Agentes citotóxicos que comprenden nuevos derivados de tomaimicina y su uso terapéutico.

Compuestos de fórmula (I)

donde:

representa un enlace sencillo opcional;

representa o un enlace sencillo o un doble enlace;

con la condición de que cuando represente un enlace sencillo, U y U', iguales o diferentes, representanindependientemente H, y W y W', iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consisteen -OH, -OR, -OCOR, -OCOOR, -OCONRR', un carbamato cíclico, tal que N10 y C11 son una parte del ciclo,-NRCONRR', -OCSNHR, un tiocarbamato cíclico tal que N10 y C11 son una parte del ciclo, -SH, -SR, -SOR, -SOOR,-SO3

-, -NRSOOR', -NRR', opcionalmente amina cíclica tal que N10 y C11 son una parte del ciclo, -NROR', -NRCOR',-N3, un ciano, un halo, un trialquilo o triarilfosfonio;

y cuando represente un doble enlace, U y U' están ausentes y W y W' representan H;

• R1, R2, R1', R2' son iguales o diferentes y se eligen independientemente de: H, Haluro o Alquilo opcionalmentesustituido por uno o más Hal, CN, NRR', CF3, OR, Arilo, Het, S(O)qR o R1 y R2 y R1' y R2' forman juntos un dobleenlace que contiene grupo ≥B y ≥B' respectivamente.

• B y B' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre Alquenilo que está opcionalmente sustituidocon uno o más Hal, CN, NRR', CF3, OR, Arilo, Het, S(O)qR o B y B' representan un átomo de oxígeno.

• A y A' son iguales o diferentes y se eligen independientemente de: Alquilo o Alquenilo, estando cada unoopcionalmente sustituido por uno o más Hal, CN, NRR', CF3, OR, S(O)qR, Arilo, Het, Alquilo, Alquenilo.

• Y e Y' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, OR;

• q es 0, 1 ó 2 ;

• n, n', iguales o diferentes, son 0 ó 1 ;

• R y R' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, Alquilo, Arilo, estando cada uno de ellosopcionalmente sustituido con Hal, CN, NRR', CF3, R, OR, S(O)qR, Arilo, Het;

• T es -NR- o un arilo, cicloalquilo, heterocíclico o heteroarilo de 4 a 10 miembros, estando cada uno de ellosopcionalmente sustituido con uno o más de Hal, CN, NRR', CF3, R, OR, S(O)qR y estando cada uno sustituido conuno o más ligante(s) no escindible(s) elegidos de la siguiente lista.

Agentes citotóxicos que comprenden nuevos derivados de tomaimicina y su uso terapéutico

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos agentes citotóxicos y a su uso terapéutico. Más específicamente, la invención se refiere a nuevos agentes citotóxicos que comprenden derivados de tomaimicina y a su uso terapéutico. Estos nuevos agentes citotóxicos tienen utilidad terapéutica como resultado de la liberación de los derivados de tomaimicina en una población específica de células de una manera dirigida por medio de la asociación química del derivado de tomaimicina con un agente de unión a las células.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se han descrito muchos intentos de dirigir específicamente conjugados anticuerpo monoclonal-fármaco a células tumorales (Sela et al., en Immuno-conjugates 189-216 (C. Vogel, ed. 1987) ; Ghose et al., en Targeted Drugs 1-22

(E. Goldberg; ed. 1.983) ; Diener et al, en Antibody mediated deliver y systems, 1-23 (J. Rodwell, ed. 1.988) ; Pietersz et al, en Antibody mediated deliver y systems, 25-53 (J. Rodwell, ed. 1988) ; Bumol et al, en Antibody mediated deliver y systems, 55-79 (J. Rodwell, ed. 1988) ; G.A. Pietersz & K. Krauer, 2, J. Drug Targeting, 183-215 (1.994) ; R.

V. J. Chari, 31 Adv. Drug Deliver y Revs., 89-104 (1.998) ; W.A. Blattler & R.V.J. Chari, en Anticancer Agents, Frontiers in Cancer Chemotherapy, 317-338, ACS Symposium Series 796; Ojima et al eds, American Chemical Society 2.001; J.M.Lambert, 5 Current Opinion in Pharmacology, 543-549 (2.005) ; P.R. Hamann, 15 Expert Opinion on Therapeutics Patents, 1.087-1.103 (2.005) ) . Todas las referencias y patentes citadas en la presente memoria se incorporan como referencia.

Se han conjugado fármacos citotóxicos, tales como: metotrexato, daunorubicina, doxorubicina, vincristina, vinblastina, melfalán, mitomicina C y clorambucilo, con varios anticuerpos monoclonales murinos. En algunos casos, las moléculas del fármaco se unieron a las moléculas de anticuerpo a través de una molécula portadora intermedia, tal como albúmina sérica (Garnett et al., 46 el Cancer Res. 2.407-2.412 (1.986) ; Ohkawa et al 23, Cancer Immunol. Immunother. 81-86 (1.986) ; Endo et al, 47 Cancer Res. 1076-1080 (1980) , dextrano (Hurwitz et al, 2 Appl. Biochem.

25-35 (1980) ; Manabi et al, 34 Biochem. Pharmacol. 289-291 (1985) ; Dillman et al, 46 Cancer Res., 4.886-4.891 (1.986) ; Shoval et al, 85, Proc. Natl. Acad. Sci., 8.276-8.280 (1.988) ) o ácido poliglutámico (Tsukada et al, 73, J. Natl. Canc. Inst., 721-729 (1.984) ; Kato et al, 27 J. Med. Chem., 1.602-1.607 (1.984) ; Tsukada et al, 52, Br. J. Cancer, 111-116 (1.985) ) .

Se ha empleado una amplia serie de tecnologías de ligantes para la preparación de tales inmunoconjugados y se han investigado tanto ligantes escindibles como no escindibles. En la mayoría de los casos, el alto potencial citotóxico de los fármacos sólo podía observarse, sin embargo, si se podían liberar las moléculas de fármaco de los conjugados en forma no modificada en el sitio diana usando un ligante escindible.

Los ensayos in vitro de citotoxicidad han revelado, sin embargo, que los conjugados anticuerpo-fármaco podían destruir no sólo células positivas de antígeno sino también otras células en los alrededores, con independencia de la 35 expresión del antígeno en su superficie. Este fenómeno se denomina el efecto espectador. Este efecto se observó en conjugados del anticuerpo anti-CanAg; huC242, con maitansinoides y con un análogo CC1065 (Erickson et al, 66 Cancer Res., 4.426-4.433 (2.006) ; Kovtun et al, 66 Cancer Res., 3.214-3.221 (2.006) ) . Hasta ahora sólo los conjugados unidos mediante un enlace escindible tal como un enlace disulfuro reducible, demostraron citotoxicidad del espectador, mientras los conjugados unidos mediante un enlace tioéter no reducible no presentaban efecto espectador.

Las moléculas efectoras citotóxicas muy potentes unidas a agentes diana tales como anticuerpos podían generar potentes derivados de fármacos después del proceso intracelular del conjugado. Esto podía ser un problema si los metabolitos celulares generados manifestaran efectos secundarios no deseados o no fácilmente manejables. Para controlar la toxicidad de conjugados anticuerpo-fármaco, podía ser muy beneficioso usar ligantes no escindibles.

Otra desventaja principal de la mayoría de los conjugados anticuerpo-fármaco es su incapacidad para suministrar una concentración suficiente de fármaco al sitio diana debido al número limitado de antígenos diana y la citotoxicidad relativamente moderada de los fármacos canceroestáticos como: metotrexato, daunorubicina y vincristina. Para conseguir una citotoxicidad significativa, se hace necesaria la unión de un gran número de moléculas de fármaco, bien directamente al anticuerpo o mediante una molécula portadora polimérica. Sin embargo, tales anticuerpos 50 modificados de forma importante presentan a menudo una unión debilitada con el antígeno diana y una eliminación in vivo rápida del torrente circulatorio. Así, una alternativa es usar moléculas de fármacos mucho más potentes tales como las descritas a continuación.

También se han usado en conjugación ligantes no escindibles. Tienen interés en aplicaciones radioinmunoterapéuticas en particular. Esto se ha utilizado también en la unión de toxinas a anticuerpos 55 monoclonales, en cuanto a Pseudomonas exotoxina con MAb 9.2.27 usando 4- (N-maleimidometil) ciclohexan-1carboxilato de maleimidasuccinimidilo (SMCC, por sus siglas en inglés) heterobifuncional (patente europea EP 306943) . La toxina conjugada MAb resulta tener mayor especificidad in vitro frente a líneas celulares positivas que el

correspondiente conjugado de enlace disulfuro y así menos tóxica en modelos de ratones. La toxicidad no específica disminuye significativamente cuando se usa un ligante no escindible. Este ligante no escindible se ha usado en el caso de trastuzumab (Herceptina) cuya diana HER2 (ErbB) HERR2 es una diana clave y se están investigando métodos para maximizar el efecto de usar MAbs para inhibir a este receptor. Una propuesta se dirige a aumentar la eficacia de trastuzumab (Herceptina) acoplándolo a un agente quimioterapéutico, permitiendo así la administración de tratamiento citotóxico a un nivel celular (Ranson y Sliwkowski, 63 (Supl. 1) Oncology, 17-24 (2.002) ) .

Existen otras versiones del reactivo SMCC, por ejemplo también se ha usado 4- (N-maleimidometil) ciclohexan-1carboxilato de sulfosuccinimidilo (sulfo-SMCC) soluble en agua, en reacción de conjugación. Otros ligandos no escindibles incluyen en particular S-acetiltioacetato de N-succinimidilo (SATA) , SATA-SMCC, 2-iminotiazol (2IT) y

2IT-SMCC (Foulon et al, 10, Bioconjugate Chem., 867-876 (1.999) ) . También se han usado reactivos de acoplamiento que comprenden un resto basado en haloacetilo e incluyen 4- (yodoacetil) -aminobenzoato de Nsuccinimidilo (SIAB) yodoacetato de N-succinimidilo (SIA) , bromoacetato de N-succinimidilo (SBA) y 3- (bromoacetamido) propionato de N-succinimidilo (SBAP) . Estos reactivos de entrecruzamiento forman conectores no escindibles procedentes de restos basados en haloacetilo.

A pesar de las dificultades descritas anteriormente debido a las moléculas de fármaco, se han descrito agentes citotóxicos útiles que comprenden restos de unión a la célula y el grupo de fármacos citotóxicos conocidos como maitansinoides (patente de EE.UU. 5.208.020, patente de EE.UU. 5.416.064 y R. V. J. Chari, 31 Advanced Drug Deliver y Reviews 89-104 (1.998) ) . De manera similar, también se han descrito agentes citotóxicos útiles que comprenden restos de unión a la célula y análogos y derivados del potente antibiótico antitumoral CC-1065 (patente de EE.UU. 5.475.092, patente de EE.UU. 5.585.499 y patente de EE.UU. 6.756.397) .

Los derivados de tomaimicina son pirrolo[1.4]benzodiazepinas (las PBD) , una clase conocida de compuestos que ejercen sus propiedades biológicas por medio de la unión covalente al N2 de guanina en el surco menor del ADN. Las PBD incluyen una serie de aglutinantes de surco menor tales como antramicina, neotramicina y DC-81. Sin embargo, la actividad antitumoral de la tomaimicina está limitada sin embargo debido a su toxicidad no específica 25 para las células normales. De esta manera, existe la necesidad de aumentar la actividad terapéutica y disminuir los efectos tóxicos no específicos de los compuestos de tomaimicina. Los presentes autores han demostrado que esta necesidad puede satisfacerse por la liberación dirigida de compuestos de tomaimicina por medio de su unión con agentes de unión a la célula. Adicionalmente, existe la necesidad de desarrollar derivados de tomaimicina que... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I)

donde:

- --- representa un enlace sencillo opcional;

---- representa o un enlace sencillo o un doble enlace;

con la condición de que cuando represente un enlace sencillo, U y U', iguales o diferentes, representan independientemente H, y W y W', iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -OH, -OR, -OCOR, -OCOOR, -OCONRR', un carbamato cíclico, tal que N10 y C11 son una parte del ciclo,

-NRCONRR', -OCSNHR, un tiocarbamato cíclico tal que N10 y C11 son una parte del ciclo, -SH, -SR, -SOR, -SOOR, -SO3-, -NRSOOR', -NRR', opcionalmente amina cíclica tal que N10 y C11 son una parte del ciclo, -NROR', -NRCOR', -N3, un ciano, un halo, un trialquilo o triarilfosfonio;

y cuando represente un doble enlace, U y U’ están ausentes y W y W’ representan H;

■ R1, R2, R1', R2' son iguales o diferentes y se eligen independientemente de: H, Haluro o Alquilo opcionalmente sustituido por uno o más Hal, CN, NRR’, CF3, OR, Arilo, Het, S (O) qR o R1 y R2 y R1’ y R2’ forman juntos un doble enlace que contiene grupo =B y =B’ respectivamente.

■ B y B' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre Alquenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más Hal, CN, NRR’, CF3, OR, Arilo, Het, S (O) qR o B y B’ representan un átomo de oxígeno.

■ A y A' son iguales o diferentes y se eligen independientemente de: Alquilo o Alquenilo, estando cada uno 20 opcionalmente sustituido por uno o más Hal, CN, NRR’, CF3, OR, S (O) qR, Arilo, Het, Alquilo, Alquenilo.

■ Y e Y' son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, OR;

■ q es 0, 1 ó 2 ;

■ n, n’, iguales o diferentes, son 0 ó 1 ;

■ R y R’ son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, Alquilo, Arilo, estando cada uno de ellos 25 opcionalmente sustituido con Hal, CN, NRR’, CF3, R, OR, S (O) qR, Arilo, Het;

■ T es -NR- o un arilo, cicloalquilo, heterocíclico o heteroarilo de 4 a 10 miembros, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más de Hal, CN, NRR', CF3, R, OR, S (O) qR y estando cada uno sustituido con uno o más ligante (s) no escindible (s) elegidos de la siguiente lista:

- (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ’R” , - (CR13R14) t (OCH2CH2) yO (CR15R16) uCOZ’R”,

- (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) y (OCH2CH2) yCOZ’R”;

- (CR13R14) t (NR19CO) (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ’R” ;

- (CR13R14) t (OCO) (R15R16) u (OCH2CH2) yCOZ’R”;

- (CR13R14) t (CO) (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R" ;

- (CR13R14) t (CONR19) (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R"; - (CR13R14) t-furil-CO (CR15R16) uCOZ'R" ;

- (CR13R14) t-tiazolil-CO (CR15R16) uCOZ'R" ; - (CR13R14) t-imidazolil-CO (CR15R16) uCOZ'R" ;

- (CR13R14) tpiperazin-CO (CR15R16) uCOZ'R" ;

- (CR13R14) t-fenil-QCOZ'R" ; - (CR13R14) t-furil-QCOZ'R" ; - (CR13R14) t-oxazolil-QCOZ'R" ;

- (CR13R14) t-tiazolil-QCOZ'R" ; - (CR13R14) t-tienil-QCOZ'R" ; - (CR13R14) t-imidazolil-QCOZ'R" ; - (CR13R14) t-piperazin-QCOZ'R" ; -O (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R"; -O (CR13R14) t (NR19CO) (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R" ;

-O (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) yCOZ'R" ; -O-fenil-QCOZ'R" ; -O-furil-QCOZ'R" ; -O-oxazolil-QCOZ'R" ; -O-tiazolil-Q COZ'R" ; -O-tienil-QCOZ'R" ; -O-imidazolil-QSCOZ'R" ; -O-piperazin-QCOZ'R" ; -OCO- (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R' ; -OCONR12 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R" ;

-OCO-fenil-QCOZ'R" ; -OCO-furil-QCOZ'R" ; -OCO-oxazolil-QCOZ'R" ; -OCO-tiazolil-QCOZ'R" ; -OCO-tienil-QCOZ'R" ; -OCO-imidazolil-QCOZ'R" ; -OCO-piperazin-QCOZ'R" ; -CO (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R" ; -CO- (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R" ;

-CONR12 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R" ; -CO-fenil-QCOZ'R" ; -CO-furil-QCOZ'R" ; -CO-oxazolil-QCOZ'R" ; -CO-tiazolil-QCOZ'R" ; -CO-tienil-QCOZ'R" ; -CO-imidazolil-QCOZ'R" ; -CO-piperazin-QCOZ'R" ; -CO-piperidin-QCOZ'R" ; -NR19 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R" ;

-NR19CO (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R" ; -NR19 (CR13R14) t (CR17=CR15) (CR15R16) t (OCH2CH2) yCOZ'R" ; -NR19CO (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) yCOZ'R"; -NR19CONR12 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R"; -NR19CONR12 (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) yCOZ'R";

-NR19CO-fenil-QCOZ'R"; -NR19CO-oxazolil-QCOZ'R"; -NR19CO-tiazolil-QCOZ'R" ; -NR19CO-tienil-QCOZ'R" ; -NR19CO-imidazolil-QCOZ'R" ; -NR19CO-piperazin-QCOZ'R"; -NR19CO-piperidin-QCOZ'R" ; -NR19-fenil-QCOZ'R" ; -NR19-furil-QCOZ'R" ; -NR19-oxazolil-QCOZ'R" ; -NR19-tiazolil-QCOZ'R" ; -NR19-tienil-QCOZ'R" ; -NR19-imidazolil-QCOZ'R" ; -NR19-piperazin-OCOZ'R" ;

-NR19-piperidin-QCOZ'R"; -NR19CO-NR12-fenil-QCOZ'R"-NR19CO-NR12-oxazolil-QCOZ'R" -NR19CO-NR12-tiazolil-QCOZ'R"; -NR19CO-NR12-tienil-QCOZ'R"; -NR19CO-NR12-piperidin-QCOZ'R" ; -S (O) q (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R";

-S (O) q (CR13R14) t (CR17=CR18) (CR15R16) t (OCH2CH2) yCOZ'R"; -SCONR12 (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R" ; -SCO-piperazin-QCOZ'R" ; y -SCO-piperidin-QCOZ'R"; donde:

■ Q es un enlace directo o un alquilo lineal o alquilo ramificado que tiene de 1-10 átomos de carbono o un espaciador de polietilenglicol con 2 a 20 unidades repetitivas etilenoxi;

■ R19 y R12 son iguales o diferentes y son alquilo lineal, alquilo ramificado o alquilo cíclico que tiene de 1 a 10 átomos 5 de carbono o arilo simple o sustituido o heterociclo y R12 puede ser además H;

■ R13, R14, R15 y R16 son iguales o diferentes y son H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,

■ R17 y R18 son H o alquilo,

■ u es un número entero de 1 a 10 y también puede ser 0,

■ t es un número entero de 1 a 10 y también puede ser 0,

■ y es un número entero de 1 a 20 y también puede ser 0;

■ C (=O) -Z'R" es una función que contiene carbonilo en la que:

- Z' representa un enlace sencillo o un O, -S (O) q-, NR- sustituido y

- R" representa: H, Alquilo, Cicloalquilo, Arilo, heteroarilo o heterocíclico, estando cada uno opcionalmente sustituido 15 por uno o más: Hal, CN, NRR’, CF3, R, OR, S (O) qR, Arilo, Het;

o sus sales, hidratos o sales hidratadas aceptables farmacéuticamente o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros.

2. Compuestos según la reivindicación 1 en donde n=n'=1.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el ligante se elige entre.

20. (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R";

- (CR13R14) t (OCH2CH2) yO (CR15R18) uCOZ'R”;

- O (CR13R14) t (CR15R16) u (OCH2CH2) yCOZ'R"

4. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 3, en donde W y W’ son iguales o diferentes y son OH, OMe, OEt, NHCONH2, SMe.

5. Compuestos según la reivindicación 1 a 4 en donde B=B' representan =CH2 o =CH-CH3.

6. Compuestos según la reivindicación 1 a 5, con la siguiente formula (II) :

7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 a 3 de fórmula:

o de fórmula:

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A=A’= alquilo no sustituido lineal.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y=Y’

10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y=Y’=OAlquilo.

11. Compuestos según la reivindicación 10 en donde Y=Y'=OMe.

12. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde T es un arilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros cada uno sustituido con uno o más ligando (s) no escindible (s) y opcionalmente sustituido con uno o más de Hal, CN, NRR', CF3, R, OR, S (O) qR.

13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde T es un fenilo o piridilo, estando cada uno sustituido con uno o más ligando (s) no escindible (s) y estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de Hal, CN, NRR', CF3, R, OR, S (O) qR.

14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Z' es un enlace sencillo u O.

15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Z' es O.

16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R" es H o –Alquil-lineal o ramificado o heterociclo opcionalmente sustituido.

17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R" es H o alquilo o un grupo succinimida.

18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde -C (=O) -Z'R" es -COOH o

19. Un conjugado que comprende uno o más compuesto (s) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 unido químicamente a agente de unión a la célula a través de dicho ligante no escindible.

20. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho agente de unión a las células se elige entre

anticuerpos o un fragmento de un anticuerpo que contiene al menos un sitio de unión, hormonas, factores de 25 crecimiento, moléculas transportadoras de nutrientes, o cualquier otra molécula o sustancia de unión celular.

21. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 19 ó 20, en el que dicho agente de unión a las células se elige entre anticuerpos monoclonales; anticuerpos quiméricos; anticuerpos humanizados; anticuerpos totalmente humanos; anticuerpos monocatenarios; fragmentos de anticuerpos tales como Fab, Fab', F (ab') 2 y Fv, interferones; péptidos; linfocinas tales como IL-2, IL-3, IL-4, IL-6; hormonas tales como insulina, TRH (hormonas liberadoras de tirotropina) , MSH (hormona estimuladora de melanocitos) , hormonas esteroideas, tales como andrógenos y estrógenos; factores de crecimiento y factores estimuladores de colonias tales como EGF, TGFα, factor de crecimiento semejante a insulina (IGF-I, IGF-II) G-CSF, M-CSF y GM-CSF; vitaminas, tales como folato y transferrina.

22. Un conjugado según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde el agente de unión a la célula y 35 dicho (s) compuesto (s) están unidos por un grupo amido.

23. Proceso de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende la etapa de ciclar el compuesto correspondiente de fórmula (VIII) :

donde Y, Y', A, A', T, R1, R2, R1', R2', n y n' se definen en las reivindicaciones 1 a 18.

24. Compuestos de fórmula (VIII) , (IX) o (X) :

donde Y, Y', A, A', R1, R2, R1', R2', n, n', T son como se definen en las reivindicaciones 1 a 18.

25. Proceso de preparación de un conjugado según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22 que comprende la etapa donde un compuesto como se define en las reivindicaciones 1 a 18, en el que T comprende un grupo carboxi terminal, estando opcionalmente activado dicho grupo carboxi como un grupo amido o un precursor del mismo, se hace reaccionar con un agente de unión a la célula a fin de que el compuesto y el agente de unión a la célula se unan por un enlace amido.

26. Proceso según la reivindicación 25 en donde un anticuerpo u otro agente de unión a la célula se hace reaccionar con un derivado ácido de N-hidroxisuccinimida para producir un conjugado unido por amida.

27. Proceso según las reivindicaciones 25 o 26 en donde el agente de unión a la célula elegido de anticuerpos monoclonales; anticuerpos quiméricos; anticuerpos humanizados; anticuerpos totalmente humanos; anticuerpos monocatenarios; fragmentos de anticuerpos tales como Fab, Fab', F (ab') 2 y Fv, interferones; péptidos; linfocinas tales como IL-2, IL-3, IL-4, IL-6; hormonas tales como insulina, TRH (hormonas liberadoras de tirotropina) , MSH (hormona estimuladora de melanocitos) , hormonas esteroideas, tales como andrógenos y estrógenos; factores de crecimiento y factores estimuladores de colonias tales como EGF, TGFα, factor de crecimiento semejante a insulina (IGF-I, IGF-II) G-CSF, M-CSF y GM-CSF; vitaminas, tales como folato y transferrina.

28. Una composición farmacéutica que comprende una molécula conjugada como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, o un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

29. Uso de una cantidad eficaz de una molécula conjugada como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22 o un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cánceres.

30. Una molécula de conjugado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22 para uso en el tratamiento del cáncer.