuestos@de@formula@I@que@son@amidas@de@2-amino.1, 3@propanodioles, @composiciones@ farmaceuticas@que@l os@ contienen@ y@s u@uso @co mo@i nhibidores@ de@c eramidasas@ @ en@enf ermedades@ que@cu rsan@co n@ hiperproliferacion@celular@tales@como@cancer, @metastasis, @inflamacion, @asma@y@arterioesclerosis@@@ @ Los@ documentos@ D1-D4, @se @r efieren@todos@ellos@ a@d erivados@ de@ceramidas@@ y@se @c ita@su @act ividad@ant iproliferativa, @s u@ utilizacion@en@la@apoptosis, @y@en@respuestas@inflamatorias.@@ @ Ninguno@de@los@documentos@citados@se@refiere@especificamente@a@los@compuestos@reivindicados@en@la@presente@solicitud.@@ @ Por@lo@tanto, @la@materia@correspondiente@a@las@reivindicaciones@1-30@de@la@presente@solicitud@presente@novedad@y@actividad@ inventiva@segun@los@articulos@6.1@y@8.1@de@la@L.P.@

Informe@del@Estado@de@la@Tecnica@ @ @ @ Pagina@4/4@ @